检索结果-南通市图书馆

药学学报 2024年第3期59卷 643-650页

作者：王孝清杨继施乔徐东建刘娜盛春泉福建中医药大学药学院福建福州350122 中国人民解放军海军军医大学药学系上海200433

以课题组前期发现的咔啉类抗真菌化合物JYJ-19为先导化合物,设计合成了3个新型咔啉类荧光探针F1~F3。体外抗真菌活性结果显示,化合物F1具有中等的抗真菌活性(MIC80=32μg·mL^(-1));荧光探针F1的Stokes位移为70 nm,具有良好的光学性质,... 详细信息

以课题组前期发现的咔啉类抗真菌化合物JYJ-19为先导化合物,设计合成了3个新型咔啉类荧光探针F1~F3。体外抗真菌活性结果显示,化合物F1具有中等的抗真菌活性(MIC80=32μg·mL^(-1));荧光探针F1的Stokes位移为70 nm,具有良好的光学性质,可用于荧光成像研究;亚细胞定位实验表明,F1在真菌细胞的线粒体富集;细胞内活性氧水平测试结果显示,咔啉类化合物JYJ-19作用下细胞内活性氧水平升高。上述结果表明,咔啉类化合物可能通过作用于真菌细胞的线粒体发挥抗真菌作用。

关键词：咔啉类化合物新生隐球菌荧光探针亚细胞定位活性氧

来源：

维普期刊数据库

同方期刊数据库

同方期刊数据库评论

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

新型抗真菌先导物的设计、合成和生物活性研究

新型抗真菌先导物的设计、合成和生物活性研究

引用

作者：涂杰中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

近年来,侵袭性真菌感染(Invasive Fungal Infections,IFIs)的发病率和死亡率呈明显上升趋势,临床上真菌耐药性问题日趋严重,而用于治疗深部真菌感染的药物存在毒副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药等诸多不足,因此,发现全新结构类型和作用... 详细信息

近年来,侵袭性真菌感染(Invasive Fungal Infections,IFIs)的发病率和死亡率呈明显上升趋势,临床上真菌耐药性问题日趋严重,而用于治疗深部真菌感染的药物存在毒副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药等诸多不足,因此,发现全新结构类型和作用机制的先导化合物成为抗真菌药物研究的重要方向。目前,抗真菌药物研发主要有以下策略:(1)现有抗真菌药物的优化和改进;(2)发现抗真菌新靶点并设计特异性的抑制剂;(3)基于表型筛选的先导化合物发现和靶标确证。对现有药物进行结构优化和改进难以避免其固有作用机制带来的缺陷。因此,本文基于抗真菌新靶点Pdr1–Gal11A KIX蛋白,设计合成了两类全新结构的抗真菌先导化合物,并针对课题组前期研究发现的咔啉类先导化合物进行深入的抗真菌作用机制研究。一、基于Pdr1–KIX相互作用的抗真菌先导物的设计、合成和活性研究本研究基于Pdr1–Gal11A KIX蛋白-蛋白相互作用,以抑制剂iKIX1为先导化合物,通过分析iKIX1与KIX蛋白的氢键作用模式图,设计、合成了19个肼硫代甲酰胺类衍生物。通过体外抗真菌活性测试,确证iKIX1对于光滑念珠菌有中等抑制活性(MIC=1mg/mL)。构效关系表明,硫脲结构是其发挥活性的关键基团,将硫脲结构中的硫原子替换为氧原子活性丧失,骨架苯环上引入供电基、芳环、芳杂环均不能提高活性。但是,苯环上硝基取代的化合物5q、乙炔基取代的化合物12a对光滑念珠菌和新生隐球菌的抑制活性均优于先导化合物iKIX1,与阳性对照药氟康唑相当。采用秀丽隐杆线虫真菌感染模型进行初步的体内抗真菌药效研究,结果表明,化合物5q、12a能在一定程度上延长线虫的生存期。二、吡唑硫代酰胺类新型抗真菌先导物的发现、优化和活性研究在对IKIX1进行合成的过程中,意外分离得到一个副产物7a,经核磁、质谱鉴定,确定该化合物结构为5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-1-硫代甲酰胺。经体外抗真菌活性测试,发现其对三种常见致病真菌均具有优秀的体外抗真菌活性(MIC值为0.016-0.25mg/mL),是一个全新抗真菌分子骨架。本研究以7a为先导化合物,对其进行三个方面的结构优化。首先,对5-氧代-1,2-吡唑酮环进行骨架跃迁,用变构的3-氧代-1,2-吡唑酮环替换,并在环上引入乙酰基;其次,对骨架苯环进行取代基优化,引入卤素、烷基、芳香环等取代基;最后,在化合物7a杂环上引入疏水性基团苯环。经体外抗真菌活性测试,优选得到抗真菌活性最好的化合物7a、6d和11a,并进行初步作用机制研究和的体内抗真菌药效考查。结果表明,化合物7a、6d和11a可以抑制真菌被膜形成,可以有效延长新生隐球菌感染线虫的生存期。此外,化合物7a可以浓度依赖地抑制新生隐球菌生长,且明显优于氟康唑;在小鼠系统性感染模型中,化合物7a对新生隐球菌感染小鼠表现出一定的体内抗真菌活性。三、咔啉类化合物的抗真菌活性和作用机制研究课题组前期通过表型筛选、结构优化,发现了具有优秀抗隐球菌活性的咔啉类化合物JYJ-19和JYJ-20(MIC值为0.25-1mg/mL),但该类化合物的体内抗真菌活性、作用机制和作用靶点并不明确。本研究建立了小鼠系统性隐球菌感染模型,对该类化合物的体内药效进行考察;对其作用机制进行深入研究,考察化合物对真菌增殖、生物被膜、黑素、尿素酶形成、细胞表面疏水性等新生隐球菌毒力因子的抑制作用,考察化合物作用下真菌细胞形态学改变和对细胞周期的影响。根据研究结果,进一步考察化合物可能的作用通路。体内活性测试结果表明,化合物JYJ-19可以显著提高系统性新生隐球菌感染小鼠的生存期。作用机制实验结果表明,化合物JYJ-19和JYJ-20呈浓度依赖地抑制真菌细胞的增殖,对黑素、被膜和细胞表面疏水性有较好的抑制作用。透射电镜结果显示,在化合物JYJ-19作用下,真菌细胞核固缩、染色体凝集、细胞膜和细胞壁均受损,与对照药氟康唑作用下的损伤结果不同;细胞周期结果表明,JYJ-19阻滞真菌细胞于G2期,而氟康唑阻滞真菌细胞于G1期。以上结果提示该类化合物可能具有全新的作用机制,为了进一步探索该类化合物的作用机制,通过Western Blot实验考察其可能的作用通路。结果表明,化合物JYJ-19作用下,Cdc25C和CDK1蛋白表达量上调,该类化合物可能作用于CDK1-CyclinB通路。综上所述,咔啉类化合物具有优秀的体内外抗隐球菌活性,其作用机制新颖,为隐球菌病治疗药物的研究提供了新的思路。

关键词：侵袭性真菌感染抗真菌活性毒力因子蛋白-蛋白相互作用咔啉类化合物吡唑硫代酰胺

来源：

同方学位论文库评论

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

BRD4抑制剂抗小细胞肺癌作用的研究

BRD4抑制剂抗小细胞肺癌作用的研究

引用

作者：吴芳南华大学

学位级别：硕士

目的:本研究拟通过检测小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)患者组织标本中布罗莫结构域4(bromodomain 4,BRD4)、c-Myc的表达,评估SCLC患者BRD4、c-Myc表达与预后的关系;并通过裸鼠成瘤及PDX-SCLC实验验证靶向BRD4双功能结构域的... 详细信息

目的:本研究拟通过检测小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)患者组织标本中布罗莫结构域4(bromodomain 4,BRD4)、c-Myc的表达,评估SCLC患者BRD4、c-Myc表达与预后的关系;并通过裸鼠成瘤及PDX-SCLC实验验证靶向BRD4双功能结构域的新型卡啉类化合物体内抗SCLC活性及安全性。内容与方法:通过免疫组化检测本院2012年4月至2017年12月共137例SCLC患者标本中BRD4、c-Myc的表达情况,并分析其表达水平与患者临床病理特征和生存预后的关系。最后通过裸鼠成瘤及PDX肺癌模型进一步验证NHWD-870体内抗肿瘤活性及安全性。结果:(1)在137例SCLC患者肺癌标本中,BRD4免疫组化阳性率为25.5%,c-Myc的阳性率为21.8%,c-Myc与BRD4表达的一致性为54.3%。(2)局限期SCLC患者,BRD4、c-Myc的表达强度与患者的OS成负相关,且有统计学意义(p=0.02和p=0.03);BRD4高表达与低表达患者的中位OS分别为27.3个月和33.9个月;c-Myc高表达与低表达患者的中位OS分别为28.8个月和33.9个月。但对于广泛期SCLC患者,BRD4、c-Myc的表达水平跟OS没有密切关系(p=0.42和p=0.39)。(3)在裸鼠体内实验中,NHWD-870与NHWD-870HCL都能显著抑制SCLC裸鼠肿瘤的生长(p=0.000和p=0.019),且没有不耐受的不良反应。(4)NHWD-870HCL联合EP具有协同抗SCLC的作用(p=0.001)。(5)NHWD-870HCL能显著抑制PDX-SCLC的生长(p=0.013),且没有不耐受的不良反应。结论:局限期SCLC患者BRD4、c-Myc高表达且与预后差相关。NHWD-870与NHWD-870HCL能明显抑制SCLC裸鼠肿瘤(CDX和PDX)的增殖,且NHWD-870HCL联合EP具有协同抗SCLC肿瘤的作用。

关键词：小细胞肺癌布罗莫结构域咔啉类化合物抗肿瘤作用

来源：

同方学位论文库评论

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

欢迎您,

建议与咨询留下您的常用邮箱和电话号码，以便我们向您反馈解决方案和替代方法

时间限定

文献类型

馆藏选择

核心期刊

语言

文献类型

帮助

文字说明：

检索规则说明：

检索范例：

分类表

所选分类

限定检索结果

文献类型

馆藏范围

日期分布

学科分类号

主题

机构

作者

语言

在线全文

在线全文

在线全文

请选择保存的检索档案：

请选择收藏分类：

通借通还

欢迎您,

建议与咨询 留下您的常用邮箱和电话号码，以便我们向您反馈解决方案和替代方法

时间限定

文献类型

馆藏选择

核心期刊

语言

文献类型

帮助

文字说明：

检索规则说明：

检索范例：

分类表

所选分类

限定检索结果

文献类型

馆藏范围

日期分布

学科分类号

主题

机构

作者

语言

在线全文

在线全文

在线全文

请选择保存的检索档案： 新增检索档案 确定 取消

请选择收藏分类： 新增自定义分类 确定 取消

通借通还

建议与咨询留下您的常用邮箱和电话号码，以便我们向您反馈解决方案和替代方法

请选择保存的检索档案：

请选择收藏分类：