BRD4抑制剂抗小细胞肺癌作用的研究

作     者：吴芳 

作者单位：南华大学 

学位级别：硕士

导师姓名：杨农

授予年度：2019年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

主      题：小细胞肺癌 布罗莫结构域 咔啉类化合物 抗肿瘤作用 

摘      要：目的:本研究拟通过检测小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)患者组织标本中布罗莫结构域4(bromodomain 4,BRD4)、c-Myc的表达,评估SCLC患者BRD4、c-Myc表达与预后的关系;并通过裸鼠成瘤及PDX-SCLC实验验证靶向BRD4双功能结构域的新型卡啉类化合物体内抗SCLC活性及安全性。内容与方法:通过免疫组化检测本院2012年4月至2017年12月共137例SCLC患者标本中BRD4、c-Myc的表达情况,并分析其表达水平与患者临床病理特征和生存预后的关系。最后通过裸鼠成瘤及PDX肺癌模型进一步验证NHWD-870体内抗肿瘤活性及安全性。结果:(1)在137例SCLC患者肺癌标本中,BRD4免疫组化阳性率为25.5%,c-Myc的阳性率为21.8%,c-Myc与BRD4表达的一致性为54.3%。(2)局限期SCLC患者,BRD4、c-Myc的表达强度与患者的OS成负相关,且有统计学意义(p=0.02和p=0.03);BRD4高表达与低表达患者的中位OS分别为27.3个月和33.9个月;c-Myc高表达与低表达患者的中位OS分别为28.8个月和33.9个月。但对于广泛期SCLC患者,BRD4、c-Myc的表达水平跟OS没有密切关系(p=0.42和p=0.39)。(3)在裸鼠体内实验中,NHWD-870与NHWD-870HCL都能显著抑制SCLC裸鼠肿瘤的生长(p=0.000和p=0.019),且没有不耐受的不良反应。(4)NHWD-870HCL联合EP具有协同抗SCLC的作用(p=0.001)。(5)NHWD-870HCL能显著抑制PDX-SCLC的生长(p=0.013),且没有不耐受的不良反应。结论:局限期SCLC患者BRD4、c-Myc高表达且与预后差相关。NHWD-870与NHWD-870HCL能明显抑制SCLC裸鼠肿瘤(CDX和PDX)的增殖,且NHWD-870HCL联合EP具有协同抗SCLC肿瘤的作用。