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吡拉格雷钠对脑缺血再灌注损伤模型大鼠神经功能的改善作用及机制研究

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中国药房 2019年第7期30卷 889-895页

作者：孙翔李庆林安徽中医药大学科研实验中心/新安医学教育部重点实验室合肥230038

目的:研究吡拉格雷钠对脑缺血再灌注损伤模型大鼠神经功能的改善作用及相关机制。方法:将72只SD大鼠随机分为假手术组、模型组、阳性对照组(地佐环平0.8 mg/kg)和吡拉格雷钠低、中、高剂量组(20、30、45 mg/kg),每组12只。除假手术组大... 详细信息

目的:研究吡拉格雷钠对脑缺血再灌注损伤模型大鼠神经功能的改善作用及相关机制。方法:将72只SD大鼠随机分为假手术组、模型组、阳性对照组(地佐环平0.8 mg/kg)和吡拉格雷钠低、中、高剂量组(20、30、45 mg/kg),每组12只。除假手术组大鼠行假手术外,其余各组大鼠均采用大脑中动脉结扎诱导脑缺血再灌注损伤模型。术后2 h尾静脉注射相应药物,假手术组和模型组大鼠注射等量生理盐水,连续给药6 d,给药间隔均为24 h。再灌注24 h和末次给药后,评估大鼠的神经功能缺陷评分和姿势反射评分,采用微正电子发射断层扫描评估脑损伤情况(包括全脑、岛状皮层、壳核、纹状体、体细胞皮层、杏仁核、运动皮层)。然后处死大鼠,2,3,5-氯化三苯基四氮唑(TTC)染色后观察脑梗死情况并计算脑梗死体积,酶联免疫吸附试验检测其脑组织中Na^+-K^+-ATP酶、Ca^(2+)-ATP酶活性和谷氨酸(Glu)含量。结果:与假手术组比较,模型组大鼠缺血再灌注后24 h和末次给药后的神经功能缺陷评分、姿势反射评分均明显升高(P吡拉格雷钠低、中、高剂量组和阳性对照组大鼠上述指标均明显改善(P吡拉格雷钠对大鼠脑缺血再灌注损伤和神经功能有改善作用,这可能与上调脑组织中Na^+-K^+-ATP酶和Ca^(2+)-ATP酶活性和下调Glu含量有关。

关键词：吡拉格雷钠脑缺血再灌注损伤神经功能大鼠机制

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吡拉格雷钠的合成工艺

中国医药工业杂志 2017年第5期48卷 662-665页

作者：张强刘为中何广卫合肥医工医药有限公司安徽合肥230601

2,3,5,6-四甲基吡嗪(2)经间氯过氧苯甲酸氧化得2,3,5,6-四甲基吡嗪单氮氧化物(3),2反应完全,收率93.5%;3与乙酐经Boekelheide反应后,再经水解、氯化得2-氯甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(6);6与阿魏酸乙酯(7)经缩合反应得(E)-3-[3-甲氧基-4-[(3,... 详细信息

2,3,5,6-四甲基吡嗪(2)经间氯过氧苯甲酸氧化得2,3,5,6-四甲基吡嗪单氮氧化物(3),2反应完全,收率93.5%;3与乙酐经Boekelheide反应后,再经水解、氯化得2-氯甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(6);6与阿魏酸乙酯(7)经缩合反应得(E)-3-[3-甲氧基-4-[(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基]苯基]丙烯酸乙酯(8),反应结束后加水即可析出晶体,简化了后处理,收率98.6%。8再经水解、成盐得吡拉格雷钠(1),纯度99.7%,总收率34.2%(以2计)。1是作者发现的新一代血栓素合成酶抑制剂,目前处于Ⅱ期临床研究阶段。

关键词：吡拉格雷钠血栓素合成酶抑制剂心脑血管病一类新药合成

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吡拉格雷钠原料药杂质谱研究

吡拉格雷钠原料药杂质谱研究

作者：李梦洁安徽中医药大学

学位级别：硕士

吡拉格雷钠是以奥扎格雷钠为先导物,通过化学方法筛选出的新一代血栓素合成酶抑制剂。临床显示可以减轻脑缺血/再灌注后的脑水肿,保护血脑屏障的完整性,在脑缺血再灌注模型上具有较好的保护作用。近年来,国内外对吡拉格雷钠的研究主要... 详细信息

吡拉格雷钠是以奥扎格雷钠为先导物,通过化学方法筛选出的新一代血栓素合成酶抑制剂。临床显示可以减轻脑缺血/再灌注后的脑水肿,保护血脑屏障的完整性,在脑缺血再灌注模型上具有较好的保护作用。近年来,国内外对吡拉格雷钠的研究主要集中于体内外评价和临床应用方面,关于吡拉格雷钠杂质与有关物质研究的文献少有报道。本课题以吡拉格雷钠合成工艺路线为基础,开展从起始原料到中间体再到终产品的合成工艺全程中的杂质控制研究,为其整个合成工艺过程提供完善的监控手段,并采用多种分析技术从质量和影响因素研究两个方面对吡拉格雷钠原料药的质量进行控制,从而为吡拉格雷钠的研究上市提供重要的参考依据。主要研究内容如下:（1）首先依据吡拉格雷钠的合成工艺路线,对其杂质谱进行初步预测,进而建立了分析吡拉格雷钠原料药中有关物质的液相色谱法,并对所建立色谱系统中的各影响因素进行考察,最终确定吡拉格雷钠相关的起始原料、中间体及终产品的检测分析方法为:用十八烷基键合硅胶为填充剂;流动相A为0.005mol/L磷酸氢二钠（用磷酸调节p H值至7.3）,流动相B为乙腈,按一定梯度进行洗脱;流速为1.0ml/min;检测波长为284nm;柱温为25℃。用三批吡拉格雷钠样品对此色谱法进行验证,制定吡拉格雷钠中单杂不得大于1.0%,总杂不得超过3.0%。该方法建立不仅能准确快速检测吡拉格雷钠及其有关物质含量,还对吡拉格雷钠的合成工艺具有指导意义。（2）通过对吡拉格雷钠影响因素的考察,实时监测和了解吡拉格雷钠原料药存储过程中杂质的动态变化情况,为后期原料药及制剂的存储提供参考依据。分析杂质谱,对原料杂质谱中超过鉴定限度的杂质和受外界环境影响变化较大的杂质进行鉴定,确证了吡拉格雷钠双缩合物的结构和顺式异构体的结构。（3）分析吡拉格雷钠的杂质图谱,对吡拉格雷钠原料药中的降解产物（顺式异构体）进行细胞毒性试验考察,为吡拉格雷钠原料药中有关物质质量标准草案的制定提供依据。用吡拉格雷钠原料药与不同浓度的光学异构体杂质作用于人正常肝细胞（L-02系）24h后,酶标仪测定其光密度,间接反应活细胞数量。结果显示,在吡拉格雷钠原料药中,此杂质与原料药无显著性差异。（4）结合本品的合成工艺,对合成过程中所涉及的卤代物、重金属和挥发性杂质进行检测,为吡拉格雷钠合成工艺研究和质量标准研究提供依据。制定无机卤化物限度定为0.02%,重金属的含量小于20 ppm,对挥发性杂质二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙醇的残留量用气相色谱法进行检查,对方法学进行了验证,结合中国药典2015版中相关的限度要求,制订二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙醇分别不得超过0.06%、0.088%、0.50%、0.50%。经过上述一系列实验,为以后的药品质量控制及其临床前研究提供依据,同时为制剂的研发和吡拉格雷钠的生产工艺的设计奠定了基础。

关键词：吡拉格雷钠杂质检测质量控制

吡拉格雷钠与阿司匹林联用对脑缺血再灌注损伤的保护研究

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安徽医药 2014年第6期18卷 1024-1027页

作者：徐永幸吴玉林中国药科大学生理教研室江苏南京211198

目的观察吡拉格雷钠和阿司匹林联合用药对小鼠血小板聚集功能的影响,以及对脑缺血再灌注损伤大鼠的保护作用。方法采用玻片法和小鼠断尾法,测定联合用药对其出血时间(BT)和凝血时间(CT)的影响;应用大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型,评测... 详细信息

目的观察吡拉格雷钠和阿司匹林联合用药对小鼠血小板聚集功能的影响,以及对脑缺血再灌注损伤大鼠的保护作用。方法采用玻片法和小鼠断尾法,测定联合用药对其出血时间(BT)和凝血时间(CT)的影响;应用大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型,评测联合用药对大鼠神经功能、脑含水量和脑梗死灶体积的影响。结果与空白对照组及单独用药组相比,联合用药组显著延长出凝血时间、改善脑缺血再灌注损伤大鼠神经功能、降低脑含水量并减小脑梗死灶体积。结论吡拉格雷钠和阿司匹林联合用药比单独用药具有更显著的抗血小板聚集作用,并对大鼠脑缺血再灌注损伤有更显著保护作用。

关键词：吡拉格雷钠阿司匹林联合用药血小板聚集脑缺血再灌注

吡拉格雷钠对局灶性脑缺血再灌注大鼠微循环和内皮功能的影响

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临床合理用药杂志 2014年第17期7卷 1-2页

作者：王蕾吴玉林中国药科大学生理教研室南京市210009

目的研究抗脑缺血药物吡拉格雷钠对局灶性脑缺血大鼠脑微血管血流量以及血管内皮功能的影响。方法采用改良的线栓法,建立大鼠大脑中动脉栓塞(MCAO)脑缺血再灌注模型,以激光多普勒血流仪监测各给药组对大鼠脑微循环血流的影响,并采用酶... 详细信息

目的研究抗脑缺血药物吡拉格雷钠对局灶性脑缺血大鼠脑微血管血流量以及血管内皮功能的影响。方法采用改良的线栓法,建立大鼠大脑中动脉栓塞(MCAO)脑缺血再灌注模型,以激光多普勒血流仪监测各给药组对大鼠脑微循环血流的影响,并采用酶联免疫ELISA法检测大鼠血浆中血管假vWF、TM、EPCR水平。结果吡拉格雷钠各给药组均使MCAO大鼠脑微循环血流量明显升高,并显著性降低vWF、TM、EPCR在大鼠血浆中含量。结论吡拉格雷钠能够明显改善MCAO大鼠脑微循环血流量并且对vWF、TM、EPCR均有抑制作用,对血管内皮细胞有明显的保护作用。

关键词：吡拉格雷钠内皮细胞脑微循环大脑中动脉栓塞大鼠