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叶酸拮抗剂PT523的合成研究

叶酸拮抗剂PT523的合成研究

作者：张炜桢天津大学

学位级别：硕士

PT523是由Hana Biosciences公司开发用于治疗癌症的非经典二氢叶酸还原酶抑制剂。鉴于PT523的专利期限已快到期,且该产品专利和文献中报道的合成路线收率低、原料昂贵。为此,完成PT523的合成和开发其中间体经济可行的合成路线是相当有... 详细信息

PT523是由Hana Biosciences公司开发用于治疗癌症的非经典二氢叶酸还原酶抑制剂。鉴于PT523的专利期限已快到期,且该产品专利和文献中报道的合成路线收率低、原料昂贵。为此,完成PT523的合成和开发其中间体经济可行的合成路线是相当有必要的,并且将会具有相当好的社会和经济前景。本文根据文献报道的合成路线确定了8步反应合成PT523的方法,由2,4,5,6-四氨基嘧啶硫酸盐和β-溴代丙酮醛肟(1)环合制得2,4-二氨基-6-溴代甲基蝶啶(2),再经过缩合、酰化两步反应得关键中间体4-氨基-4-脱氧-N10-甲酰蝶酸(4);用L-鸟氨酸的铜离子配合物与N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺(6)反应再经过甲酯化得Nδ-邻苯二甲酰基-L-鸟氨酸甲酯(8);然后让化合物4与化合物8缩合并在氢氧化钠水溶液中水解得到PT523。在合成方法上主要作了如下改进:用β-溴代丙酮醛肟与四氨基嘧啶环合制备2,4-二氨基-6-溴代甲基蝶啶甲基蝶啶(2),比用二羟基丙酮与四氨基嘧啶合成化合物2的方法在收率提高了10%左右;在4-氨基-4-脱氧-N10-甲酰蝶酸(4)的合成时使用了高效酰化催化剂DMAP,使酰化收率比通过甲酸酰化要高出12%左右;在Nδ-邻苯二甲酰基-L-鸟氨酸(7)的合成中,使用了硫化钠作为脱铜保护试剂,提高了反应收率;确定了最后水解Nα-(4-氨基-4-脱氧-N10-甲酰蝶酰)-Nδ-邻苯二甲酰基-L-鸟氨酸甲酯(9)反应的最佳反应时间(30min)和溶剂(甲醇-二甲基亚砜的混合溶液),使反应更加完全,后处理方便。通过本文方法合成PT523(以双烯酮计算)的总收率为22.78%,并用IR,1HNMR,ESI-MS确证了其结构。结果证明此方法合成PT523操作简便,条件温和,收率比文献中报道的方法要高7%左右。

关键词： PT523 talotrexin 叶酸拮抗剂甲氨蝶呤衍生物抗癌药合成方法

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叶酸拮抗剂的研究概况

国外医药（合成药．生化药．制剂分册） 1997年第3期18卷 135-140页

作者：夏青李仁利北京医科大学药化教研室

吡咯并[2,3-d]嘧啶类叶酸拮抗剂的设计与合成研究

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吡咯并[2,3-d]嘧啶类叶酸拮抗剂的设计与合成研究

作者：张闯河北医科大学

学位级别：硕士

叶酸代谢是人体内嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸生物合成中的重要环节。以叶酸代谢为作用靶点的叶酸拮抗剂在临床上已经应用于抗肿瘤、抗微生物、抗原生生物和抗炎治疗。已上市的多个药物,如甲氨喋呤(methotrexate,MTX),培美曲塞(pemetrexed,P... 详细信息

叶酸代谢是人体内嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸生物合成中的重要环节。以叶酸代谢为作用靶点的叶酸拮抗剂在临床上已经应用于抗肿瘤、抗微生物、抗原生生物和抗炎治疗。已上市的多个药物,如甲氨喋呤(methotrexate,MTX),培美曲塞(pemetrexed,PMX),雷替曲塞(raltitrexed)和2009年获批的普拉曲沙(pralatrexate)作为抗肿瘤化疗药物已广泛被国内外临床使用。胸苷酸合成酶(TS)和二氢叶酸还原酶(DHFR)是叶酸拮抗剂的两个重要作用靶。二氢叶酸还原酶在细胞内催化二氢叶酸还原为四氢叶酸,而胸苷酸合成酶是催化单磷酸脱氧尿苷(d UMP)从头合成单磷酸胸腺嘧啶核苷(d TMP)所需的酶。抑制二氢叶酸还原酶和胸苷酸合成酶将引起胞内还原态叶酸不足或者“胸苷酸缺陷状态”,从而使得细胞无法完成精确的DNA复制,最终导致细胞死亡。除二氢叶酸还原酶和胸苷酸合成酶外,嘌呤从头合成中依赖叶酸发挥作用的两个酶,甘氨酰核苷酸甲基转移酶(GARFTase)和氨基咪唑甲酰胺核苷酸甲基转移酶(AICARFTase)也可以作为叶酸拮抗剂的靶点。临床应用的经典叶酸拮抗剂作为一类抗代谢药物,虽然已经取得巨大成功的药物,但是仍具有选择性差、毒副作用大的缺点。其分子结构中用于模拟天然叶酸分子中的谷氨酸侧链,在生理p H下,被电离而使药物分子带负电荷,进而难以通过被动转运的方式进入细胞内发挥作用。人体内转运叶酸和经典叶酸拮抗剂的载体主要包括叶酸受体(FR)、还原叶酸转运蛋白(RFC)和质子偶联叶酸转运体(PCFT),其中RFC是生理p H条件下转运叶酸的主要载体。目前临床使用的经典叶酸拮抗剂均为RFC的底物,在进入肿瘤细胞的同时无选择性的进入正常人体细胞,无法选择性杀死肿瘤细胞。而FR和PCFT在正常组织中有限表达,在肿瘤细胞中广泛表达,为选择性抑制肿瘤细胞提供了新的有效靶点。已报道的一系列6-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物是FR和PCFT特异性底物而非RFC底物,相比目前应用于临床的叶酸拮抗剂MTX和PMX具有更好的选择性。该类化合物分子内作用靶点为甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶(GARFTase)。在此工作基础上,本课题通过设计并合成新型叶酸拮抗剂,对前期工作中已经发现的选择性被FR和PCFT转运的化合物进行进一步的优化和改进,得到更好的药物前体,早日进入临床试验;通过研究PCFT的结构特征和转运机制,发现特异性结合PCFT的小分子,发掘其构效关系,论证其作为肿瘤靶向治疗的新型目标靶点。目的:合成两个系列的6-取代-吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物。方法:以2,4-二氨基-6-羟基嘧啶和4-氯乙酰乙酸乙酯为原料,经过合环、水解,得到2-氨基-4-氧-6-乙酸-吡咯并[2,3-d]嘧啶4。化合物4分别与对氨基苯甲酸甲酯5、对甲氨基苯甲酸甲酯6、对氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐7和4-哌啶甲酸甲酯盐酸盐8以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)为催化剂进行酰化反应,生成2-氨基-4-氧-6-(乙酰-4-甲酸甲酯苯胺)-吡咯并[2,3-d]嘧啶9、2-氨基-4-氧-6-(乙酰-4-甲酸甲酯-N-甲基苯胺)-吡咯并[2,3-d]嘧啶10、2-氨基-4-氧-6-(乙酰-4-甲酸甲酯苯甲胺)-吡咯并[2,3-d]嘧啶11和化合物12四个重要中间体。合成的四个重要中间体水解后,分别和2-氨基吡啶17、3-氨基吡啶18、2-氨甲基吡啶19、4-氨甲基吡啶20、L-谷氨酸二乙酯盐酸盐37、和3-硝基苯胺46分别以2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)、N-甲基吗啉(NMM)为催化剂和以EDCI、HOBt为催化剂进行酰化反应,得到24个6-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物,其中4个经典叶酸拮抗剂,20个非经典叶酸拮抗剂通过熔点、质谱、核磁等手段对各中间体和目标化合物进行鉴定。结果:按照设计的路线合成了两个系列系列6-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物共24个并通过1H-NMR和MS-ESI(m/z)对结构进行了初步确认。另外,对工艺中一些反应条件进行了优化。结论:完成了两个系列6-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物的合成。优化了合成工艺,实验所用原料廉价易得,条件温和,操作简便。

关键词：抗肿瘤叶酸代谢特异性甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶合成叶酸拮抗剂

新型经典和非经典叶酸拮抗剂的设计、合成、生物活性及分子模拟研究

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新型经典和非经典叶酸拮抗剂的设计、合成、生物活性及分子模拟研...

作者：张丛颖河北医科大学

学位级别：硕士

通过影响细胞内叶酸代谢过程中的重要酶,达到抗肿瘤目的方法,一直是药物化学家研究的重点。在人体叶酸代谢过程中,只有四氢叶酸具有生理功能,二氢叶酸需经过二氢叶酸还原酶(DHFR)催化还原为四氢叶酸(FH)才能被人体所利用。四氢叶酸是一... 详细信息

通过影响细胞内叶酸代谢过程中的重要酶,达到抗肿瘤目的方法,一直是药物化学家研究的重点。在人体叶酸代谢过程中,只有四氢叶酸具有生理功能,二氢叶酸需经过二氢叶酸还原酶(DHFR)催化还原为四氢叶酸(FH)才能被人体所利用。四氢叶酸是一碳单元的传递体,使得胸苷合成酶(TS)能够催化2’-脱氧脲苷5’-单磷酸盐(d UMP)还原甲基化转变为2’-脱氧胸苷-5’-单磷酸盐(d TMP),是d TMP从头合成的唯一途径。除了参与核酸的合成以外,四氢叶酸还参与体内其他重要化合物的生成和代谢。在肿瘤细胞快速增长过程中,如果DHFR和TS受到抑制,肿瘤细胞会因缺乏胸腺嘧啶而死亡,因此这两种酶已成为癌症化疗的重要靶点。甲氨蝶呤(MTX)和培美曲塞(PMX)是临床广泛使用的叶酸拮抗剂,分别主要抑制DHFR和TS从而达到抗肿瘤的效果。MTX的化学结构与叶酸相似,通过竞争性抑制DHFR,阻断二氢叶酸还原为四氢叶酸,导致了一碳单位的供体减少,使得DNA,RNA和蛋白质的合成受到抑制,导致肿瘤细胞死亡。MTX在细胞内可形成多聚谷氨酸盐的形式,使MTX长期存在于细胞内,易产生蓄积毒性。DHFR基因突变,使MTX对其亲和力下降,致使肿瘤细胞易产生耐药性。因此,叶酸拮抗剂抗肿瘤药物的研究主要集中于设计和开发多靶点非经典叶酸拮抗剂,从而提高药物的选择性并克服易产生耐药性的缺点。本课题基于课题组前期工作发现的多靶点先导化合物A,设计合成了一系列2-氨基-4-氧-6-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物,经体外抗肿瘤活性测试、作用机制及分子模拟研究,所合成的目标化合物均可作为潜在抗肿瘤药物。目的:建立2-氨基-4-氧-6-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物的合成方法,完成目标化合物的合成,优化反应条件,并对目标化合物进行体外抗肿瘤生物活性测试、作用机制及分子模拟研究。方法:以4-氯乙酰乙酸乙酯(13)为原料与2,6-二氨基-4-氧嘧啶合环得2-(2-氨基-4-氧-3,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)乙酸乙酯(15)。中间体15经三乙基硼氢化锂(Li EtBH)还原得2-氨基-6-(2-羟乙基)-3,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(16)。中间体16以甲基磺酰氯为磺酰化试剂,制得中间体(2-氨基-4-氧-3,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙基甲磺酸酯(17)。中间体17与叠氮化钠发生亲核取代反应得关键中间体2-氨基-6-(2-叠氮乙基)-3,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(18),使用Pd/C,氢气将叠氮基还原为氨基得到化合物19,化合物19在缩合体系HOBt/EDCI作用下,分别与邻位,间位,对位苯二甲酸单甲酯发生缩合反应,碱性条件下水解调酸分别得到关键中间体29,22,26,中间体29,22,26分别与2,3,4位氨甲基吡啶在缩合体系HOBt/EDCI作用下缩合得到非经典叶酸拮抗剂1-9。关键中间体29,22,26分别在N-甲基吗啉(NMM)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)的催化下与L-谷氨酸二乙酯盐酸盐缩合,经过水解并酸化后分别得到经典叶酸拮抗剂10,11,12。通过高分辨质谱、核磁共振氢谱和碳谱等方法对各重要中间体和目标化合物进行结构确认。选用口腔表皮样癌细胞(KB)、结肠癌细胞(SW620)和非小细胞肺癌细胞(A549)为试验对象,并以经典叶酸拮抗剂MTX和PMX作为阳性对照药,对目标化合物1-9的体外抗肿瘤活性进行测试,同时开展核苷酸保护试验和二氢叶酸还原酶抑制试验以确定目标化合物的分子内作用靶点。运用MOE(2014.09)分子模拟软件对化合物进行分子对接试验,进一步阐释目标化合物的作用机制。结果:按照所设计的合成路线成功合成目标化合物1-12,通过MS、H-NMR和C-NMR对重要中间体及目标化合物进行了结构确认,并对合成路线进行了优化。完成化合物1-9的体外抗肿瘤活性测试、作用机制及分子模拟研究。结论:所有目标化合物对KB,SW620和A549肿瘤细胞系均表现出抑制活性。该系列化合物1-3是对KB细胞更好的抑制剂。核苷保护试验和二氢叶酸还原酶抑制试验表明化合物1-3是DHFR抑制剂。靶标化合物1和3不是周期特异性药物,分子对接结果与生物活性和作用机制试验结果一致。

关键词：叶酸拮抗剂合成抗肿瘤活性二氢叶酸还原酶分子模拟

叶酸拮抗剂的趋向——提高治疗指数与开发新类似物

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国外医药（合成药．生化药．制剂分册） 1991年第3期12卷 130-132页

作者： Bertino JR 吕秉森

叶酸拮抗剂是一类重要的药物,其功能是抗感染、抗肿瘤与抗炎症(表1)。它们作为抗感染的选择性机制已阐明,但作为抗癌与抗炎的选择机制则还不甚了了。迄今为止,已知它们都属二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂,该酶是合成胸腺苷的关键性酶,因此... 详细信息

叶酸拮抗剂是一类重要的药物,其功能是抗感染、抗肿瘤与抗炎症(表1)。它们作为抗感染的选择性机制已阐明,但作为抗癌与抗炎的选择机制则还不甚了了。迄今为止,已知它们都属二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂,该酶是合成胸腺苷的关键性酶,因此对DNA的生物合成,至关重要。

关键词：叶酸拮抗剂氨甲喋呤

亲脂性叶酸拮抗剂喹唑啉类化合物的三维定量构效关系研究

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自然科学进展 1999年第S1期 60-63页

作者：崔智勇赵维璋李仁利北京医科大学药物化学研究室北京医科大学药物化学研究室北京 100083

在亲脂性叶酸拮抗剂喹唑啉类化合物的CoMFA(comparative of molecular field analysis,比较分子场分析)方法的研究中,尝试引入与化合物结构相关的理化参数参与CoMFA模型的建立。用该模型预测了4个新化合物的活性,根据目前得到的其中2个... 详细信息

在亲脂性叶酸拮抗剂喹唑啉类化合物的CoMFA(comparative of molecular field analysis,比较分子场分析)方法的研究中,尝试引入与化合物结构相关的理化参数参与CoMFA模型的建立。用该模型预测了4个新化合物的活性,根据目前得到的其中2个化合物的活性测定结果,预测值与测定值基本符合,初步显示了该模型的可靠性。

关键词：喹唑啉三维定量构效关系叶酸拮抗剂比较分子场分析

亲脂性叶酸拮抗剂喹唑啉类化合物的三维定量构效关系研究

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自然科学进展（国家重点实验室通讯） 1999年第A12期9卷 1209-1212页

作者：崔智勇赵维璋李仁利北京医科大学药物化学研究室北京100083

关键词：喹唑啉定量构效关系叶酸拮抗剂 QSAR 亲脂性

一种脂溶性叶酸拮抗剂——Piritrexim治疗银屑病

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International Journal of Dermatology And Venereology 1992年第3期 180-181页

作者：章强强

近年来,piri trexim用于治疗耐MTX的实质性肿瘤,可像MTX一样抑制二氢叶酸还原酶,能有效地治疗银屑病,而又无长期服用产生肝脏毒性的危险。 23例(女1,男22)病期超过1年的慢性斑块状银屑病患者,皮损面积在体表30%以上,对常规治疗无效给予p... 详细信息

近年来,piri trexim用于治疗耐MTX的实质性肿瘤,可像MTX一样抑制二氢叶酸还原酶,能有效地治疗银屑病,而又无长期服用产生肝脏毒性的危险。 23例(女1,男22)病期超过1年的慢性斑块状银屑病患者,皮损面积在体表30%以上,对常规治疗无效给予piri trexim治疗。5例为一组,四组病人的不同剂量为Ⅰ组25mg,Ⅱ组50mg,Ⅲ组75mg,Ⅳ组100mg,每日2次。连服5天,停药9天为1周期,每2周重复一次,总共4个周期。

关键词：银屑病白疮叶酸拮抗剂 Piritrexim

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怀孕期间服用叶酸拮抗剂的危险

中国社会医学杂志 2004年第1期21卷 47-48页

作者：于新蕊