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γ-氨基丁酸A型受体变构调节剂研究进展

中国药理学与毒理学杂志 2022年第6期36卷 466-472页

作者：王娜刘俊宏俞纲苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

γ-氨基丁酸A型受体(GABA_(A)R)是一种多组分跨膜蛋白复合物,是哺乳动物脑内分布最广、最重要的抑制性受体,参与调控多种重要的生理和病理过程,是多种疾病的潜在治疗靶标。作用于GABA_(A)R的变构调节剂具有较好的受体特异性和药理学活性... 详细信息

γ-氨基丁酸A型受体(GABA_(A)R)是一种多组分跨膜蛋白复合物,是哺乳动物脑内分布最广、最重要的抑制性受体,参与调控多种重要的生理和病理过程,是多种疾病的潜在治疗靶标。作用于GABA_(A)R的变构调节剂具有较好的受体特异性和药理学活性,在高度选择性配体研究和潜在治疗性试剂开发领域表现出较好的应用前景。本文围绕苯二氮草卓类、巴比妥类、神经类固醇类和全身麻醉剂等作用于突触内GABA_(A)R的药物,以及甲喹酮类似物、DS2及其同源物和其他作用于突触外GABA_(A)R的变构调节剂进行综述。

关键词： γ-氨基丁酸A型受体变构调节剂镇静催眠效应

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GPCRs的变构调节剂与药物新靶点

生理科学进展 2012年第6期43卷 459-462页

作者：韦日生贺师鹏北京大学医学部生物物理学系北京100191

GPCRs受体存在着性质不同的两类结合位点(正位结合位点和变构结合位点),而且也发现许多GPCRs有正、负变构调节剂,变构调节剂的潜在优势不但有GPCRs的亚型选择性,而且可提供多种类型的变构调节剂及低剂量安全治疗药的可能性。因此,GPCRs... 详细信息

GPCRs受体存在着性质不同的两类结合位点(正位结合位点和变构结合位点),而且也发现许多GPCRs有正、负变构调节剂,变构调节剂的潜在优势不但有GPCRs的亚型选择性,而且可提供多种类型的变构调节剂及低剂量安全治疗药的可能性。因此,GPCRs的变构调节结合位点,将是新药开发的重要靶点。本文将阐述GPCRs变构调节结合位点和变构调节剂对GPCRs调节机制以及变构调节剂在新药开发中的重要性。

关键词： GPCRs受体正位结合位点变构结合位点变构调节剂双功能团配基

GABAB受体变构调节剂CGP7930构效关系的研究

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GABAB受体变构调节剂CGP7930构效关系的研究

作者：徐同杰华中科技大学

学位级别：硕士

γ-氨基丁酸(γ-gammaaminobutyricacid，GABA)是最为重要的神经递质，主要在脊椎动物中枢神经系统中发挥抑制性作用，调节许多重要的生理进程。代谢型γ-氨基丁酸受体GABA受体与代谢型谷氨酸受体、钙敏感受体、信息素受体和味觉受体等... 详细信息

γ-氨基丁酸(γ-gammaaminobutyricacid，GABA)是最为重要的神经递质，主要在脊椎动物中枢神经系统中发挥抑制性作用，调节许多重要的生理进程。代谢型γ-氨基丁酸受体GABA受体与代谢型谷氨酸受体、钙敏感受体、信息素受体和味觉受体等同属于G蛋白偶联受体家族C，介导缓慢的、长时间的突触抑制效应。GABA受体是最具有药理学意义的药物靶点之一，具有精细和复杂的调控机制，过度抑制和激活都会导致各种疾病的发生。GABA受体传统的靶点药物开发集中于激动剂和拮抗剂，然而这类药物在临床应用上受到许多的限制，如机体药物代谢困难、较强的副作用、耐药性差等等。变构调节剂结合于天然配体结合位点之外，能够调节异源二聚体亚基或结构域间的相互作用，并具有较高的特异性和药物安全性，同时还能够保持GABA受体信号在时间和空间上的可控性。因此变构调节剂为GABA受体靶点药物开发提供了新思路。本文主要针对GABA受体变构调节剂小分子化合物的高通量筛选和作用分子机制的研究。目前针对GABA受体的变构调节剂的研究尚仅仅集中于CGP7930(2001)、GS39783(2003)、BHF177(2008)、CMPPE(2011)四种正向变构调节剂，而且负向变构调节剂还未见报道。通过与上海国家新药筛选中心(NCDS)的合作，由新药筛选中心运用组合化学的方法以CGP7930为母核改造并合成了多种小分子化合物。我们通过放射性IP3功能检测技术对小分子化合物进行药物筛选，并构建CGP7930构效关系图谱。我们使用工具细胞人胚肾细胞HEK293，进行电穿孔转染GB1、GB2及Gqi9质粒，孵育[3H]myo-inositol后，50μM药物与不同浓度GABA同时刺激细胞，用50μMCGP7930与不同浓度GABA同时刺激细胞作为正对照，不同浓度的GABA单独刺激作为负对照，然后进行放射性IP3功能检测。从合成的小分子化合物库中挑选15种在结构上具有代表性和规律性的小分子化合物，15种小分子化合物分别在R1、R2、R3、R4、R5共5个基团位置进行改造。根据改造后的小分子化合物放射性IP3功能检测的结果，分别总结出了R1-R5不同基团位置的作用，并成功构建出了CGP7930构效关系图谱。并推测R1基团位置的羟基和R2基团位置的两个叔丁基支链是CGP7930识别GB2亚基位点所必需的;在CGP7930三维结构中，R5基团位置碳原子所连接的基团对CGP7930的变构调节活性有关键的影响，改变该位置结构可能会使CGP7930的特性发生改变，从而筛选获得更加高效和不同特性的药物。总之，我们对GABA受体变构调节剂CGP7930构效关系图谱的建立，对我们下一步的改造优化提供了依据，同时对GABA受体新药研发奠定了基础。

关键词： GABAB受体 CGP7930 构效关系药物筛选变构调节剂

新型Sigma-1受体变构调节剂的发现和潜在应用

同方学位论文库评论

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神经药理学报 2018年第1期8卷 35-44页

作者：王允镇学初苏州大学药学院苏州215123

Sigma-1受体是许多神经精神疾病治疗中的重要靶点。除了正位调节,变构调节也是调节该受体功能重要途径。由于变构调节的优越性,变构调节剂也成为靶向sigma-1受体药物发现的新策略。该文在总结sigma-1受体生物学功能和相关配基的基础上,... 详细信息

Sigma-1受体是许多神经精神疾病治疗中的重要靶点。除了正位调节,变构调节也是调节该受体功能重要途径。由于变构调节的优越性,变构调节剂也成为靶向sigma-1受体药物发现的新策略。该文在总结sigma-1受体生物学功能和相关配基的基础上,重点介绍新型变构调节剂的发现与潜在应用,旨在为以sigma-1受体为靶点的药物研发提供新的思路。

关键词： sigma-1受体变构调节剂神经精神疾病

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烟碱受体变构调节和变构调节剂的研究进展

国外医学（药学分册） 2003年第1期30卷 32-36页

作者：刘卫郑建全刘传缋中国人民解放军第88医院山东泰安271000 军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

本文综述了烟碱受体变构调节的证据和变构调节剂的种类 ,指出变构调节发生在烟碱受体除识别位点以外的多个位点上 ,这些位点在受体与细胞膜交界的外侧、内侧、离子通道中和细胞膜上。膜片钳技术是重要研究手段之一 ,根据变构调节剂导致... 详细信息

本文综述了烟碱受体变构调节的证据和变构调节剂的种类 ,指出变构调节发生在烟碱受体除识别位点以外的多个位点上 ,这些位点在受体与细胞膜交界的外侧、内侧、离子通道中和细胞膜上。膜片钳技术是重要研究手段之一 ,根据变构调节剂导致的烟碱受体性质的改变能确定它们的作用位点。

关键词：烟碱受体变构调节变构调节剂细胞膜

核心蛋白变构调节剂对HBeAg有直接抑制作用

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临床肝胆病杂志 2019年第9期35卷 2128-2128页

作者：颜学波孙永康谢智钦中南大学湘雅医学院附属株洲医院肝胆胰脾外科

【据《Heptatology》2019年7月报道】题:核心蛋白变构调节剂对HBeAg有直接抑制作用(作者Yan ZP等)HBeAg是慢性乙型肝炎(CHB)感染过程中促进宿主免疫耐受的重要免疫调节剂。在CHB患者中,HBeAg转阴和血清转换代表了CHB感染的部分免疫控制... 详细信息

【据《Heptatology》2019年7月报道】题:核心蛋白变构调节剂对HBeAg有直接抑制作用(作者Yan ZP等)HBeAg是慢性乙型肝炎(CHB)感染过程中促进宿主免疫耐受的重要免疫调节剂。在CHB患者中,HBeAg转阴和血清转换代表了CHB感染的部分免疫控制,也被认为是重要的临床观测指标。

关键词： HBeAg 变构调节剂抑制作用核心蛋白慢性乙型肝炎临床观测指标感染过程免疫调节剂

Can—Fite公司转让进变构调节剂扩展研发线

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国外药讯 2009年第8期 42-42页

作者：朱园园

Can—Fite生物制药公司近日宣布完成了同莱顿大学和美国国家卫生研究院（NIH）签订的转让协议，该协议针对包括A3腺苷受体的变构调节剂的专利。

关键词：变构调节剂 Can 转让美国国家卫生研究院 A3腺苷受体制药公司协议

保罗样激酶1保罗盒结构域:肿瘤治疗的新靶标

维普期刊数据库评论

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维普期刊数据库

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生物工程学报 2020年第11期36卷 2298-2312,I0001页

作者：付正豪苏美华刘晓平陈云雨皖南医学院药物筛选与评价研究所安徽芜湖241002 吉林大学中日联谊医院风湿免疫科吉林长春130033

保罗样激酶1(Polo-like kinase 1,Plk1)与恶性肿瘤的发生与发展密切相关,被认为是肿瘤分子靶向治疗中最具潜力的重要靶标之一。目前,针对Plk1激酶结构域(Kinase domain,KD)设计Plk1抑制剂已成为研究热点,其中部分小分子抑制剂已进入Ⅰ/... 详细信息

保罗样激酶1(Polo-like kinase 1,Plk1)与恶性肿瘤的发生与发展密切相关,被认为是肿瘤分子靶向治疗中最具潜力的重要靶标之一。目前,针对Plk1激酶结构域(Kinase domain,KD)设计Plk1抑制剂已成为研究热点,其中部分小分子抑制剂已进入Ⅰ/Ⅱ期临床研究并展现出良好的抗癌前景。尽管Plk1 KD结构域抑制剂具有一定的靶标选择性,但鉴于作为ATP结合口袋的KD结构域在众多激酶结构中的高度保守性和易导致交叉耐药等问题,这使开发高选择性的Plk1 KD结构域抑制剂面临极大的挑战。保罗盒结构域(Polo-Box domain,PBD)作为Plk1特有的底物结合域,在调控Plk1的亚细胞定位中具有重要功能,被认为是未来高选择性Plk1抑制剂开发的理想靶标。文中对Plk1 PBD的分子结构、生物学功能和相关抑制剂的研究进展进行了综述和展望,以期为靶向Plk1 PBD结构域抑制剂的分子设计提供有益的借鉴和参考。

关键词：保罗样激酶1 抑制剂保罗盒结构域蛋白质-蛋白质相互作用变构调节剂分子靶向治疗

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乙型肝炎病毒核衣壳组装调节剂最新进展

国际流行病学传染病学杂志 2021年第1期48卷 59-62页

作者：莫佳妮颜学兵徐州医科大学附属医院感染性疾病科江苏徐州221002

核衣壳组装调节剂作为新型抗HBV药物,能影响HBV复制,使共价闭合环状DNA(cccDNA)暴露而便于其被降解酶降解,从而同时减少cccDNA库。本文对主要的核衣壳组装调节剂及其与HBV核心蛋白之间相互作用方面的研究进展作一综述。

关键词：肝炎,乙型乙型肝炎核心蛋白变构调节剂核衣壳蛋白