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作者：毛久昂苏州大学

学位级别：硕士

第一部分Tmprss6基因敲除在放射性肠损伤中的作用研究目的:研究TMPRSS6基因对小鼠放射性肠损伤的影响并探索可能的机制。方法:7-8周龄雄性野生型（WT）小鼠和TMPRSS6基因敲除（KO）小鼠随机分成非辐照组和辐照组,其中辐照组采用11.5 Gy... 详细信息

第一部分Tmprss6基因敲除在放射性肠损伤中的作用研究目的:研究TMPRSS6基因对小鼠放射性肠损伤的影响并探索可能的机制。方法:7-8周龄雄性野生型（WT）小鼠和TMPRSS6基因敲除（KO）小鼠随机分成非辐照组和辐照组,其中辐照组采用11.5 GyX射线全腹部照射建立放射肠损伤模型。H＆E染色和TUNEL染色分别观察不同肠段病理损伤和凋亡情况。测量不同肠段辐照前后铁、SOD、GSH、T-AOC和MDA含量,并进行相关性分析。结果:TMPRSS6-/-小鼠相较于WT小鼠全腹辐照后十二指肠部位损伤和凋亡加重,表现为TMPRSS6-/-小鼠的十二指肠绒毛长度和隐窝计数显著下降,TUNEL+细胞数显著增加,差异有统计学意义。WT和TMPRSS6-/-小鼠十二指肠部位铁含量在辐照后3.5天和7天相较于辐照前呈现持续升高的趋势;并且TMPRSS6-/-组辐照后3.5天和7天相较于WT组均有显著的升高。另外,在辐照后的3.5天和7天,TMPRSS6-/-小鼠十二指肠部位SOD、GSH、T-AOC相较于WT组均显著下降,而MDA则显著升高。相关性分析结果提示,KO组十二指肠MDA、SOD和T-AOC水平与其铁含量显著相关。结论:小肠铁水平与辐照诱导的氧化应激具有显著相关性;Tmprss6基因敲除小鼠表现为十二指肠铁累积和辐照诱导的氧化应激加剧,Tmprss6基因缺失在十二指肠放射损伤中具有增敏作用。第二部分铁在放射性肠损伤中的作用及其机制研究目的:研究柠檬酸铁铵（FAC）在电离辐射诱导的小肠上皮细胞（HIECs）损伤中的作用及其机制;通过建立低铁饮食小鼠的放射肠损伤模型,评价肠道低铁水平对放射性肠损伤的保护作用,并进一步探讨其作用机制。方法:将HIECs分别进行梯度浓度的FAC单独处理、不同剂量X射线电离辐射（IR）单独处理、FAC（200nM）和 IR（12Gy）共处理、FAC（200nM）和 IR（12 Gy）及铁死亡抑制剂Liproxstatin-1（Lip-1,200 nM）或铁螯合剂去铁铵（DFO,5 μM）共处理。CCK-8检测处理后0-48 h HIECs细胞增殖活力。C11-BODIPY荧光探针流式检测细胞脂质ROS。分离并培养小鼠肠道类器官,给予FAC（200μM）、IR（12 Gy）、DFO（5 μM）单独或共同处理,评估隐窝生长情况。4周龄小鼠接受缺铁或铁充足饲料饮食3-4周后,分别随机分成辐照组和非辐照组。辐照组采用11.5 Gy X射线全腹部照射（TAI）,建立正常饮食和低铁饮食小鼠的放射肠损伤模型并观察记录各组小鼠体重变化。Western blot检测小鼠小肠组织二价金属离子转运体（DMT1）和铁蛋白重链（FTH）蛋白表达水平。实时定量PCR检测铁调素基因（HAMP）mRNA和前列腺素内过氧化物合酶2（Ptsg2）mRNA表达水平。H＆E组织切片染色评估小肠组织病理损伤情况。检测各组小鼠小肠组织SOD、GSH、MDA水平用于评估小肠组织抗氧化能力。免疫组织化学染色检测小肠组织Ki67蛋白用于评估小肠隐窝细胞增殖活力。TUNEL法免疫荧光染色检测小肠肠隐窝细胞凋亡情况。结果:FAC或IR单独处理对HIECs增殖活力影响较小,且仅仅轻度诱导脂质ROS。FAC和IR共处理显著降低了 HIECs增殖活力,诱导脂质ROS大量累积,并且以上作用可以被Lip-1和DFO抑制。FAC在体外增强了小肠隐窝类器官放射敏感性,显著抑制辐射后隐窝生长,该效应可以被DFO逆转。TAI后一周内小鼠血清铁无显著变化,小鼠小肠组织DMT1蛋白表达增加;FTH在TAI后第3天下降,并在第7天恢复;TAI后第1天和第3天,铁调素基因的表达显着增加,并在第7天下降至正常水平。放射性肠损伤小鼠模型中观察到,与正常饮食组小鼠比较,低铁饮食小鼠TAI后体重损失减少、小肠组织病理损伤减轻,小肠SOD及GSH水平增加,而MDA含量和Ptgst2 mRNA表达减少。Ki67蛋白免疫组化和TUNEL荧光染色实验显示,低铁饮食可以改善辐照后小肠隐窝细胞增殖活力,有效抑制小肠隐窝细胞辐照后凋亡。结论:FAC可以协同IR诱导HIECs脂质过氧化铁死亡。肠道低铁水平可以改善电离辐射后小肠组织抗氧化能力,增强小肠隐窝细胞增殖活力并抑制其凋亡。第三部分去铁铵对结肠癌细胞株的放疗增敏作用及机制初探目的:评价去铁铵（Deferoxamine,DFO）对结肠癌细胞株SW480和HT29放射增敏的作用效果,并对其机制进行初步探索。方法:通过CCK-8法检测细胞增殖活力,观察不同浓度或剂量的DFO（5、10、20、50、100μM）和电离辐射（IR,4、8、12 Gy）对人结肠癌细胞株SW480及HT29的杀伤效应,并确定最终适用的DFO浓度和IR剂量。将细胞分为未处理对照组（NC）、DFO（10μM）处理组、IR（4Gy）处理组,以及DFO（10 μM）和IR（4 Gy）共

关键词：放射性肠损伤 Tmprss6 铁代谢去铁铵结肠癌放疗增敏 EMT

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去铁铵治疗血色病1例的特殊观察与护理

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现代中西医结合杂志 2005年第15期14卷 2048-2048页

作者：吴新春张敏孙俊华山东大学第二医院山东济南250033

血色病是为一种罕见的先天性代谢缺陷病,由于过多的铁质沉着在脏器组织所致,引起不同程度的基质细胞破坏、纤维组织增生及脏器功能障碍,临床表现有肝硬化、糖尿病、皮肤色素沉着、内分泌紊乱、心脏和关节病变.血色病的发病机制主要是第... 详细信息

血色病是为一种罕见的先天性代谢缺陷病,由于过多的铁质沉着在脏器组织所致,引起不同程度的基质细胞破坏、纤维组织增生及脏器功能障碍,临床表现有肝硬化、糖尿病、皮肤色素沉着、内分泌紊乱、心脏和关节病变.血色病的发病机制主要是第六对染色体上基因异常,导致小肠黏膜对食物内铁吸收增加,以致体内铁含量增加,体内铁沉积过多.2004年9月我院收治1例血色病患者,现将特殊观察及护理体会报道如下.

关键词：血色病去铁铵护理

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不同铁负载水平影响肝星状细胞活化和凋亡的抗肝纤维化机制研究

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中国中西医结合急救杂志 2013年第6期20卷 369-373页

作者：江远张玲邓远绮何金洋广州医学院附属深圳沙井医院中医肝病科广东深圳518104 广州中医药大学热带医学研究所广东广州510405

目的：探讨不同铁负载水平影响肝星状细胞（HSC）活化和凋亡的抗肝纤维化机制。方法根据细胞内不同铁负载水平将肝星状细胞株（HSC-T6细胞）分为空白对照组、铁沉积模型组、50μmol/L去铁铵组和25μmol/L去铁铵组共4组。用定量聚合酶链... 详细信息

目的：探讨不同铁负载水平影响肝星状细胞（HSC）活化和凋亡的抗肝纤维化机制。方法根据细胞内不同铁负载水平将肝星状细胞株（HSC-T6细胞）分为空白对照组、铁沉积模型组、50μmol/L去铁铵组和25μmol/L去铁铵组共4组。用定量聚合酶链反应（PCR）检测HSC-T6细胞Ⅰ型胶原和转化生长因子-β1（TGF-β1）的mRNA表达；免疫组化法检测HSC-T6细胞α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达；原位末端缺刻标记法（TUNEL）检测HSC-T6细胞的凋亡；电镜下观察HSC-T6细胞超微结构。结果与空白对照组比较，铁沉积模型组TGFβ1 mRNA表达虽有所增强，但差异无统计学意义（1.594±0.168比1.477±0.126，P＞0.05），Ⅰ型胶原mRNA表达则显著增强（1.354±0.076比1.197±0.104，P＜0.01）。50μmol/L和25μmol/L去铁铵均能下调Ⅰ型胶原和TGF-β1的mRNA表达，且50μmol/L去铁铵组优于25μmol/L去铁铵组（Ⅰ型胶原mRNA：0.391±0.076比0.688±0.060，TGF-β1 mRNA：0.421±0.068比0.714±0.090，均P＜0.01）。铁沉积可诱导HSC中α-SMA大量表达，却仅见有较少的凋亡细胞。而经去铁铵处理后HSC表达α-SMA明显减少，但HSC发生了凋亡。结论细胞内不同铁负载水平能够诱导HSC活化或凋亡，表明铁在调节HSC活化和凋亡过程中发挥重要作用，而且也揭示了铁螯合剂治疗肝纤维化的潜在作用。

关键词：肝星状细胞肝纤维化铁去铁铵活化凋亡

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铁沉积对大鼠肝纤维化影响的机制研究

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实用肝脏病杂志 2015年第2期18卷 173-177页

作者：江远张玲钟肖英吴文如何金洋广州医科大学附属深圳沙井医院中医肝病科广东省深圳市518104 广州中医药大学

目的探讨铁沉积对大鼠肝纤维化影响的机制。方法随机将39只SD大鼠分为模型组和空白对照组,采用二甲基亚硝胺(DMN,10μL·kg-1)腹腔注射,制作大鼠肝纤维化模型。造模大鼠在注射DMN 1 w后,再将模型大鼠随机分为模型组(15只)和去铁铵组(12... 详细信息

目的探讨铁沉积对大鼠肝纤维化影响的机制。方法随机将39只SD大鼠分为模型组和空白对照组,采用二甲基亚硝胺(DMN,10μL·kg-1)腹腔注射,制作大鼠肝纤维化模型。造模大鼠在注射DMN 1 w后,再将模型大鼠随机分为模型组(15只)和去铁铵组(12只)。两组大鼠分别自第3 w开始腹腔注射生理盐水或100 mg·kg-1去铁铵,3次/w,2 w后处死动物。取肝组织分别行HE染色、Masson染色、普鲁士蓝染色;采用免疫组化法检测肝组织α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达;采用火焰原子吸收光谱法(FAAS)测定大鼠肝组织铁浓度(HIC);采用ELISA法检测大鼠血清铁蛋白、转铁蛋白;使用全自动生化分析仪检测肝功能、血清铁水平;采用PCR法检测肝组织转化生长因子(TGF)-β1 m RNA水平。结果肝组织病理学检查显示,伴随着胶原纤维的沉积、肝细胞变性坏死和肝星状细胞(HSC)大量活化,模型组大鼠铁负载显著增加;铁沿纤维间隔分布,主要沉积于库普弗细胞(KC)和HSC;模型组肝组织铁浓度为(0.778±0.098)mg/g,空白对照组为(0.436±0.043)mg/g,两组差别有统计学意义(LSD-t=5.15,P去铁铵组为(0.595±0.146)mg/g,显著低于模型组(LSD-t=-2.76,P铁蛋白和转铁蛋白分别为(47.657±27.851)ng/m L和(0.322±0.099)mg/m L,空白对照组分别为(24.166±27.626)ng/m L和(0.653±0.170)mg/m L,去铁铵组分别为(10.261±12.466)ng/m L和(0.584±0.180)mg/m L,说明模型组铁蛋白明显增加,血清转铁蛋白明显减少,与空白对照组比较,差异均有统计学意义(LSD-t=2.21和-4.78,P去铁铵能明显降低血清铁蛋白水平,增加血清转铁蛋白水平,与模型组比较差异有统计学意义(LSD-t=-3.52和3.77,P去铁铵组为(7.481±0.745),显著低于模型组(LSD-t=-11.95,P铁沉积对肝纤维化的发生发展起到重要作用,其机制可能与铁沉积于KC和HSC并促进HSC活化有关。

关键词：肝纤维化铁去铁铵肝星状细胞库普弗细胞大鼠

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复方肝毒清影响二甲基亚硝胺诱导大鼠肝纤维化的机制研究

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热带医学杂志 2014年第12期14卷 1556-1559,F0003页

作者：江远张玲刘燕何金洋杨兵广州医科大学附属深圳沙井医院中医肝病科广东深圳518104 广州中医药大学热带医学研究所广东广州510405 深圳市龙岗中心医院消化科广东深圳518116

目的探讨复方肝毒清的抗肝纤维化机制。方法以二甲基亚硝胺(DMN)制备大鼠肝纤维化模型,分别以去铁铵腹腔注射及高、低剂量复方肝毒清灌胃给药。观察去铁铵和复方肝毒清对大鼠肝功能、血清铁及肝组织病理学和转化生长因子-β1(TGF-β1)m ... 详细信息

目的探讨复方肝毒清的抗肝纤维化机制。方法以二甲基亚硝胺(DMN)制备大鼠肝纤维化模型,分别以去铁铵腹腔注射及高、低剂量复方肝毒清灌胃给药。观察去铁铵和复方肝毒清对大鼠肝功能、血清铁及肝组织病理学和转化生长因子-β1(TGF-β1)m RNA表达的影响。结果去铁铵与高、低剂量中药复方均能明显降低血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平及肝组织TGF-β1m RNA表达,与模型组比较,差异有统计学意义(均P铁负载显著增加;铁沿纤维间隔分布,而且铁主要沉积于库普弗细胞和HSC。去铁铵及复方肝毒清能使肝组织铁负载明显减轻,胶原纤维沉积和肝细胞变性坏死明显改善。结论复方肝毒清的抗肝纤维化机制与其调节体内铁的代谢和转运及进一步抑制HSC活化有关。

关键词：肝纤维化肝星状细胞铁去铁铵中医药疗法

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低氧和去铁胺习服对高原肺水肿大鼠的影响及HIF-1表达的研究

低氧和去铁胺习服对高原肺水肿大鼠的影响及HIF-1表达的研究

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作者：李福祥第三军医大学

学位级别：硕士

目的：低氧诱导因子-1(HIF-1)是近年发现的一种DNA结合蛋白，系介导哺乳动物细胞适应低氧环境的核转录因子，调控的基因达40余种，这些基因的主要功能概括起来包括糖代谢、氧的运输、细胞的生长与凋亡等。目前关于肺组织的低氧习... 详细信息

目的：低氧诱导因子-1(HIF-1)是近年发现的一种DNA结合蛋白，系介导哺乳动物细胞适应低氧环境的核转录因子，调控的基因达40余种，这些基因的主要功能概括起来包括糖代谢、氧的运输、细胞的生长与凋亡等。目前关于肺组织的低氧习服研究甚少，而HIF-1在肺低氧习服机制中的作用尚未见报道。本实验旨在探讨低氧习服对实验性HAPE的影响及肺组织HIF-1在低氧习服中的作用机制，HIF-1 α稳定剂DFX习服对实验性HAPE的影响，以了解药物代替低氧习服的可行性。方法：低压舱模拟海拔6000m急性缺氧24h制备大鼠HAPE的动物模型。 Wistar大鼠随机分成对照组(N)、急性低氧对照组(H)，急性低氧组(H)、3000m低氧习服对照组(C)、3000m低氧习服组(C)、5000m低氧习服对照组(C)、5000m低氧习服组(C)，每组8只;完成相应处理后，用RT-PCR和蛋白免疫印迹法分别测定肺组织HIF-1 α mRNA及蛋白表达及光镜及透射电镜观察各急性低氧组肺病理变化。 DFX对大鼠肺组织HIF-1 α表达影响：Wistar大鼠随机分成5组，每组大鼠5只，腹腔注射DFX200mg／kg后，分别用RT-PCR法和免疫组化方法动态检测肺组织HIF-1 α mRNA及蛋白表达的变化。DFX习服对HAPE影响：Wistar大鼠随机分成正常对照组(N)、急性低氧对照组(H)、急性低氧组(H)、DFX习服对照组(DFX)、DFX习服(DFX)5组，每组8只。完成相应处理后，用光镜及透射电镜观察肺病理改变，用RT-PCR法检测肺组织HIF-1 α mRNA表达的变化，用比色法测定肺组织NO含量及Na-KATP酶活性。结果： 1、大鼠在模拟海拔6000m急性缺氧24h后经光镜及透射电镜观察发现肺第三军医大学硕士学位论文组织出现典型的肺间质性水肿，经低氧习服或DFX习服后则肺水肿程度减轻。 2、大鼠经过3000m和5O00m低氧习服后，随着习服程度的加深，H工F--1 QmRNA表达水平明显升高。但蛋白免疫印迹法未检测到肺组织HIF一IQ蛋白的表达。 3、DFXZOOmg/kg腹腔注射Zh后大鼠肺组织HIF一1 a mRNA表达量开始增加，4h后到底到达峰值，随后逐渐下降，24h后恢复正常。DFX习服后HIF一1 aml又NA表达显著增加。 4、未经川了X习服急性低城组人鼠肺组织NO含量显著下降，DFX习服组大鼠)J，l，组织NO含量则明显回升，但仍低于正常对照组。 5、未经DFX习服急性低氧组大鼠肺组织Na十一K十ATP酶活性显著下降，DFX 习服组大鼠肺组织Na+一K+ATP酶活性则明显回升，并显著高于正常对照组。结论: 1、模拟高原低压低氧环境可制备稳定的高原肺水肿大鼠模型，主要病理改变为间质性肺水肿。 2、低氧习服可以减轻大鼠HAPE的严重程度，增加大鼠肺组织fllF一la mRNA表达，表明肺组织也存在低氧习服情况，HIF一IQ参与肺组织低氧习服的调控过程，低氧习服对大鼠HAPE具有保护作用;本实验条件下，证实有 HIF Oml州A表达变化，而未检测到HIF一la蛋白在肺组织表达，原因尚待确定。 3、DFX习服与低氧习服作用相似，能减轻HAPE大鼠的肺水肿程度，增加 HIF一1 0 mRNA表达。DFX习服有可能代替低氧习服。 4、低氧习服和DFX习服过程中，HIF一lmRNA表达均有相应改变，可能参与NO含量及Na十一K十ATP酶活性的调节，在高原肺水肿发病中起重要作用。

关键词：高原肺水肿低氧习服去铁铵低氧诱导因子-1 一氧化氮:一氧化氮合酶钠-钾ATP酶大鼠间质性肺水肿

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DMT1在C6胶质瘤细胞二价铁摄取中的作用

DMT1在C6胶质瘤细胞二价铁摄取中的作用

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中国神经科学学会第六届学术会议暨学会成立十周年庆祝大会

作者：宋宁王俊姜宏谢俊霞青岛大学医学院青岛大学医学院青岛大学医学院青岛大学医学院

＜正＞目的:二价金属离子转运体（DMT1）是新近发现的一种铁转运蛋白,包括+IRE型和-IRE型两种形式。目前已经证实DMT1是小肠上皮细胞摄铁的主要机制,其表达受肠腔中铁水平的调节。但DMT1在神经系统细胞中是否有相似的功能,目前鲜有研究... 详细信息

＜正＞目的:二价金属离子转运体（DMT1）是新近发现的一种铁转运蛋白,包括+IRE型和-IRE型两种形式。目前已经证实DMT1是小肠上皮细胞摄铁的主要机制,其表达受肠腔中铁水平的调节。但DMT1在神经系统细胞中是否有相似的功能,目前鲜有研究报道。方法:本实验采用高丰度表达DMT1的C6胶质瘤细胞系作为胶质细胞模型,应用激光共聚焦扫描显微镜（LCSM）和铁敏感

关键词： DMT1 铁 C6胶质瘤细胞去铁铵枸橼酸铁铵

来源： cnki会议评论

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