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现代中西医结合杂志 2012年第25期21卷 2815-2816,2823页

作者：席文立刘静宇康文艺侯宝锋师俊萍河南省开封市第一人民医院河南开封475000 河南大学药学院河南开封475004

目的建立以高效液相色谱法(HPLC)测定不同合成方法中去甲表鬼臼毒素含量的方法,同时优化去甲表鬼臼毒素及依托泊苷的生产工艺。方法以鬼臼毒素为起始原料,在不同催化剂的作用下发生去甲基化与构型反转,HPLC法测定各种合成方法的产率,进... 详细信息

目的建立以高效液相色谱法(HPLC)测定不同合成方法中去甲表鬼臼毒素含量的方法,同时优化去甲表鬼臼毒素及依托泊苷的生产工艺。方法以鬼臼毒素为起始原料,在不同催化剂的作用下发生去甲基化与构型反转,HPLC法测定各种合成方法的产率,进而优化去甲表鬼臼毒素与依托泊苷的合成工艺。结果鬼臼毒素在无水氯化锆/碘化钾的条件下合成去甲表鬼臼毒素的产率达到70.98%,所得产品经HPLC分析,1H-NMR,ESI-MS确证。结论该反应条件温和,提高了立体选择性,降低了生产成本。

关键词：高效液相色谱去甲表鬼臼毒素含量测定工艺优化

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4β-卤代芳香酸4′-去甲表鬼臼酯类的合成及抗肿瘤活性

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兰州大学学报（自然科学版） 2002年第2期38卷 101-105页

作者：杨桦田暄张辅民兰州大学应用有机国家重点实验室甘肃兰州730000

通过 4′-去甲表鬼臼毒素 (DMEP)与卤代苯甲酸缩合 ,合成了 12个新的 4 β-卤代芳香酸 4′-去甲表鬼臼酯类化合物 (1～ 12 ) .测定了这些化合物对 KB,HCT- 8和 A- 2 780细胞的杀伤效应 (体外细胞试验 ) .结果显示化合物 3,4 ,5显示了比... 详细信息

通过 4′-去甲表鬼臼毒素 (DMEP)与卤代苯甲酸缩合 ,合成了 12个新的 4 β-卤代芳香酸 4′-去甲表鬼臼酯类化合物 (1～ 12 ) .测定了这些化合物对 KB,HCT- 8和 A- 2 780细胞的杀伤效应 (体外细胞试验 ) .结果显示化合物 3,4 ,5显示了比目前临床应用的抗癌药物 VP- 16更强的对 KB,HCT- 8和 A- 2

关键词： 4β-卤代芳香酸4′-去甲表鬼臼酯类合成抗肿瘤活性去甲表鬼臼毒素抗癌活性体外细胞试验杀伤效应抗癌药物

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去甲斑蝥素衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

去甲斑蝥素衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

引用

作者：赵杰兰州大学

学位级别：硕士

斑蝥素(cantharidin,CTD)是斑蝥体内的一种有效成分,具有显著的抗肿瘤活性,临床上主要用于肝癌和肺癌的治疗。但由于其具有严重的肾毒性和炎症刺激,限制了其在临床上的广泛应用。去甲斑蝥素(norcantharidin,NCTD)是将斑蝥素两个甲基去... 详细信息

斑蝥素(cantharidin,CTD)是斑蝥体内的一种有效成分,具有显著的抗肿瘤活性,临床上主要用于肝癌和肺癌的治疗。但由于其具有严重的肾毒性和炎症刺激,限制了其在临床上的广泛应用。去甲斑蝥素(norcantharidin,NCTD)是将斑蝥素两个甲基去掉后形成的斑蝥素去甲基衍生物,与斑蝥素相比,其肾毒性和炎症刺激反应大大降低。近年来,国内外药物化学家以去甲斑蝥素为基本母核进行大量结构修饰和相关生物活性研究。为了寻找具有高效低毒的斑蝥素类抗肿瘤药物,本论文以去甲斑蝥素为原料,合成了两类去甲斑蝥素的衍生物,并且对其抗肿瘤活性和作用机制进行了初步研究。1.通过对去甲斑蝥素环状酸酐的结构改造,合成了一系列含有对氨基苯磺酰胺的去甲斑蝥素类衍生物,并且测试了对四种肿瘤细胞(肺癌A549,肝癌HepG2,宫颈癌HeLa和结肠癌HCT-8)和人胚胎肺成纤维细胞WI-38的细胞毒性。研究表明,(1S,4R)-3-((4-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-磺酰基)苯基)氨甲酰基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸(12)对宫颈癌细胞HeLa的细胞毒性要强于NCTD,同时对WI-38的毒性作用较小。进一步研究表明化合物12具有抑制蛋白磷酸酯酶-1(Protein Phosphatase-1,PP1)和影响微管结构的作用;同时,还可以与小牛胸腺DNA结合。说明这类化合物的抗肿瘤活性可能是通过抑制PP1活性、与DNA相互结合以及影响微管结构实现的。2.利用药物拼合原理,将具有抗肿瘤活性的去甲表鬼臼毒素和去甲斑蝥素以不同的天然L-氨基酸作为linker试剂,合成了一系列去甲表鬼臼毒素-去甲斑蝥素拼合物,通过对HeLa、A549、HCT-8和HepG2等癌细胞株的细胞毒性试验,发现化合物221对HepG2、A549、HeLa和HCT-8细胞抑制效果更为明显,抑制HepG2细胞的IC50值小于0.01 μM,与阳性对照VP16(5.21±0.75 μM)和NCTD(24.7± 1.56μM)比较效果明显,且对WI-38的细胞毒性作用较小。作用机制研究表明,化合物221不仅抑制拓扑异构酶Ⅱ(TOP-Ⅱ),而且与CTDNA相互作用并引起超螺旋pBR322质粒DNA的裂解。同时,化合物221通过上调周期蛋白cyclinB1和cdc2的表达使HepG2细胞周期停滞在G2/M期。由此可见,化合物221可能是通过抑制TOP-Ⅱ和上调周期蛋白cyclinB1和cdc2表达的途径来抑制肿瘤细胞的扩增。总之,本论文设计合成的这两类斑蝥素类化合物具有较高的细胞增殖抑制活性和较好脂水分配系数,为以去甲斑蝥素类抗肿瘤药物的研究开发提供了物质基础。

关键词：去甲斑蝥素蛋白磷酸酯酶-1 去甲表鬼臼毒素拓扑异构酶Ⅱ

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