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卡维地洛片人体生物等效性与药动学药效学结合模型研究

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卡维地洛片人体生物等效性与药动学药效学结合模型研究

作者：于常声山东大学

学位级别：硕士

目的:1.建立高效液相色谱(荧光)法测定卡维地洛血药浓度,并进行北京巨能制药有限责任公司生产的试验制剂卡维地洛片与市售参比制剂卡维地洛片的单剂口服双交叉两周期人体生物等效性试验,评价其生物等效性,为新药报批及其临床应用提供试... 详细信息

目的:1.建立高效液相色谱(荧光)法测定卡维地洛血药浓度,并进行北京巨能制药有限责任公司生产的试验制剂卡维地洛片与市售参比制剂卡维地洛片的单剂口服双交叉两周期人体生物等效性试验,评价其生物等效性,为新药报批及其临床应用提供试验依据。2.建立卡维地洛药动学与药效学结合模型。方法:1.采用高效液相色谱法(荧光)测定卡维地洛经时血浓度。色谱柱为AGT XBP C(5μm,250mm×4.6mm);流动相为甲醇-50mM甲酸铵缓冲液(含0.1%甲酸,pH=3.8)(55:45,V/V);流速1.0 mL·min;进样量20μL;柱温35℃,激发波长285nm,发射波长340nm。2.试验采用两周期交叉试验设计。健康志愿者20名,男性,在校大学生,按体重配对后随机分为两组,分服试验制剂卡维地洛片或参比制剂卡维地洛片,于药前和药后0.25,0.5,0.75,1.0,1.5,2.0,3.0,4.0,6.0,8.0,10.0,12.0,24.0h取肘静脉血4mL,立即移入肝素抗凝管中,静置,5000rpm离心5min,取血浆分双份于-20℃贮存备测。一周后重复上述试验。卡维地洛血浓度-时间数据经《DAS 2.0》实用药代动力学计算程序处理,得试验制剂和参比制剂卡维地洛药代动力学参数,并根据试验制剂和参比制剂卡维地洛AUC计算试验制剂的相对生物利用度。同时对主要药代动力学参数进行方差分析、双单侧t检验和(1-2α)置信区间分析,评价试验制剂和参比制剂的生物等效性。3.以口服参比制剂的志愿者为研究对象,取血同时测量志愿者舒张压及收缩压,以评价卡维地洛降压效果,并建立药动学-药效学结合模型。结果:1.高效液相色谱(荧光)法测定血浆中卡维地洛浓度在1-160ng·mL范围内线性关系良好(r=0.9981),绝对回收率为59.59%-65.30%,日内和日间RSD分别小于6.86%和6.23%,卡维地洛在-20℃存放一周及经过两次冻融稳定。2.卡维地洛片试验制剂和参比制剂卡维地洛片主要药代动力学参数t分别为(4.557±2.557)h和(3.417±1.739)h,Tmax分别为(1.125±0.497)h和(1.188±0.343)h,Cmax分别为(46.294±21.069)ng·mL和(44.645±17.446)ng·mL,AUC分别为(164.413±83.290)ng·mL·h和(156.113±69.710)ng·mL·h,AUC分别为(173.759±87.361)ng·mL·h和(160.980±69.730)ng·mL·h。试验制剂卡维地洛片相对生物利用度F为104.1%±18.5%。3.以间接药动学-药效学结合模型进行拟合,K为0.35±0.27h,EC为24.3±24.3ng·ml,AUE为5.65±2.54%·h。结论:1.本文建立的高效液相色谱(荧光)法灵敏、准确、成本低廉,适用于人血浆中卡维地洛浓度测定。2.试验制剂卡维地洛片人体相对生物利用度F为104.1%±18.5%。3.多因素方差分析显示,卡维地洛片试验制剂和参比制剂单剂口服双交叉试验主要药代动力学参数药物间和周期间无显著性差异。进一步双单侧t检验和(1-2α)置信区间分析个体间、周期间和剂型间符合生物等效的假设,即北京巨能制药有限责任公司提供的卡维地洛片与市售参比制剂卡维地洛片具有生物等效性,为生物等效制剂。4.卡维地洛降压效应与血药浓度之间存在逆时针滞后效应。

关键词：卡维地洛片生物等效性生物利用度 HPLC-FL 药动学与药效学结合模型

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高效液相色谱法测定卡维地洛片含量

中国医院药学杂志 2006年第6期26卷 702-704页

作者：孟繁浩冯雪松刘雅茹王立坤中国医科大学药学院

目的：运用高效液相色谱法测定卡维地洛片的含量。方法：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（C18色谱柱），甲醇-0．01mol·L^-1磷酸盐缓冲液（65：35，用醋酸调至pH3．5）为流动相，检测波长为245nm，苯巴比妥钠为内标。结果：卡维地洛在... 详细信息

目的：运用高效液相色谱法测定卡维地洛片的含量。方法：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（C18色谱柱），甲醇-0．01mol·L^-1磷酸盐缓冲液（65：35，用醋酸调至pH3．5）为流动相，检测波长为245nm，苯巴比妥钠为内标。结果：卡维地洛在20-120mg·L^-1的浓度范围内呈良好的线性关系（r=0．9999），平均回收率为100．2％，RSD为1．01％（n=6）。结论：本法测定卡维地洛片的含量快速、简便、准确。

关键词：卡维地洛片高效液相色谱法含量测定

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卡维地洛片的制备及体外溶出度研究

中国药剂学杂志 2020年第4期18卷 187-193,202页

作者：方方沈晨徐朗史朝晖王东凯丁平田沈阳药科大学药学院辽宁沈阳110016 海南碧凯药业有限公司海南海口570311 海南碧凯药物研究所有限公司海南海口570311

目的制备卡维地洛片,测定体外溶出度以及进行溶出曲线评价。方法采用单因素考察法,以颗粒流动性、可压性及崩解时限等为指标优化处方;采用紫外-可见分光光度法测定自制片与参比制剂体外溶出度,用ƒ2相似因子法评价自制片与市售片溶出曲... 详细信息

目的制备卡维地洛片,测定体外溶出度以及进行溶出曲线评价。方法采用单因素考察法,以颗粒流动性、可压性及崩解时限等为指标优化处方;采用紫外-可见分光光度法测定自制片与参比制剂体外溶出度,用ƒ2相似因子法评价自制片与市售片溶出曲线的相似性。结果最优基质处方为玉米淀粉与一水乳糖质量比1∶5、羟丙纤维素用量为4%、二氧化硅用量为1%、硬脂酸镁用量为1%,自制片与参比制剂在不同介质中ƒ2相似因子均大于50。结论自制卡维地洛片处方可压性好,制备工艺稳定,自制片与参比制剂在不同溶出介质中体外溶出行为一致。

关键词：卡维地洛片紫外可见分光光度法溶出度 ƒ2相似因子法

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卡维地洛片的制备

安徽医药 2003年第2期7卷 96-97页

作者：李远文淮南佳盟药业有限公司淮南232007

目的　制备卡维地洛片。方法　用正交实验设计方法对处方工艺进行筛选与优化 ,并通过加速试验考察片剂稳定性。结果　以优选处方工艺制备的 3批样品质量稳定。结论　该处方工艺合理。

关键词：卡维地洛片制备正交实验设计方法处方工艺筛选优化

卡维地洛片联合美托洛尔对顽固性高血压患者血管内皮功能及血压变异性的影响

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实用临床医学（江西） 2020年第10期21卷 21-22,47页

作者：李培蕾平顶山市第二人民医院心内科河南平顶山467000

目的探究卡维地洛片联合美托洛尔对顽固性高血压血管内皮功能及血压变异性的影响。方法回顾性分析80例顽固性高血压患者的临床资料。根据治疗方案不同进行分组,将使用卡维地洛片治疗的患者纳入对照组(n=40例),将使用卡维地洛片联合美托... 详细信息

目的探究卡维地洛片联合美托洛尔对顽固性高血压血管内皮功能及血压变异性的影响。方法回顾性分析80例顽固性高血压患者的临床资料。根据治疗方案不同进行分组,将使用卡维地洛片治疗的患者纳入对照组(n=40例),将使用卡维地洛片联合美托洛尔治疗的患者纳入观察组(n=40例)。比较2组治疗前、治疗4周后肱动脉内皮依赖性舒张功能(EDD)、肱动脉内皮非依赖性舒张功能(EID)、24 h平均舒张压变异性(24 hDBPV)和24小时平均收缩压变异性(24 hSBPV)。结果2组治疗前EDD、EID、24 hDBPV、24 hSBPV比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗4周后,与对照组比较,观察组EDD、EID更高,24 hDBPV、24 hSBPV更低,差异有统计学意义(P卡维地洛片联合美托洛尔治疗效果更佳,可以改善血管内皮功能、减低血压变异性。

关键词：顽固性高血压美托洛尔卡维地洛片血管内皮功能血压变异性

用硝苯地平控释片和卡维地洛片对接受血液透析的尿毒症合并高血压患者进行治疗的效果

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当代医药论丛 2019年第9期17卷 141-142页

作者：李翠香山西省阳煤集团总医院肾内科

目的:探讨用硝苯地平控释片联合卡维地洛片对接受规律性血液透析治疗的尿毒症合并高血压患者进行降压治疗的临床效果。方法:将2018年1月至2018年9月期间在山西省阳煤集团总医院进行规律性血液透析治疗的90例尿毒症合并高血压患者作为研... 详细信息

目的:探讨用硝苯地平控释片联合卡维地洛片对接受规律性血液透析治疗的尿毒症合并高血压患者进行降压治疗的临床效果。方法:将2018年1月至2018年9月期间在山西省阳煤集团总医院进行规律性血液透析治疗的90例尿毒症合并高血压患者作为研究对象。将这90例患者分为对照组和治疗组,每组各有45例患者。为对照组患者使用硝苯地平控释片进行降压治疗,为治疗组患者联用硝苯地平控释片和卡维地洛片进行降压治疗。然后,比较两组患者降压治疗的总有效率及其血压的水平。结果:治疗后,与对照组患者相比,治疗组患者降压治疗的显效率和总有效率均更高,其收缩压(SBP)的水平和舒张压(DBP)的水平均更低,P 片联合卡维地洛片对接受规律性血液透析治疗的尿毒症合并高血压患者进行降压治疗的效果显著,可有效地改善其血压的水平。

关键词：硝苯地平控释片卡维地洛片规律性血液透析治疗高血压尿毒症

老年高血压病患者每天口服一次卡维地洛片的效果观察

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中国现代医药杂志 2006年第8期8卷 113-114页

作者：邢志强河南省鹤壁市中医院康复科 458000

卡维地洛(Carvedilol)是第3代非选择性β-阻滞剂,对心脏β1、β2、血管α1受体都有阻断作用,但没有内在拟交感活性,在高浓度时对钙离子通道也有阻断作用[1],同时它还具有抗氧化活性[2].本文采用开放式自身前后对照研究老年轻、中度原发... 详细信息

卡维地洛(Carvedilol)是第3代非选择性β-阻滞剂,对心脏β1、β2、血管α1受体都有阻断作用,但没有内在拟交感活性,在高浓度时对钙离子通道也有阻断作用[1],同时它还具有抗氧化活性[2].本文采用开放式自身前后对照研究老年轻、中度原发性高血压病患者每天口服一次卡维地洛片的临床效果.

关键词：高血压病患者卡维地洛片口服老年阻断作用 β-阻滞剂钙离子通道抗氧化活性非选择性 α1受体

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HPLC法测定卡维地洛片含量及含量均匀度

HPLC法测定卡维地洛片含量及含量均匀度

RP-HPLC测定卡维地洛片中的杂质D和杂质E

2014年中国药学大会暨中国药师周

作者：张诗龙迟淑萍周旭袁海龙吴素体邹燕妹韩晋解放军第三〇二医院

目的:建立HPLC法测定卡维地洛片的含量及含量均匀度。方法:采用高效液相色谱法,色谱柱:Alltima C18(5μm,250×4.6 mm)色谱柱,以0.02 mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节p H值至3.5)-乙腈(65:35)为流动相,用前经0.45μm滤膜滤过;流速1.0 ml... 详细信息

目的:建立HPLC法测定卡维地洛片的含量及含量均匀度。方法:采用高效液相色谱法,色谱柱:Alltima C18(5μm,250×4.6 mm)色谱柱,以0.02 mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节p H值至3.5)-乙腈(65:35)为流动相,用前经0.45μm滤膜滤过;流速1.0 ml/min,检测波长241nm;柱温25℃,进样量10μl。结果:卡维地洛含量在0.1012μg.024μg(r=0.9999)范围内线性关系良好,平均回收率为:98.08%,RSD为0.74%(n=6)。结论:该方法操作简便、准确可靠,专属性强,重复性好,可用于卡维地洛片的测定和含量均匀度测定。

关键词：反相高效液色谱卡维地洛片含量测定含量均匀度

来源： cnki会议评论

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cnki会议

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药物分析杂志 2015年第10期35卷 1838-1842页

作者：康铁纯顾宵何佳佳郑国钢郑金琪浙江工业大学药学院杭州310014 浙江省不良反应检测中心浙江省药物评审中心杭州310000

目的：建立反相高效液相色谱法（RP-HPLC）测定卡维地洛片有关物质。方法：采用YMC-Pack Pro C8色谱柱（150 mm×4.6 mm,5μm）,以乙腈-0.02 mol·L-1磷酸二氢钾溶液（用磷酸调p H 2.0）为流动相进行梯度洗脱,流速1.0 m L·min-1,柱温30... 详细信息

目的：建立反相高效液相色谱法（RP-HPLC）测定卡维地洛片有关物质。方法：采用YMC-Pack Pro C8色谱柱（150 mm×4.6 mm,5μm）,以乙腈-0.02 mol·L-1磷酸二氢钾溶液（用磷酸调p H 2.0）为流动相进行梯度洗脱,流速1.0 m L·min-1,柱温30℃,检测波长为220 nm（杂质E）和240 nm（其他杂质）。结果：卡维地洛与已知杂质及强制破坏实验产生的降解产物均能获得良好的分离,杂质D（4-环氧丙烷氧基咔唑）与杂质E[2-（2-甲氧基苯氧基）乙胺]质量浓度分别在0.063 98～12.80μg·m L-1（r=0.999 9）和0.089 33～8.933μg·m L-1（r=1.000）范围内与峰面积呈良好的线性关系。杂质D高、中、低浓度的回收率（n=3）分别为98.6%、96.5%、94.2%,RSD分别为1.1%、0.8%、1.4%;杂质E高、中、低浓度的回收率（n=3）分别为99.2%、86%、92.7%,RSD分别为0.15%、0.65%、9.5%。杂质D和杂质E精密度试验的RSD（n=6）分别为1.4%和0.31%,建立的方法与现行中国药典收载的方法相比能分离检测到更多的杂质。结论：本方法经方法学验证,可用于卡维地洛有关物质的检测和质量控制。

关键词：卡维地洛片杂质D 4-环氧丙烷氧基咔唑杂质E 2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺有关物质