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别嘌醇调控犬尿氨酸代谢途径异常发挥治疗佐剂性关节炎大鼠的作用

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中国药理学通报 2022年第8期38卷 1176-1182页

作者：王越业贾成艳许媛许和鹏陈阿圆魏伟常艳安徽医科大学临床药理研究所抗炎免疫药物教育部重点实验室安徽抗炎免疫药物协同创新中心安徽医科大学类风湿关节炎研究中心安徽合肥230032

目的观察别嘌醇(allopurinol,ALLO)对佐剂性关节炎(adjuvant arthritis,AA)大鼠的治疗作用及其对色氨酸2,3-双加酶(tryptophan 2,3 dioxygenase,TDO)活性影响。方法将SD大鼠随机分为正常组、AA模型组、ALLO给药组(10、20、40 mg·kg^(-1))和阳性对照甲氨蝶呤组(0.5 mg·kg^(-1))。通过在大鼠右足趾皮内注射完全弗氏佐剂建立AA大鼠模型,观察大鼠体质量变化、足爪肿胀数、关节病理、脾脏指数和成纤维样滑膜细胞(fibroblast like synoviocytes,FLS)增殖,探究ALLO的治疗效果;流式细胞术检测脾脏CD68^(+)巨噬细胞比例以及Th17/Treg比值;高效液相色谱法检测肝脏和FLS培养上清中色氨酸(tryptophan,Trp)和犬尿氨酸(kynurenine,Kyn)含量。结果与模型组相比,ALLO给药后显著增加AA大鼠体质量,减少大鼠关节肿胀数,改善关节病理损伤,降低大鼠脾脏指数,抑制FLS增殖,减少脾脏巨噬细胞数量及降低Th17/Treg比值,抑制肝脏和FLS培养上清中Trp的代谢和Kyn的水平,降低肝脏Kyn/Trp比值(TDO活性)。结论ALLO对AA大鼠具有治疗作用,可能与其调控TDO介导的Kyn途径代谢有关。

关键词：类风湿关节炎别嘌醇佐剂性关节炎色氨酸犬尿氨酸色氨酸2,3-双加氧酶

别嘌醇致HLA-B^(*)58:01阴性的慢性肾病患者大疱性表皮松解坏死型药疹

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临床皮肤科杂志 2023年第5期52卷 276-279页

作者：张莹牛牧海南省人民医院(海南医学院附属海南医院)肾内科海南海口570311 海南省第五人民医院皮肤外科海南海口571101

报告别嘌醇致HLA-B^(*)58:01阴性的慢性肾病患者大疱性表皮松解坏死型药疹1例。患者女性,慢性肾脏病合并高尿酸血症。行HLA-B^(*)58:01基因检测,结果阴性。使用别嘌醇治疗,出现大疱性表皮松解坏死型药疹,予以停用别嘌醇以及血浆置换联... 详细信息

报告别嘌醇致HLA-B^(*)58:01阴性的慢性肾病患者大疱性表皮松解坏死型药疹1例。患者女性,慢性肾脏病合并高尿酸血症。行HLA-B^(*)58:01基因检测,结果阴性。使用别嘌醇治疗,出现大疱性表皮松解坏死型药疹,予以停用别嘌醇以及血浆置换联合连续血液透析滤过、糖皮质激素抗炎治疗,患者病情好转。

关键词：药疹,大疱性表皮松解坏死型别嘌醇 HLA-B*58:01 慢性肾病

别嘌醇合成工艺优化及阿拉伯糖苷的立体选择性合成

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别嘌醇合成工艺优化及阿拉伯糖苷的立体选择性合成

作者：王秋圆三峡大学

学位级别：硕士

别嘌醇是一种治疗痛风类疾病的上市药物,别嘌醇工艺条件的优化也一直是企业生产研究的重点。原始工艺中甲酰胺和甲酸均需要加入,并且需要在180°C的反应温度下生成别嘌醇产品。优化后的工艺只需在甲酰胺(甲酸)单独存在情况下即可生成别... 详细信息

别嘌醇是一种治疗痛风类疾病的上市药物,别嘌醇工艺条件的优化也一直是企业生产研究的重点。原始工艺中甲酰胺和甲酸均需要加入,并且需要在180°C的反应温度下生成别嘌醇产品。优化后的工艺只需在甲酰胺(甲酸)单独存在情况下即可生成别嘌醇产品,反应温度也由最初的180°C优化至100°C左右,且产率最高可达89%。优化后的工艺显著降低了该反应的原料成本,节省了反应能耗,进一步保证了工业化生产的安全。糖苷化反应通常需要在无水无氧的环境下进行,反应条件苛刻,这大大限制了糖苷化反应的发展。本文旨在开发一条新型的操作简单的糖苷化反应路线,即在开放体系下,通过碳酸铯和1,4-双(二苯膦)丁烷(DPPB)来调节生成单一构型的阿拉伯碳糖苷/阿拉伯氧糖苷。关于氧糖苷化合成策略,我们进行了深入研究。机理研究表明,化学/立体选择性源自于氧化芳基硼酸原位生成的苯酚与钯催化剂的配位,接着是分子内的亲核进攻。同位素标记实验表明氧糖苷键的氧元素来自O。通过天然产物的合成与修饰以及不饱和氧糖苷产物的功能化,进一步证明了该糖苷化策略的实用性。

关键词：别嘌醇阿拉伯糖碳糖苷氧糖苷化学选择性

别嘌醇HLA-B~*5801基因检测与痛风患者中医体质的相关性研究

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别嘌醇HLA-B~*5801基因检测与痛风患者中医体质的相关性研究

作者：张翼云内蒙古医科大学

学位级别：硕士

目的研究痛风(gout)患者体质类型分布与别嘌醇人类白细胞抗原B(Human Leukocyte Antigen-B,HLA-B)*5801基因位点基因突变组与纯合组的临床分布特征,分析体质与基因的关联性,指导临床医生按规律用药,为中西医结合治疗痛风提供新的思路和... 详细信息

目的研究痛风(gout)患者体质类型分布与别嘌醇人类白细胞抗原B(Human Leukocyte Antigen-B,HLA-B)*5801基因位点基因突变组与纯合组的临床分布特征,分析体质与基因的关联性,指导临床医生按规律用药,为中西医结合治疗痛风提供新的思路和方法。方法依据纳入以及排除标准,筛选2021年12月至2022年12月就诊于内蒙古自治区中医医院风湿免疫科门诊、病房的痛风患者210例,然后采集患者全血标本,通过数字荧光分子杂交法进行HLA-B~*5801基因检测。51 HLA-B~*5801(T>G)分为野生纯合型组(TT型)、突变杂合型组(TG型)、突变纯合型组(GG型),133 HLA-B~*5801(A>T)分为野生纯合型组(AA型)、突变杂合型组(AT型)、突变纯合型组(TT型),将以上6组分为突变组(TG/AA型、TG/AT型、TG/TT型、GG/AA型、GG/AT型、GG/TT型、TT/AT型、TT/TT型)和纯合组(TT/AA型),同时由2名风湿科主治及以上级别医师通过问卷调查的方式记录患者的一般资料信息(包括性别、年龄、吸烟史、饮酒史、身体质量指数(Body Mass Index,BMI)等),并且根据患者描述的体质特征进行中医体质判别,将收集的数据进行统计与处理,分析体质与基因突变组、基因纯合组之间的关联性,从而指导临床医生按规律用药。结果1.本研究所纳入的210例病例平均年龄为(40.90±12.86)岁。其中181例为男性,平均年龄(40.10±12.86)岁;29例为女性,平均年龄(45.79±12.82)岁,男女性别比为6.24:1。210例痛风患者体质分布以湿热质、痰湿质、血瘀质三种体质为主。九种体质分布比例由大到小依次为:痰湿质62例(29.5%)>湿热质53例(25.2%)>血瘀质38例(18.1%)>气郁质18例(8.6%)>阴虚质17例(8.1%)>阳虚质10例(4.8%)>气虚质8例(3.8%)>平和质4例(1.9%)>特禀质0例(0.0%)。2.本研究收集病例中有吸烟史100人,无吸烟史110人;有饮酒史114人,无饮酒史96人。根据BMI分度:肥胖者40人,体重过重者81人,正常体重者47人,体重过轻者42人。进行体质与吸烟、饮酒及BMI统计学分析,结果具有统计学意义(P别方面无统计学意义(P>0.05),在体质分布上存在统计学意义(P别嘌醇代谢相关的51 HLA-B~*5801基因位点突变率高于133 HLA-B~*5801基因位点。4.相比于痰湿质、湿热质、血瘀质患者,阴虚质、阳虚质、气虚质患者在服用别嘌醇后更容易发生超敏反应。

关键词：痛风别嘌醇 HLA-B~*5801基因检测中医体质关联性

非布司他与别嘌醇心血管安全性比较的meta分析

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药物不良反应杂志 2022年第5期24卷 239-245页

作者：邓健浩张家兴庄茜福建省龙岩市第二医院药学部龙岩364000 贵州省人民医院药学部贵阳550002 福建医科大学附属协和医院药学部福州350001

目的评价痛风/高尿酸血症患者应用非布司他或别嘌醇的心血管安全性,探讨亚洲和非亚洲患者心血管安全性的差异。方法检索国内外有关数据库(截至2021年10月),收集非布司他(试验组)与别嘌醇(对照组)治疗痛风/高尿酸血症患者心血管安全性比... 详细信息

目的评价痛风/高尿酸血症患者应用非布司他或别嘌醇的心血管安全性,探讨亚洲和非亚洲患者心血管安全性的差异。方法检索国内外有关数据库(截至2021年10月),收集非布司他(试验组)与别嘌醇(对照组)治疗痛风/高尿酸血症患者心血管安全性比较的随机对照试验(RCT)和队列研究,结局指标包括急性失代偿性心力衰竭(ADHF)、脑卒中、急性冠状动脉综合征(ACS)、冠状动脉(冠脉)血运重建、心血管病因和全因死亡的发生率。分别采用Cochrane偏倚风险评估工具和纽卡斯尔-渥太华量表对纳入的RCT和队列研究进行质量评价。采用RevMan 5.4软件进行meta分析,效应值为相对危险度(RR)及其95%置信区间(CI)。结果纳入分析的RCT为9项,队列研究7项,共包括385700例患者,试验组123565例,对照组262135例。质量评价结果显示,9项RCT中低风险偏倚和偏倚风险不确定者分别为4和5项;7项队列研究中高和中等质量者分别为2和5项。对RCT的meta分析结果显示,试验组ADHF发生率低于对照组,差异有统计学意义[1.37%(77/5620)比2.21%(102/4607),RR=0.74,95%CI:0.55~0.99,P=0.04]。对队列研究的meta分析结果显示,亚洲试验组脑卒中发生率与对照组比较差异无统计学意义[0.87%(519/59559)比0.90%(810/89836),RR=0.94,95%CI:0.75~1.17,P=0.58];非亚洲试验组脑卒中发生率低于对照组,差异有统计学意义[1.49%(377/25306)比1.70%(1305/76864),RR=0.88,95%CI:0.78~0.98,P=0.02];亚洲试验组心血管病因死亡发生率高于对照组,差异有统计学意义[0.96%(473/49373)比0.68%(335/49368),RR=1.41,95%CI:1.23~1.62,P别嘌醇,致非亚洲患者脑卒中的发生风险低于别嘌醇,致亚洲患者心血管病因死亡的发生风险高于别嘌醇。

关键词：心血管系统安全性 meta分析非布司他别嘌醇

别嘌醇改善果糖诱导的大鼠高尿酸血症与调节肠道葡萄糖转运子表达的关系研究

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中国药理学通报 2017年第4期33卷 469-474页

作者：陈刚贾萍重庆市天然药物研究重点实验室重庆工商大学环境与资源学院重庆400067 重庆医科大学附属第一医院中西医结合科重庆400016

目的观察别嘌醇和苯溴马隆对高果糖饮水诱导的高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)大鼠血尿酸水平、肝脏黄嘌呤氧化酶活性以及肠道果糖转运子(glucose transporter,GLUT)2和5表达的影响。方法 Wistar大鼠连续饮用10%果糖水8周以制备高尿酸血... 详细信息

目的观察别嘌醇和苯溴马隆对高果糖饮水诱导的高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)大鼠血尿酸水平、肝脏黄嘌呤氧化酶活性以及肠道果糖转运子(glucose transporter,GLUT)2和5表达的影响。方法 Wistar大鼠连续饮用10%果糖水8周以制备高尿酸血症大鼠模型,其中从第5周开始分别给予大鼠灌胃5 mg·kg^(-1)别嘌醇或10 mg·kg^(-1)苯溴马隆,共4周。磷钨酸法检测大鼠血尿酸水平,比色法检测肝脏XOD活性,Western blot法和免疫组化染色法检测肠道GLUT2和GLUT5的表达。结果别嘌醇明显降低果糖诱导的HUA大鼠血尿酸水平(P别嘌醇可明显降低果糖诱导的HUA大鼠血尿酸水平,其机制与抑制肝脏XOD活性以减少尿酸产生,抑制GLUT5表达以减少肠道果糖转运吸收,最终减少果糖代谢产生尿酸相关。

关键词：别嘌醇果糖尿酸高尿酸血症葡萄糖转运子2 葡萄糖转运子5

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别嘌醇药疹56例临床特征及预后因素分析

临床皮肤科杂志 2017年第4期46卷 234-238页

作者：周乃慧钱齐宏周珏伟杨子良冯雪梅宋琳毅闵玮王淼淼刘铭陆一枫苏州大学附属第一医院皮肤科江苏苏州215006

目的 :探讨别嘌醇药疹的临床特征及预后因素。方法 :收集2009年1月—2015年6月该科住院确诊的56例别嘌醇药疹患者的临床资料,对药疹的潜伏期、起病特点、基础疾病、皮肤黏膜损害、系统损害、实验室检查及治疗与转归进行回顾性分析,并进... 详细信息

目的 :探讨别嘌醇药疹的临床特征及预后因素。方法 :收集2009年1月—2015年6月该科住院确诊的56例别嘌醇药疹患者的临床资料,对药疹的潜伏期、起病特点、基础疾病、皮肤黏膜损害、系统损害、实验室检查及治疗与转归进行回顾性分析,并进一步利用Logistic回归分析对其预后因素进行分析。结果:别嘌醇药疹的潜伏期平均为(24.2±13.8)d,其中重症药疹占55.4%,发病初伴有发热者占64.3%,伴有黏膜损害者占53.6%。85.7%患者血常规异常,39.3%患者诊断药物性肝损伤,66.1%患者估算肾小球滤过滤(eGFR)≤90 ml/(min·1.73m^2)。所有患者均系统使用了糖皮质激素,其最大用量(泼尼松)平均为(1.323±0.565)mg/kg·d,其中23.2%患者同时使用了丙种球蛋白静脉滴注。经住院系统治疗,7例(12.5%)患者死亡,Logistic回归分析显示,估算肾小球滤过率及既往有无药物过敏史是别嘌醇药疹发生死亡的主要危险因素。结论:别嘌醇易引起重症药疹,且死亡率较高,肾功能损害的程度及既往有无药物过敏史是影响预后的主要危险因素。

关键词：别嘌醇药疹预后危险因素

次黄嘌呤和别嘌醇的太赫兹光谱弱相互作用研究

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分析化学 2020年第8期48卷 1058-1066页

作者：张琴陈涛桂林电子科技大学电子工程与自动化学院广西自动检测技术与仪器重点实验室

应用太赫兹时域光谱(THz-TDS)技术测量了次黄嘌呤(HPX)和别嘌醇(ALP)两种同分异构体在室温条件下0.1～2.0 THz范围的THz吸收光谱。同时,为进一步分析样品在THz波段的低频振动模式和弱相互作用类型,借助密度泛函理论(DFT)对两者结构进行... 详细信息

应用太赫兹时域光谱(THz-TDS)技术测量了次黄嘌呤(HPX)和别嘌醇(ALP)两种同分异构体在室温条件下0.1～2.0 THz范围的THz吸收光谱。同时,为进一步分析样品在THz波段的低频振动模式和弱相互作用类型,借助密度泛函理论(DFT)对两者结构进行几何优化,应用势能分布(PED)分析对分子基团的振动模式进行归属,并应用基于分子力场的能量分解分析(EDA-FF)方法对光谱色散特性进行定性分析。PED分析结果表明,HPX团簇的振动方式均为二面角扭转,ALP团簇则为键角弯曲和二面角扭转两种振动方式。EDA-FF数据和原子着色图表明,两者弱相互作用类型都是以静电相互作用为主、色散力为辅,ALP体系内氢键成键数目为HPX体系的两倍,并且色散作用都集中体现在与氢键直接作用的供体与受体原子上。研究结果表明,DFT与PED、EDA-FF分析方法相结合为结构相似的生物分子和分子间非键相互作用的深入研究提供了有价值的参考。

关键词：次黄嘌呤别嘌醇太赫兹时域光谱弱相互作用基于分子力场的能量分解分析

别嘌醇致HLA-B^(*)5801阴性患者中毒性表皮坏死松解症1例

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药物流行病学杂志 2022年第6期31卷 430-432页

作者：胡润凯韩伟超谢保城徐永祥东莞市人民医院药学部广东东莞523059

1 病例资料患者,女,68岁,因“咽痛1周,躯干红斑5天,面部红斑伴口唇糜烂2天” 于2020年8月21日入院。患者既往有高血压病史6余年,服用奥美沙坦酯片20 mg,po,qd治疗,定期来我院复诊。2020年6月23日因血压不稳定伴反复头晕,调整降压药为硝... 详细信息

1 病例资料患者,女,68岁,因“咽痛1周,躯干红斑5天,面部红斑伴口唇糜烂2天” 于2020年8月21日入院。患者既往有高血压病史6余年,服用奥美沙坦酯片20 mg,po,qd治疗,定期来我院复诊。2020年6月23日因血压不稳定伴反复头晕,调整降压药为硝苯地平缓释片(北京红林制药有限公司,批号不详)30 mg,po,qd。

关键词：别嘌醇中毒性表皮坏死松解症 HLA-B*5801 药品不良反应病例报告