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合成化学 1997年第A10期5卷 468-468页

作者：李媛黄保华河北师范大学化学系

吲唑类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及抗肿瘤活性

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化学研究与应用 2022年第5期34卷 1046-1053页

作者：韩潇曾慧君陈慧琼长江职业学院医药护理学院湖北武汉430074 武汉食品化妆品检验所湖北武汉430012 武汉爱民制药股份有限公司湖北鄂州436070

为了得到HDAC抑制活性和抗癌活性更强的PXD-101衍生物,通过分子内缩合、Wittig等反应合成了四个含有吲唑基的PXD-101衍生物,并采用HDAC和CCK-8试剂盒评价其生物活性。结果显示,吲唑基团是一个药效团,能够增强PXD-101的抑酶活性以及抗肿... 详细信息

为了得到HDAC抑制活性和抗癌活性更强的PXD-101衍生物,通过分子内缩合、Wittig等反应合成了四个含有吲唑基的PXD-101衍生物,并采用HDAC和CCK-8试剂盒评价其生物活性。结果显示,吲唑基团是一个药效团,能够增强PXD-101的抑酶活性以及抗肿瘤活性。其中化合物6d(IC_(50)=0.012±0.001μmol·L^(-1))对HDAC6展现出了最强的抑制剂活性,是阳性药物PXD-101(IC_(50)=0.076±0.021μmol·L^(-1))的6.3倍;同时化合物6d(IC_(50)=0.5±0.28μmol·L^(-1))对KB细胞也有最强的抑制活性,是PXD-101(IC_(50)=0.8±0.24μmol·L^(-1))的1.6倍。。

关键词：吲唑分子内缩合 Wittig反应 HDAC抑制剂抗肿瘤活性

新型豆荚蛋白酶靶向PET探针的设计合成及生物学评价

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新型豆荚蛋白酶靶向PET探针的设计合成及生物学评价

作者：陆春梅江南大学

学位级别：硕士

随着癌症发病率与死亡率的逐年提升,如何在癌症早期对其进行精确有效的诊断来提高患者的生存率成为我们面临的一大挑战。对肿瘤生物标志物的精确检测可促使早期癌症诊断成为可能,有利于提高患者的生存率和治愈率。豆荚蛋白酶(legumain)... 详细信息

随着癌症发病率与死亡率的逐年提升,如何在癌症早期对其进行精确有效的诊断来提高患者的生存率成为我们面临的一大挑战。对肿瘤生物标志物的精确检测可促使早期癌症诊断成为可能,有利于提高患者的生存率和治愈率。豆荚蛋白酶(legumain)已被证实是一种重要的生物标志物,在乳腺癌、结肠癌、胃癌等多种常见的癌症中表达水平较高,与肿瘤的发生和发展、侵袭与转移有着密不可分的关联。因此,准确检测体内各组织器官的legumain活性,可以有效实现对肿瘤的精确定位,从而对提高癌症早期诊断水平具有重要意义。分子影像技术的快速发展为活体内疾病的快速、精确诊断提供了重要支撑,尤其是正电子发射计算机断层扫描(PET)因具有较高的灵敏度和较强的组织穿透能力等优势,已被广泛应用于临床。基于此,本研究设计合成了三个靶向legumain的新型PET探针,以期对活体内legumain表达水平进行灵敏特异地精准检测。(1)首先基于本课题组目前研究的探针骨架SF,设计合成了靶向legumain的目标探针[F]SF-AAN,具有较高的标记产率、放射性化学纯度、摩尔活度以及良好的体内外稳定性。在体外利用非放射性探针[F]SF-AAN验证了该探针在还原条件下可快速响应legumain酶,发生剪切、分子内缩合形成环化产物。通过体外细胞摄取、荧光定量和共聚焦实验表明了该探针具有良好的靶向特异性,可区分不同legumain表达水平的肿瘤细胞,并且可在legumain高表达的乳腺癌MDA-MB-468细胞内被GSH和legumain识别剪切形成分子内缩合产物。体内PET显像研究结果显示,[F]SF-AAN在legumain高表达的MDA-MB-468荷瘤鼠体内具有较好的显像效果。该探针通过尾静脉注射到体内10 min,肿瘤摄取就能达到最高4.22±0.40%ID/m L,并且能清晰地观察到肿瘤图像;60 min时,探针的肿瘤/肌肉摄取比仍然高达2.26±0.18。此外,在legumain低表达的前列腺癌PC-3荷瘤鼠中,探针在肿瘤部位几乎没有摄取,与肌肉摄取基本相当,表明探针[F]SF-AAN对legumain具有良好的靶向特异性。MDA-MB-468和PC-3荷瘤鼠的肿瘤和肌肉放射性自显影结果再次验证了该探针具有良好的靶向特异性。通过研究探针在MDA-MB-468荷瘤鼠体内的生物分布也可得出,[F]SF-AAN具有良好的靶向特异性,但由于该探针偏亲脂性,故在肝脏、肠道这些代谢器官中也有所积累。(2)由于探针[ F]SF-AAN在肿瘤处滞留时间不长,限制其临床应用。因此,对探针[F]SF-AAN的化学结构进行优化,以延长其在肿瘤处的滞留。研究表明吗啉基团靶向溶酶体,因此将探针底物封端乙酰基替换为吗啉,可增强探针靶向溶酶体的能力,有利于探针靶向肿瘤细胞,从而识别响应过表达的legumain,并进一步发生分子内缩合,生成刚性和疏水性的环化产物,降低探针被泵出细胞的可能性。因此,我们设计合成了新型PET探针[F]SF-AAN-M,该探针同样具有优良的体内外稳定性和生物相容性。通过体外研究验证了非放射性探针[F]SF-AAN-M同[F]SF-AAN一样可快速响应legumain生成分子内缩合产物;通过体外细胞摄取实验确定[F]SF-AAN-M具有更佳的靶向特异性。在legumain过表达的MDA-MB-468细胞中,探针[F]SF-AAN-M的细胞摄取在4 h时达到最高4.34±0.22%;相对于探针[F]SF-AAN(3.76±0.19%)而言,该探针在MDA-MB-468细胞中的摄取显著提高。MDA-MB-468荷瘤鼠体内PET成像显示,给药后35 min探针在肿瘤中摄取达到最高4.23±0.18%ID/m L,且在肿瘤处有良好的滞留效应;60 min时,探针在MDA-MB-468肿瘤处的摄取依然高达3.95±0.29%ID/m L。该研究表明,引入溶酶体靶向基团吗啉确实有利于提高探针的靶向特异性,促进探针进入MDA-MB-468肿瘤细胞内响应过表达的legumain酶,生成更多疏水性和刚性的分子内环化产物,有效地延长了探针在肿瘤位置的滞留,更有利于提高癌症的早期诊断水平。(3)由于探针[ F]SF-AAN-M在肝脏等非靶器官中的摄取较高,对于肿瘤的精确定位和癌症的准确诊断有所影响。研究表明,引入HEHEHE亲水序列(组氨酸-谷氨酸-组氨酸-谷氨酸-组氨酸-谷氨酸)可降低肝脏对探针的非特异性摄取,而不影响肿瘤的特异性摄取。因此,我们在探针[F]SF-AAN-M的结构基础上引入了亲水序列HEHEHE,设计合成了一种新型靶向legumain的PET探针[F]SF-AAN-HEM。体外研究表明,该探针可快速识别响应肿瘤细胞内过表达的legumain酶,发生剪切、分子内缩合形成刚性和疏水性的环化产

关键词：豆荚蛋白酶肿瘤诊断正电子发射计算机断层扫描氟-18标记探针分子内缩合

4-甲基吡咯并[2,1,5-cd]中氮茚的合成

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高等学校化学学报 2004年第8期25卷 1461-1464,M005页

作者：李斌潘国骏何婷胡宏纹南京大学化学系南京210093

以 2 -乙基吡啶生成的叶立德为原料 ,采用 1 ,3 -偶极环加成反应 ,得到了一系列 3 -乙酰基 (或苯甲酰基 ) -5 -乙基中氮茚衍生物 ,后者与 KOH在加热条件下发生分子内缩合 ,得到了一系列 4-甲基吡咯并 [2 ,1 ,5

关键词： 5-乙基中氮茚 4-甲基吡咯并[2,1,5-cd]中氮茚分子内缩合

3,4-二氢二苯[f,h]异喹啉-1-酮的合成

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四川师范大学学报（自然科学版） 2013年第6期36卷 921-924页

作者：粟立丹戢得蓉张成刚四川师范大学化学与材料科学学院四川成都610066

娃儿藤生物碱具有显著的抗炎、抗肿瘤等生物活性,为研究其二苯并四氢异喹啉衍生物(1)的抗肿瘤活性,以邻苯二甲酸酐和β-氨基丙酸等为起始原料,经5步反应,合成前体化合物3,4-二氢二苯[f,h]异喹啉-1-酮(2).先由化合物3在多聚磷酸作用下经... 详细信息

娃儿藤生物碱具有显著的抗炎、抗肿瘤等生物活性,为研究其二苯并四氢异喹啉衍生物(1)的抗肿瘤活性,以邻苯二甲酸酐和β-氨基丙酸等为起始原料,经5步反应,合成前体化合物3,4-二氢二苯[f,h]异喹啉-1-酮(2).先由化合物3在多聚磷酸作用下经傅克酰基化反应得到中间体4,4酸水解后,与4-甲氧基苯乙酸发生亲核取代反应得中间体5,5在碱性条件下发生分子内缩合反应制得中间体6,最后经2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)氧化偶联得2.该合成反应条件温和,但因竞争反应即消除反应导致6的产率低.

关键词： 3,4-二氢二苯[f,h]异喹啉-1-酮分子内缩合氧化偶联 DDQ

天然产物昆虫性信息素Frontalin及其类似物的合成研究

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天然产物昆虫性信息素Frontalin及其类似物的合成研究

作者：杨小宝西北大学

学位级别：硕士

(1S，5R)-（-）-Frontalin发现存在于南叶松昆虫（Dendroctonus frontalis），西叶松昆虫（Dendroctonus brevicomis）和Douglas-fir昆虫（Dendroctonus pseudotsugae）的性信息素。生物活性测试表明其具有较高活性并可选择性的杀死一些有害的虫类，且对环境影响很小。由于其具有简单的6，8-dioxabicyclo[3．2．1]octane结构骨架和独特的生物活性，frontalin的非不对称合成和不对称合成吸引了众多有机合成化学家的巨大兴趣，但这种昆虫性信息素有效和快速的合成仍然具有很大的挑战性。我们从对称二烯出发，快速简洁的通过一步操作法依次实现了双羟基化、单切断、酸催化的分子内缩合反应，实现了（±）-frontalin和（-）-frontalin的合成。我们的这种策略应用到一系列对称二烯也获得了成功，使其方法具有一定的应用性。

关键词：性信息素双羟基化分子内缩合 frontalin 合成

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麝香酮(muscone)的合成研究

广东药学 1995年第2期5卷 35-37页

作者：林先顺广州明兴制药厂广州510250

本文简述从蓖麻油裂解所得的十一烯酸为起始原料,经酯化、还原、溴代、加成缩合、皂化、酸化、脱羧、酯化而得α、ω十五碳二酸二乙酯,进行分子内缩合,得环十五酮醇,再经脱水,甲基化后得dl-3-甲基十五烷酮,最后,经硅胶层折提纯,可得药... 详细信息

本文简述从蓖麻油裂解所得的十一烯酸为起始原料,经酯化、还原、溴代、加成缩合、皂化、酸化、脱羧、酯化而得α、ω十五碳二酸二乙酯,进行分子内缩合,得环十五酮醇,再经脱水,甲基化后得dl-3-甲基十五烷酮,最后,经硅胶层折提纯,可得药用麝香酮.

关键词：麝香酮合成工艺蓖麻油分子内缩合中药材