检索结果-南通市图书馆

作者：沈晓飞浙江大学

学位级别：硕士

目的:凡德他尼是由阿斯利康公司研发的一种多靶点小分子激酶抑制剂（Small Molecule tyrosine Kinase Inhibitor,SMKI）,主要抑制血管内皮生长因子受体1,2,3（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor,VEGFR-1,2,3）、表皮生长因子受体（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor,EGFR）和转染重排（Rearranged during Transfection,RET）等各种类型受体,临床主要用于治疗不可切除的甲状腺髓样癌（Medullary Thyroid Carcinoma,MTC）。凡德他尼治疗期间出现严重的皮肤不良反应限制了其临床的长期使用,各类皮肤毒性的发生率为29.2%～71.2%,极大地影响了患者的生活质量,甚至会影响药物的治疗效果,进而缩短患者的存活时间。目前,临床上凡德他尼引起的皮肤不良反应因为机制研究的匮乏,而缺乏有效的应对手段。本论文着力于研究凡德他尼引起的皮肤毒性,并明确潜在的毒性机制,以制定干预策略,以期为临床医生提供行之有效的联合治疗选择。方法:以C57BL/6J小鼠和人角质形成细胞（HaCaT）、人原代角质形成细胞（NHEK）为研究对象,在体内外水平考察凡德他尼引起的皮肤毒性。（1）给予C57BL/6J小鼠55 mg/kg/d凡德他尼,每天灌胃给药1次,连续给药21天,观察小鼠下巴、面部、腋下等部位的皮肤变化情况。（2）收取小鼠下巴、面部、腋下等部位的皮肤组织,采用HE染色,结合光学显微镜观察,定量小鼠皮肤角质层厚度变化情况。（3）收取小鼠下巴、面部、腋下等部位的皮肤组织,采用免疫组化检测皮肤组织中的增殖标记物Ki-67表达水平。（4）利用SRB法检测凡德他尼对HaCaT细胞和NHEK细胞增殖能力的影响,并计算细胞生存率（%）,同时在光学显微镜下观察凡德他尼作用下HaCaT细胞数量变化情况。以C57BL/6J小鼠和HaCaT细胞为研究对象,在体内外水平考察凡德他尼引起角质形成细胞死亡的方式以及具体途径。（1）采用上述C57BL/6J小鼠模型的皮肤组织样本,采用TUNEL法检测凡德他尼作用后角质形成细胞凋亡发生情况。（2）利用Western Blotting检测HaCaT细胞中凋亡相关蛋白c-PARP、c-Caspase 3、Bax、Bcl2、MCL1、Cyto C的蛋白表达水平。（3）采用PI/Annexin V双染法,结合流式细胞仪检测不同浓度（0、2.5、5和10μM）凡德他尼作用不同时间（0、12、24和48 h）后的HaCaT细胞凋亡情况。（4）采用泛Caspase凋亡抑制剂Z-VAD-FMK与凡德他尼联合作用于HaCaT细胞,利用Western Blotting和PI/Annexin V双染法结合流式细胞术测定Z-VAD-FMK和凡德他尼联用后,HaCaT细胞中凋亡相关蛋白表达水平和凋亡率（%）的变化情况。（5）采用HaCaT细胞模型,给予凡德他尼作用后,通过JC-1染色法检测线粒体膜电位（Mitochondrial Membrane Potential,MMP）的变化情况。（6）采用HaCaT细胞模型,给予凡德他尼作用后,通过MitoSOX探针染色,结合荧光共聚焦显微镜检测线粒体活性氧（Reactive Oxygen Species,ROS）的变化情况。（7）采用HaCaT细胞模型,给予凡德他尼作用后,结合免疫荧光观察γ-H2A.X核聚集情况,以及通过单细胞凝胶电泳实验检测DNA损伤程度。（8）采用HaCaT细胞模型,给予凡德他尼作用后,利用Western Blotting检测自噬标志物LC3和p62的表达水平变化,以及结合免疫荧光观察LC3蛋白聚集物的变化情况,考察凡德他尼作用后,HaCaT细胞中自噬的激活情况。（9）采用不同的自噬抑制剂CQ、Baf A1或3-MA与凡德他尼联用,通过Western Blotting检测凋亡标志物c-PARP和c-Caspase 3表达水平,并采用PI/Annexin V双染法结合流式细胞术检测细胞凋亡发生情况,从而进一步确定自噬发生与凡德他尼引起的角质形成细胞凋亡的关系。以HaCaT细胞和C57BL/6J小鼠为研究对象,在体内外水平考察自噬激活剂双去甲氧基姜黄素（Bisdemethoxycurcumin,BDMC）对凡德他尼皮肤毒性的干预作用。（1）采用HaCaT细胞模型,给予BDMC作用后,利用Western Blotting检测自噬标志物LC3的表达水平变化。（2）采用HaCaT细胞模型,给予BDMC与凡德他尼联合作用后,Western Blotting检测细胞内c-PARP和c-Caspase 3表达水平;并采用PI/Annexin V双染法结合流式细胞术检测细胞凋亡情况。（3）采用C57BL/6J小

关键词：细胞凋亡自噬双去甲氧基姜黄素皮肤毒性凡德他尼

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凡德他尼联合多烯紫杉醇对比多烯紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌的Meta分析

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中国循证医学杂志 2011年第10期11卷 1151-1155页

作者：王满才杨军兰高天明兰州大学第二临床医学院兰州730000 中国人民解放军第一医院兰州730000

目的系统评价凡德他尼联合多烯紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性。方法计算机检索EMbase、Cochrane Library、PubMed、万方、VIP、CNKI、CBM等数据库,检索时间从建库至2010年10月26日,查找有关凡德他尼联合多烯紫杉醇与单用多... 详细信息

目的系统评价凡德他尼联合多烯紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性。方法计算机检索EMbase、Cochrane Library、PubMed、万方、VIP、CNKI、CBM等数据库,检索时间从建库至2010年10月26日,查找有关凡德他尼联合多烯紫杉醇与单用多烯紫杉醇比较治疗晚期非小细胞肺癌的随机对照试验(RCT),按纳入排除标准选择文献、提取资料和评价质量后,采用RevMan5.0软件进行Meta分析。结果共纳入3个RCT,共1626例患者。Meta分析结果显示:与对照组相比,凡德他尼能提高患者客观缓解率[OR=1.81,95%CI(1.37,2.38),P凡德他尼能明显延长患者无进展生存期(PFS)。结论与单用多烯紫杉醇相比,凡德他尼联合多烯紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌疗效更好,且无明显毒副作用,在临床上具有一定的应用价值。

关键词：凡德他尼多烯紫杉醇非小细胞肺癌 Meta分析

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治疗甲状腺髓样癌新药凡德他尼

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中国新药杂志 2012年第17期21卷 1959-1964页

作者：祝业龙旭梅张建平杜海洲解放军医学图书馆北京100039

凡德他尼是一种抑制血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)、表皮生长因子受体(EGFR)和转染重排(RET)酪氨酸激酶活性的新型口服活性拮抗剂,于2011年4月6日获得美国食品与药品管理局(FDA)批准用于治疗甲状腺髓样癌(MTC)。文中综述了凡德他尼... 详细信息

凡德他尼是一种抑制血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)、表皮生长因子受体(EGFR)和转染重排(RET)酪氨酸激酶活性的新型口服活性拮抗剂,于2011年4月6日获得美国食品与药品管理局(FDA)批准用于治疗甲状腺髓样癌(MTC)。文中综述了凡德他尼的药代动力学和药效学,重点介绍了其对MTC进行的II～III期临床试验的疗效和单用或与化疗药物联用对非小细胞肺癌(NSCLC)患者进行4项III期临床试验和部分其他II期临床试验的结果。同时,对其在MTC和NSCLC的III期临床试验中的效果和不良反应进行了评价和讨论。此外,凡德他尼单用或与其他药合用对前列腺癌患者、晚期乳腺癌患者和恶性胶质瘤患者进行的II期试验已完成;而对胆管癌、尿道肿瘤和肾癌的II期临床试验正在征集受试者。这些试验的结果将能更好地确定凡德他尼的适当治疗方案、评价的最佳人群和长期使用凡德他尼的安全性等。

关键词：凡德他尼血管内皮生长因子受体表皮生长因子受体转染重排甲状腺髓样癌

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抗癌药凡德他尼的合成

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中国抗生素杂志 2011年第12期36卷 917-920页

作者：刘宇夏超刘媛南京工业大学江苏省药物研究所有限公司南京210009

目的合成凡德他尼(vandetanib)并改进其合成工艺。方法以N-Boc-4-哌啶甲醇为起始原料,经磺化、缩合、N-甲基化、硝化、还原、环合、氯化、胺化反应制得凡德他尼。结果所得产物经元素分析、核磁共振谱及质谱等确证了结构。结论改进后的... 详细信息

目的合成凡德他尼(vandetanib)并改进其合成工艺。方法以N-Boc-4-哌啶甲醇为起始原料,经磺化、缩合、N-甲基化、硝化、还原、环合、氯化、胺化反应制得凡德他尼。结果所得产物经元素分析、核磁共振谱及质谱等确证了结构。结论改进后的合成路线操作简单,收率高,易于实现工业化。

关键词：抗癌药凡德他尼合成

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凡德他尼——首个治疗甲状腺髓样癌药物

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中国药学杂志 2013年第14期48卷 1229-1230页

作者：郝言芝青岛农业大学校医院山东青岛266109

凡德他尼（vandetanib）是一种合成的苯胺喹唑啉化合物,为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,由AstraZeneca研发,于2011年4月6日获美国FDA批准,是首个治疗成年晚期甲状腺髓样癌的药物。其化学名称为N-（4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7... 详细信息

凡德他尼（vandetanib）是一种合成的苯胺喹唑啉化合物,为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,由AstraZeneca研发,于2011年4月6日获美国FDA批准,是首个治疗成年晚期甲状腺髓样癌的药物。其化学名称为N-（4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-喹唑啉-4-胺,分子式为C22H24BrFN4O2,相对分子质量为475.36,结构式见图1。

关键词：凡德他尼甲状腺髓样癌酪氨酸激酶抑制剂

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凡德他尼治疗非小细胞肺癌的meta分析

凡德他尼治疗非小细胞肺癌的meta分析

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作者：陶玲第三军医大学

学位级别：硕士

背景和目的：肺癌是目前全世界最主要的癌症死因之一，肺癌中大约85%是非小细胞肺癌。多数病人确诊时已有远处转移或不可切除，化疗仍是非小细胞肺癌的主要治疗方法，但多数病人经一线化疗后仍有病情进展甚至最终死亡。随着对肿瘤的分... 详细信息

背景和目的：肺癌是目前全世界最主要的癌症死因之一，肺癌中大约85%是非小细胞肺癌。多数病人确诊时已有远处转移或不可切除，化疗仍是非小细胞肺癌的主要治疗方法，但多数病人经一线化疗后仍有病情进展甚至最终死亡。随着对肿瘤的分子生物学和肿瘤产生机制的深入认识，一些靶向药物如多西他赛、培美曲塞、吉非替尼、厄洛替尼等已广泛用于二线治疗非小细胞肺癌，但是这些药物尚未显示出明确的优势，新的治疗策略的发展是必需的。凡德他尼是近年来研发的一种抑制血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)和内皮生长因子受体(endothelialgrowth factor receptor，EGFR)信号通路的分子靶向药物，也是RET (rearranged duringtransfection)受体酪氨酸激酶的蛋白抑制剂。本文旨在评价凡德他尼作为二线方案治疗非小细胞肺癌的有效性和安全性。方法：计算机检索PubMed、medline、Embase、cochrane协作网、中国期刊全文数据库(2000年至2011年9月)等国内外数据库，收集凡德他尼作为二线方案治疗非小细胞癌的随机对照试验，检索词包括：凡德他尼(vandetanib)，ZD6474，非小细胞癌(non-small cell lung cancer)，二线治疗(second-line therapy)。制定严密且合理的纳入和排除标准对检索文献进行筛选，对纳入的文献运用jadad评分进行质量评估，然后对质量合格的文献进行资料数据的提取，最后对相关数据应用Cochrane协作网提供的Revman5.0软件进行meta分析。结果：共纳入5个随机对照实验，包括3416例病例。meta分析显示：凡德他尼的有效性相比于对照组(单用一种其他靶向药物或化疗药物)而言，凡德他尼在疾病无进展生存期(P=0.01,OR=1.23,95%CI:1.05-1.45)、部分缓解(P凡德他尼作为二线方案治疗NSCLC有一定的优势，但是其安全性无明显优势。

关键词：凡德他尼非小细胞肺癌 meta分析

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LC-MS/MS法测定人血浆中的凡德他尼

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中国临床药理学杂志 2013年第2期29卷 145-147页

作者：詹靖李苏廖海邓丽婷华南肿瘤学国家重点实验室广州510060 中山大学肿瘤防治中心广州510060

目的建立LC-MS/MS测定人血浆中凡德他尼浓度的方法。方法用甲基-叔丁醚液液萃取法处理血浆样品,色谱柱:Intersil ODS-3 RP18柱;流动相:0.02 mol.L-1乙酸铵缓冲液(pH=3)-乙腈(70∶30);流速:200 mL.min-1;电喷雾电离源(ESI)离子化,多反应... 详细信息

目的建立LC-MS/MS测定人血浆中凡德他尼浓度的方法。方法用甲基-叔丁醚液液萃取法处理血浆样品,色谱柱:Intersil ODS-3 RP18柱;流动相:0.02 mol.L-1乙酸铵缓冲液(pH=3)-乙腈(70∶30);流速:200 mL.min-1;电喷雾电离源(ESI)离子化,多反应离子监测方式测定。结果凡德他尼血药浓度在5～1000 ng.mL-1范围线性良好,低、中、高浓度的绝对回收率分别为95.4%,102.4%,97.2%;批内、批间精密度良好(RSD<10%)。结论该方法稳定、准确、灵敏、快速、特异性强,可用于该药临床药代动力学研究。

关键词： LC-MS MS 凡德他尼血药浓度

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凡德他尼治疗5例晚期复治肺腺癌患者的临床观察及相关文献回顾

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中国肺癌杂志 2012年第2期15卷 122-126页

作者：郭丽丽唐俊舫孟弃逸朱允中徐丽艳史鹤玲刘喆首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤内科北京101149

背景与目的凡德他尼是一种多靶点口服的小分子抑制剂,可同时作用于血管内皮生长因子受体、表皮生长因子受体、RET酪氨酸激酶转染中的重排,本研究旨在探讨凡德他尼治疗晚期复治肺腺癌患者的疗效和副反应。方法患者经过化疗和特罗凯治疗... 详细信息

背景与目的凡德他尼是一种多靶点口服的小分子抑制剂,可同时作用于血管内皮生长因子受体、表皮生长因子受体、RET酪氨酸激酶转染中的重排,本研究旨在探讨凡德他尼治疗晚期复治肺腺癌患者的疗效和副反应。方法患者经过化疗和特罗凯治疗失败后,给予凡德他尼300 mg每日1次口服。结果 5例患者中,2例(40%)最佳疗效达疾病稳定(stable disease,SD),3例(60%)疗效均为疾病进展(progressive disease,PD)。随访40个月,1例患者目前仍在随访中。中位无疾病进展时间(progression free survival,PFS)为2个月,平均总生存期(overall survival,OS)为22.6个月。出现副反应包括皮疹(n=2)、皮肤改变(n=2)、甲沟炎(n=2)、无症状的心电图QTc延长(n=2)、ST-T改变(n=1)、腹泻(n=1)、转氨酶增高(n=1)。结论凡德他尼治疗晚期复治肺腺癌患者中位PFS为2个月,平均OS为22.6个月,具有较好的安全性,结果同相关文献报道类似。

关键词：肺肿瘤凡德他尼 EGFR-TKIs

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凡德他尼治疗非小细胞肺癌的meta分析

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中国肺癌杂志 2012年第3期15卷 172-178页

作者：陶玲卓文磊杨帆朱波第三军医大学新桥医院全军肿瘤研究所重庆400037

背景与目的凡德他尼是抑制血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEG-FR)和内皮生长因子受体(endothelial growth factor receptor,EGFR)的小分子药物,本研究旨在系统评价凡德他尼作为二线方案治疗非小细... 详细信息

背景与目的凡德他尼是抑制血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEG-FR)和内皮生长因子受体(endothelial growth factor receptor,EGFR)的小分子药物,本研究旨在系统评价凡德他尼作为二线方案治疗非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)的有效性和安全性。方法检索PubMed、Medline、Embase、维普、中国期刊全文数据库等数据库,收集凡德他尼治疗NSCLC的随机对照试验,用Revman 5.0软件对数据进行meta分析。结果与对照组(单用一种其它靶向药物或化疗药物)相比,凡德他尼组在疾病无进展生存期(OR=1.23,95%CI:1.05-1.45)、部分缓解(OR=2.15,95%CI:1.59-2.93)、疾病控制(OR=1.22,95%CI:1.06-1.40)、腹泻(OR=1.59,95%CI:1.38-1.83)、恶心(OR=0.69,95%CI:0.57-0.83)、皮疹(OR=2.07,95%CI:1.71-2.49)、便秘(OR=0.81,95%CI:0.67-0.97)、呕吐(OR=0.72,95%CI:0.60-0.87)等方面有统计学差异,但总生存期、疾病稳定、疲乏、咳嗽、食欲减退、呼吸困难等方面无统计学差异。结论凡德他尼作为二线方案治疗晚期NSCLC的疗效有一定的优势,但是其安全性无明显优势。

关键词：凡德他尼肺肿瘤 Meta分析

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酪氨酸酶抑制剂凡德他尼的合成研究

酪氨酸酶抑制剂凡德他尼的合成研究

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作者：胡波浙江理工大学

学位级别：硕士

凡德他尼是一种喹唑啉的衍生物，研究表明其对髓甲状腺癌、乳腺癌、骨髓瘤等的治疗有明显疗效。是由阿斯利公司研发的口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于肿瘤细胞EGFR（表皮生长因子）、VEGFR和RET酪氨酸激酶，于2011年4... 详细信息

凡德他尼是一种喹唑啉的衍生物，研究表明其对髓甲状腺癌、乳腺癌、骨髓瘤等的治疗有明显疗效。是由阿斯利公司研发的口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于肿瘤细胞EGFR（表皮生长因子）、VEGFR和RET酪氨酸激酶，于2011年4月获美国FDA批准上市。具有很好的应用前景，因此对其合成方法进行研究有很重要的意义。目前，国内外报道的凡德他尼的合成方法较少，因此本文通过对现有参考文献的反复研究，找到了一条合适的工艺路线，以4-羟基-3-甲氧基苯甲酸为原料经过醚化、硝化、还原、关环、氯化、取代、水解、再取代、甲基化等九步反应合成凡德他尼。通过对反应条件的工艺改进，并对催化剂、溶剂、物料用量、反应温度反应时间等因素对反应的影响进行了单因素实验考察，获得了凡德他尼的最佳合成工艺。经过对凡德他尼合成工艺的改进和优化，产品的总收率为18.6%，产品HPLC纯度99%以上。通过核磁共振氢谱等检测方法确定了凡德他尼及其中间体的结构。经改进和优化后的工艺具有产品收率高、操作简单、成本低、环境友好、适合大规模生产的特点。

关键词：凡德他尼抗肿瘤药物合成

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