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SGLT2抑制剂通过线粒体途径减轻脂肪肝冷缺血损伤的研究

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SGLT2抑制剂通过线粒体途径减轻脂肪肝冷缺血损伤的研究

作者：杨汉文中南大学

学位级别：硕士

目的:随着肝移植技术的发展,肝移植已成为公认的治疗终末期肝病患者的最有效的治疗手段。目前,等候肝移植的患者数量的稳步增加,与之相应的供体数量却相对不足。饮食结构发生变化,脂肪肝供体在供体池中的比例逐渐增加。因此脂肪肝在内... 详细信息

目的:随着肝移植技术的发展,肝移植已成为公认的治疗终末期肝病患者的最有效的治疗手段。目前,等候肝移植的患者数量的稳步增加,与之相应的供体数量却相对不足。饮食结构发生变化,脂肪肝供体在供体池中的比例逐渐增加。因此脂肪肝在内的边缘供肝的维护显得至关重要。如何减轻脂肪肝冷缺血损伤成为移植界的难题。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2,SGLT2)是一种钠葡萄糖转运体,主要功能是促进葡萄糖的重吸收。SGLT2抑制剂早已广泛用于治疗2型糖尿病。在此,我们探讨SGLT2抑制剂在减轻脂肪肝冷缺血损伤中的潜在作用,以期为临床扩大供体池提供理论依据。方法:选取12只Wistar大鼠,分为SGLT2抑制剂恩格列净(empagliflozin,EMPA)组(n=6)和NaCl组(n=6)。在1周的适应性喂养及2周的蛋氨酸和胆碱缺乏(methionine and choline deficient diet,MCD)饮食造模后分别用EMPA或NaCl(10mg/kg/d)灌胃1周,再取出肝脏,确认造模成功后,将肝脏体外保存24 h。苏木素伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色比较炎性细胞浸润和肝血窦扩张程度,ELISA法检测炎性指标:肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),白介素-6(interleukin-6,IL-6)和丙二醛(malondialdehyde,MDA)。电镜比较两组线粒体损伤的程度。为了探究其机制,后饲养18只Wistar大鼠,增加了信号转导与转录激活因子3(signal transducers and activators of transcription 3,STAT3)抑制剂AG490组,即EMPA组(n=6),NaCl组(n=6)和AG490组(n=6)。1周的适应性喂养,2周的MCD造模后分别EMPA(10mg/kg/d)灌胃1周、NaCl(10mg/kg/d)灌胃1周、AG490(10mg/kg/d)腹腔注射1周。确认造模成功后,将三组肝脏体外保存24 h。蛋白质免疫印迹(Western blot,WB)检测三组的磷酸化的信号转导与转录激活因子3(phosphorylated signal transducers and activators of transcription3,P-STAT3),乙醇脱氢酶2(alcohol-dehydrogenase 2,ALDH2)的蛋白表达。TUNEL试剂盒检测细胞凋亡程度,定量聚合酶链式反应(quantitative polymerase chain reaction,q PCR)检测B细胞淋巴瘤/白血病2(B cell leukemia lymphoma 2,BCL2)和BCL2相关X蛋白基因(Bcl-2 associated X protein gene,BAX)的m RNA相对表达量。结果:EMPA组的炎性细胞浸润,肝血窦的扩张程度均低于NaCl组。EMPA组线粒体的破坏程度低于NaCl组。EMPA组的IL-6低于NaCl组(P冷缺血损伤,其机制可能与激活STAT3和ALDH2,保护线粒体,抑制凋亡有关。SGLT2抑制剂EMPA可作为减轻脂肪肝冷缺血损伤的潜在药物。图7幅,表14个,参考文献59篇

关键词：脂肪肝冷缺血线粒体细胞凋亡 SGLT2 STAT3 ALDH2

冷缺血期氢预处理对大鼠肺微血管内皮细胞缺氧复氧时Nrf2活性的影响

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中华麻醉学杂志 2019年第6期39卷 680-683页

作者：李喆康继宇张广超蔡海龙周华成哈尔滨医科大学附属第四医院麻醉科 150001

目的评价冷缺血期氢预处理对大鼠肺微血管内皮细胞(PMVECs)缺氧复氧时核因子E2相关因子2(Nrf2)活性的影响.方法雄性清洁级SD大鼠,2~3周龄,使用组织块贴壁法,提取PMVECs,采用随机数字表法分为4组(n=25):对照组(C组)、缺氧复氧组(H/R组)... 详细信息

目的评价冷缺血期氢预处理对大鼠肺微血管内皮细胞(PMVECs)缺氧复氧时核因子E2相关因子2(Nrf2)活性的影响.方法雄性清洁级SD大鼠,2~3周龄,使用组织块贴壁法,提取PMVECs,采用随机数字表法分为4组(n=25):对照组(C组)、缺氧复氧组(H/R组)、氧气组(O组)和氢气组(H组).经95%氧气-5%二氧化碳预平衡的低钾右旋糖酐液(LPD)4℃孵育4 h,模拟冷缺血期;LPD替换经95%氧气-5%二氧化碳预平衡的LPD,室温孵育1 h,模拟肺移植期;37℃M199完全培养液迅速替换LPD,在40%氧气-5%二氧化碳-55%氮气混合气体中孵育,模拟再灌注期.O组和H组于冷缺血期密闭培养箱分别通入40%氧气-60%氮气、3%氢气-40%氧气-57%氮气,每20 min置换1次.4 h后收集细胞培养液,采用ELISA法检测IL-6、IL-10、TNF-α浓度,采用硫代巴比妥酸法测定MDA浓度;提取细胞质和细胞核蛋白,采用Western blot方法测定Nrf2表达水平;分别采用流式细胞术和TUNEL法检测细胞凋亡率.结果与C组比较,H/R组IL-6、TNF-α和MDA水平升高,IL-10水平降低,细胞凋亡率升高,细胞核Nrf2表达上调(P0.05);与O组比较,H组IL-6、TNF-α和MDA水平降低,IL-10水平升高,细胞凋亡率降低,细胞核Nrf2表达上调,细胞质Nrf2表达下调(P冷缺血期氢预处理减轻大鼠PMVECs缺氧复氧损伤的机制与激活Nrf2,从而抑制氧化应激有关.

关键词：氢冷缺血微血管内皮细胞肺 NF-E2相关因子2

冷缺血保存24小时猪供肺动脉血管收缩和舒张功能测定

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医药论坛杂志 2022年第15期43卷 7-10,14页

作者：刘晓飞丁志丹赵凯秦智方泽民廖秋明赵高峰郑州大学第一附属医院肺移植外科/胸外科郑州450052

目的明确猪供肺冷缺血保存24 h过程中动脉血管随保存时间延长其收缩和舒张功能变化,通过肺动脉的微血管调节能力了解供肺情况,从血管功能层面分析供肺变化,为进一步供肺的保存和维护提供参考依据。方法按标准方法获取的猪供肺于4℃的per... 详细信息

目的明确猪供肺冷缺血保存24 h过程中动脉血管随保存时间延长其收缩和舒张功能变化,通过肺动脉的微血管调节能力了解供肺情况,从血管功能层面分析供肺变化,为进一步供肺的保存和维护提供参考依据。方法按标准方法获取的猪供肺于4℃的perfadex-plus中保存,分别于1、6、12、24 h在显微镜下获取内径约1.0 mm的无分支肺动脉血管环,于器官浴槽中测定血管环的收缩和舒张功能,用高K+溶液和u-46619进行收缩刺激,待稳定后再以累计法加入不同浓度的p物质和罂粟碱进行舒张功能测定。结果u-46619诱发的肺动脉血管环的收缩力分别为:1 h(23.53±1.15)mN、6 h(23.97±0.98)mN、12 h(23.44±1.38)mN、24 h(23.63±0.99)mN,P=0.688,差异无统计学意义;以u-46619诱发的稳定收缩为基准,p物质所引起的最大舒张百分比分别为:1 h(96.74±0.89)、6 h(95.37±0.85)、12 h(91.86±1.20)、24 h(85.08±0.83),P冷缺血保存24 h猪肺动脉血管的平滑肌收缩功能无明显变化;肺动脉血管内皮依赖的舒张功能逐渐降低,非内皮依赖的舒张功能无明显变化。

关键词：供肺肺动脉血管内皮冷缺血

动脉自旋标记及纵向弛豫时间定量评价大鼠肾脏冷缺血再灌注损伤的实验研究

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中华实验外科杂志 2021年第12期38卷 2363-2366页

作者：徐基磐陈丽华任燕袁仪忠王振张全胜胡占东朱锦霞沈文天津医科大学一中心临床学院 300192 天津市第一中心医院放射科 300192 天津市第一中心医院器官移植中心 300192 南开大学器官移植实验室天津300071 天津市第一中心医院病理科 300192 西门子(中国)有限公司医疗业务领域磁共振科研部北京100102

目的探讨动脉自旋标记(ASL)及纵向弛豫时间定量(T_(1)mapping)技术评价大鼠肾脏冷缺血再灌注损伤(CIRI)的应用价值。方法建立SD大鼠肾CIRI模型,根据冷缺血时间随机分为CIRI 0 h组、1 h组、2 h组、4 h组,每组20只。分别在术前、术后1 h、... 详细信息

目的探讨动脉自旋标记(ASL)及纵向弛豫时间定量(T_(1)mapping)技术评价大鼠肾脏冷缺血再灌注损伤(CIRI)的应用价值。方法建立SD大鼠肾CIRI模型,根据冷缺血时间随机分为CIRI 0 h组、1 h组、2 h组、4 h组,每组20只。分别在术前、术后1 h、1、2、5 d选取5只行ASL及T_(1)mapping扫描,测量皮质肾血流量(RBF)值及肾皮、髓质的T_(1)值。取血进行生化检查,取大鼠左肾行病理学检查。采用重复测量方差分析比较各组磁共振成像(MRI)指标、生化指标的差异;非参数Kruskal-Wallis检验比较各组病理学评分的差异。Spearman和Pearson相关系数分别分析MRI指标与病理学评分的相关性。结果术后各组大鼠RBF值均较术前减低,最低点在术后1 h[(219.60±46.13)、(204.90±35.66)、(169.20±59.50)ml/min×100 g,F=13.600、29.283、24.491,P0.05)。CIRI 1 h、2 h、4 h组大鼠肾皮质T_(1)值在术后高于术前,5 d内分别升高至1616.00±70.73、1675.80±36.98、1663.20±55.44(F=3.123、14.660、11.662,P<0.05);CIRI 2 h、4 h组髓质T_(1)值5 d内分别升至1814.40±169.22、1868.10±174.41(F=11.340、10.500,P值均<0.01)。CIRI 1 h、2 h、4 h组在术后尿素氮(BUN)、丙二醛(MDA)、血肌酐(SCr)最高升高至20.95±1.79、18.95±2.08、109.24±3.29(F=99.903、55.180、51.370,P值均<0.01)。CIRI 2 h、4 h组病理评分明显高于术前(H=17.020、14.808,P均<0.01)。术后1 d大鼠RBF值与病理评分呈负相关(r=-0.670,P<0.01),术后2 d大鼠肾皮质T_(1)值与病理评分呈正相关(r=0.800,P<0.01);术后2 d大鼠肾髓质T_(1)值与病理评分呈正相关(r=0.840,P<0.01)。结论ASL和T_(1)mapping可以作为监测大鼠肾脏CIRI严重程度的无创检查方法。

关键词：肾脏冷缺血缺血再灌注损伤动脉自旋标记纵向弛豫时间定量

体素内不相干运动成像评价大鼠肾脏冷缺血再灌注损伤的初步研究

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体素内不相干运动成像评价大鼠肾脏冷缺血再灌注损伤的初步研究

作者：任燕天津医科大学

学位级别：硕士

目的:探讨体素内不相干运动成像(IVIM)技术评价大鼠肾脏冷缺血再灌注损伤(CIRI)的可行性研究。方法:选取健康雄性SD(Sprague Dawley)大鼠40只(8-10周龄),体重约200-250g。建立大鼠左侧肾脏冷缺血1小时再灌注模型组(实验组)20只,切除大... 详细信息

目的:探讨体素内不相干运动成像(IVIM)技术评价大鼠肾脏冷缺血再灌注损伤(CIRI)的可行性研究。方法:选取健康雄性SD(Sprague Dawley)大鼠40只(8-10周龄),体重约200-250g。建立大鼠左侧肾脏冷缺血1小时再灌注模型组(实验组)20只,切除大鼠右侧肾脏保留左肾组(假手术组)20只。采用德国Siemens Magnetom Prisma3T超导磁共振扫描仪,于术后1h、1d、2d、5d四个时间点,随机选取5只大鼠进行肾脏T2WI及IVIM MRI扫描,T2WI采用快速自旋回波序列,IVIM采用单次激发平面回波扩散加权序列,图像传送至后处理工作站,生成各参数值图像,包括:表观扩散系数(ADC值)、真实扩散系数(D值)、灌注相关扩散系数(D*值)及灌注分数(f值)图。扫描完成后进行腹主动脉取血,检测大鼠血尿素氮(BUN)的含量和超氧化物歧化酶(SOD)的活力。同时切除左侧肾脏行病理学检查。由两名具有肾脏MRI图像诊断经验的放射科医生进行数据测量,ROI分别放置在肾脏上极、肾门水平、肾脏下极,每个水平包含肾脏皮质、外髓外带、外髓内带三个部位。采用两独立样本t检验比较同一时间点两组各部位参数值的差异,采用单因素方差分析比较各组内不同时间点各部位参数值的差异,两两比较采用最小显著差异t检验。使用Pearson相关分析评价IVIM各参数值与生化指标(BUN、SOD)的相关性。结果:(1)2名医师对大鼠MRI所有参数测量结果显示出较好的一致性,ICC均在0.85以上;(2)假手术组术后各部位的ADC、D值在1h最低,与1d、2d、5d存在统计学差异(P均0.05);各部位D*值在各时间组间没有统计学差异(P>0.05);(3)假手术组各部位f值在1d组最高,其中皮质f值在1h、1d、2d相邻时间点之间存在统计学差异(P0.05);外髓外带f值在1h组最低,与1d、2d、5d组存在显著差异(P均0.05);(4)实验组各部位的ADC、D值在术后1h最低,与1d、2d、5d存在统计学差异(P均0.05);(6)实验组各部位f值在1h最低,其中外髓外带和外髓内带在1d升至最高,较1h组有显著差异(P0.05);(8)实验组与假手术组的皮质D值与BUN呈中度正相关(r=0.461,P<0.01);实验组外髓外带f值与SOD呈中度负相关(r=-0.455,P<0.05)。结论:IVIM技术能够观察肾脏CIRI的皮髓质水分子扩散和微循环灌注水平的动态变化趋势;CIRI急性期,肾脏修复过程中以代偿为主;CIRI对微循环的改变较水分子扩散更明显;IVIM参数值与生化指标呈中度相关,在监测肾脏损伤、代偿以及可恢复性等方面有一定意义。

关键词：体素内不相干运动成像肾脏冷缺血再灌注损伤功能磁共振

应用激光扫描共聚焦显微镜技术实时评估大鼠冷缺血损伤肝脏的质量

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中华器官移植杂志 2019年第5期40卷 303-307页

作者：方旭蒋忠仪李蕾沃琪钟林上海交通大学附属第一人民医院普外科 200080

目的探讨应用激光扫描共聚焦显微镜技术(LSCM)及肝脏生化指标检查实时评估大鼠冷缺血损伤肝脏质量的价值。方法采用SD大鼠构建肝脏冷缺血模型,依据冷缺血时间(CIT)的不同将大鼠分为4组,分别为CIT1 h组、CIT6 h组、CIT12 h组及CIT24 h组... 详细信息

目的探讨应用激光扫描共聚焦显微镜技术(LSCM)及肝脏生化指标检查实时评估大鼠冷缺血损伤肝脏质量的价值。方法采用SD大鼠构建肝脏冷缺血模型,依据冷缺血时间(CIT)的不同将大鼠分为4组,分别为CIT1 h组、CIT6 h组、CIT12 h组及CIT24 h组。采集各组大鼠肝脏的保存液及灌洗液检测肝功能相关指标丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)及乳酸脱氢酶(LDH)。结果LSCM检查和肝组织病理切片检查结果均显示,随着冷缺血时间的延长,肝脏质量显著下降。在肝脏的保存液及灌洗液中的临床指标检测的结果显示,只有LDH的差异具有统计学意义(P<0.001)。结论LSCM能够在离体肝脏中观察到与病理组织切片相似的结果,操作简单及时效性是激光扫描共聚焦显微镜的一个显著的优点。LDH指标比ALT及AST具有更好的预测性作用。

关键词：供者肝脏冷缺血激光扫描共聚焦显微镜评估肝功能乳酸脱氢酶

基于LSCM技术实时评估冷缺血损伤肝脏质量

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基于LSCM技术实时评估冷缺血损伤肝脏质量

作者：方旭上海交通大学

学位级别：硕士

目的肝移植是治疗终末期肝病及急性肝功能衰竭最有效的手段。近年来,随着扩展供体标准的推广,术后早期移植物功能障碍的发生率升至23.7%。早期移植物功能障碍主要与供肝的长时间冷缺血有关,如何在供体肝脏被移植之前进行有效、准确的供... 详细信息

目的肝移植是治疗终末期肝病及急性肝功能衰竭最有效的手段。近年来,随着扩展供体标准的推广,术后早期移植物功能障碍的发生率升至23.7%。早期移植物功能障碍主要与供肝的长时间冷缺血有关,如何在供体肝脏被移植之前进行有效、准确的供肝质量评估尤为重要。本实验拟将激光扫描共聚焦显微镜技术及肝脏生化指标应用于实时供肝质量评估。方法我们采用SD大鼠构建供肝冷缺血模型,依据冷缺血的时间长短分成4组,每组5只,分别为:冷缺血1h组、冷缺血6h组、冷缺血12h组及冷缺血24h组。用激光扫描共聚焦显微镜（LSCM）对灌注了荧光剂的肝脏组织进行观察及图像采集,同时采集部分肝脏组织进行HE病理切片检查,最后将LSCM与HE病理组织切片两者观察结果进行比较。另外,我们采集了供肝相应冷缺血时长的保存液及再灌注液进行ALT、AST和LDH等指标检测,结果随着冷缺血时间的延长,肝脏质量逐渐下降。CIT1h组LSCM与HE均可见到细致紧密的肝脏组织微观结构;CIT6h组LSCM与HE观察结果显示组织结构紊乱,但尚可识别;CIT12h组LSCM观察的组织微观结构无法清楚观察,只能观察一些较粗血管结构,细胞核染色不佳;HE组织病理切片检查结果显示肝脏组织肝小叶等显微结构消失,细胞核同样染色不佳。在肝脏的保存液及再灌注液中的临床指标检测的结果显示,随着冷缺血时间的延长,ALT、AST及LDH的浓度均呈上升趋势。但只有LDH的差异具有统计学意义（***,P＜0.001）。结论激光扫描共聚焦显微镜能够在离体肝脏中观察到与HE病理组织切片类似的结果,操作简单及时效性是激光扫描共聚焦显微镜的一个显著的优点。LDH指标比ALT及AST具有更好的预测性作用。而且,LSCM形态学上的观察结合LDH指标的检测能更全面的评估供肝质量。

关键词：质量评估冷缺血激光扫描共聚焦显微镜肝功能乳酸脱氢酶

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冷缺血损伤对大鼠移植物动脉硬化促发作用

中国公共卫生 2008年第10期24卷 1218-1219页

作者：孙文宇毕研文周志强山东大学齐鲁医院济南250012

目的探讨4 h冷缺血损伤对大鼠移植物动脉硬化作用。方法利用同种大鼠胸主动脉腹腔移植模型产生动脉硬化病理改变。实验分为免疫耐受组、免疫耐受冷缺血组、同系冷缺血组和对照组。冷缺血组移植前先将供体胸主动脉放人4℃生理盐水中浸泡... 详细信息

目的探讨4 h冷缺血损伤对大鼠移植物动脉硬化作用。方法利用同种大鼠胸主动脉腹腔移植模型产生动脉硬化病理改变。实验分为免疫耐受组、免疫耐受冷缺血组、同系冷缺血组和对照组。冷缺血组移植前先将供体胸主动脉放人4℃生理盐水中浸泡4 h。通过马松(Masson)三色染色法估计血管硬化程度和增生平滑肌细胞的分布,免疫组化法测定α-肌动蛋白、增殖细胞核抗原、周期蛋白依赖性激酶1和周期蛋白B1在增生平滑肌细胞中的表达程度。结果冷缺血2组均见明显内膜肥厚,主要表现为内、外膜平滑肌细胞大量增生及纤维化,平滑肌细胞排列较密集、成层状。增殖细胞核抗原、周期蛋白依赖性激酶1和周期蛋白B1在增生平滑肌细胞中均高度表达,且随时间推移和动脉硬化的进展其表达程度愈来愈高。结论4 h冷缺血损伤可促发移植物动脉硬化。

关键词：冷缺血移植物动脉硬化平滑肌细胞

冷缺血时间及组织相容性对胰岛细胞活性的影响

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世界华人消化杂志 2006年第6期14卷 588-593页

作者：高宏君徐达传赵明李民范礼佩李留洋钱俊蔡德鸿南方医科大学附属珠江医院器官移植科广东省广州市510280 南方医科大学解剖学教研室广东省广州市510515

目的:探讨胰岛细胞移植中冷缺血时间、组织相容性对于胰岛细胞活性的影响方法:采用脑死亡自愿捐赠器官的供者胰腺 (已知血型和HLA配型);高渗枸橼酸盐嘌呤溶液经过经主动脉原位灌注后,肝、肾、胰腺联合及分别切取,测定不同的冷却血时间... 详细信息

目的:探讨胰岛细胞移植中冷缺血时间、组织相容性对于胰岛细胞活性的影响方法:采用脑死亡自愿捐赠器官的供者胰腺 (已知血型和HLA配型);高渗枸橼酸盐嘌呤溶液经过经主动脉原位灌注后,肝、肾、胰腺联合及分别切取,测定不同的冷却血时间条件下胰岛细胞活性的变化．测定胰岛细胞和血液组织相容性,分析供受者的组织相容性和胰岛细胞存活的关系．结果:肝脏、胰腺、肾脏联合切取及各器官的单独切取顺利,在冷却血5 h以内胰岛细胞活性率都在80％以上,用于胰岛细胞移植的胰腺和其他器官的切取不会影响胰岛细胞的活性; 人类胰岛暴露于未经抗凝的人类血中,胰岛将诱发一个迅速血细胞消耗．进行血小板激、中性粒细胞和单核细胞计数,HLA错配组分别为(1．0±0．72)×109／L,(0．54±0．24)×109／L, (0．01±0．00)×109/L,HLA匹配组为(6．0±0．27 ×109／L,(0．63±0．19)×109／L,(0．03±0．01)× 109／L,无论HLA错配还是匹配血细胞都发生明显的消耗;加入肝素后血细胞计数HLA错配组分别为(57．2±21．10)×109／L,(1．74±0．87) ×109／L,(0．75±0．24)×109／L,HLA匹配组为 (67．9±19．0)×109/L,(3．42±0．61)×109/L,(0．47 ±0．08)×109／L,与对照组比较反应明显减轻 (P冷缺血时间及组织相容性关系能够提高胰岛细胞的存活．

关键词：胰岛细胞冷缺血相容性移植