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乳腺癌内分泌治疗耐药机制的研究进展

中国肿瘤临床 2019年第4期46卷 204-207页

作者：贾岩佟仲生天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科国家肿瘤临床医学研究中心天津市肿瘤防治重点实验室天津市恶性肿瘤临床医学研究中心天津市300060

乳腺癌是中国女性常见的恶性肿瘤之一,严重威胁着人们的健康和生命。70%～80%乳腺癌为激素受体阳性,目前针对这一类型乳腺癌的主要治疗手段为内分泌治疗。近几十年来内分泌治疗领域的新药不断问世并逐渐应用于临床,虽然对提高患者的疗... 详细信息

乳腺癌是中国女性常见的恶性肿瘤之一,严重威胁着人们的健康和生命。70%～80%乳腺癌为激素受体阳性,目前针对这一类型乳腺癌的主要治疗手段为内分泌治疗。近几十年来内分泌治疗领域的新药不断问世并逐渐应用于临床,虽然对提高患者的疗效和延长生存时间方面带来希望,但内分泌治疗的耐药现状也受到人们重视。本文将对乳腺癌内分泌治疗的耐药机制和最新的研究结果进行综述,以期为乳腺癌内分泌治疗耐药的早期监测和干预提供新的思路。

关键词：乳腺癌内分泌治疗耐药雌激素受体他莫昔芬非编码RNA

乳腺癌干细胞在乳腺癌内分泌治疗耐药中的作用研究进展

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现代肿瘤医学 2023年第19期31卷 3702-3706页

作者：张浩李玉凤胡万宁华北理工大学研究生院河北唐山063210 唐山市人民医院中心实验室河北唐山063001 唐山工人医院河北唐山063003

乳腺癌干细胞(breast cancer stem cells,BCSCs)是存在于乳腺癌组织中的数量很少、具有自我更新能力和产生异质性肿瘤细胞的细胞亚群。内分泌耐药是目前内分泌治疗应用的主要限制。现有研究表明,BCSCs在乳腺癌内分泌治疗耐药中发挥重要... 详细信息

乳腺癌干细胞(breast cancer stem cells,BCSCs)是存在于乳腺癌组织中的数量很少、具有自我更新能力和产生异质性肿瘤细胞的细胞亚群。内分泌耐药是目前内分泌治疗应用的主要限制。现有研究表明,BCSCs在乳腺癌内分泌治疗耐药中发挥重要作用。本文就BCSCs在激素受体(hormone receptor,HR)阳性乳腺癌内分泌治疗耐药中的作用进行综述。

关键词：激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗耐药乳腺癌干细胞

G3BP1与乳腺癌内分泌治疗耐药的相关性研究

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安徽医科大学学报 2020年第10期55卷 1579-1583页

作者：董翔李晶晶高聪王小磊任鹏飞王弦李烦繁安徽医科大学第二附属医院肿瘤科合肥230601 安徽医科大学第二附属医院病理科合肥230601

目的探讨G3BP1与乳腺癌内分泌治疗耐药的相关性。方法全面检索高通量基因表达数据库(GEO),分析G3BP1 mRNA在乳腺癌内分泌治疗耐药细胞株中的表达水平。收集Luminal型患者乳腺肿瘤蜡块标本41例,分为原发耐药组、继发耐药组、敏感组3组并... 详细信息

目的探讨G3BP1与乳腺癌内分泌治疗耐药的相关性。方法全面检索高通量基因表达数据库(GEO),分析G3BP1 mRNA在乳腺癌内分泌治疗耐药细胞株中的表达水平。收集Luminal型患者乳腺肿瘤蜡块标本41例,分为原发耐药组、继发耐药组、敏感组3组并进行免疫组化染色,分析G3BP1蛋白在各组肿瘤标本中的表达情况。结果GEO数据库结果显示,与内分泌治疗敏感株比较,耐药株中的G3BP1 mRNA表达水平升高(P耐药组中的高表达率高于继发耐药组(84.62%vs 30.00%,P内分泌治疗耐药密切相关,G3BP1高表达容易引起原发内分泌耐药。

关键词：乳腺癌内分泌治疗耐药 G3BP1

腔面型乳腺癌内分泌治疗耐药的机制与治疗进展

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中国临床药理学与治疗学 2023年第8期28卷 854-865页

作者：张胡云龙朱秀之金希邵志敏复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科/复旦大学乳腺癌研究所复旦大学上海医学院肿瘤学系上海200032

腔面型乳腺癌约占整体乳腺癌的60%~70%,靶向雌激素信号通路是其重要的治疗策略,而内分泌治疗耐药的腔面型乳腺癌是临床上公认的治疗难点。既往组学和转化性研究提示,内分泌耐药的成因主要包括基因组变异和表观遗传学变异。针对内分泌耐... 详细信息

腔面型乳腺癌约占整体乳腺癌的60%~70%,靶向雌激素信号通路是其重要的治疗策略,而内分泌治疗耐药的腔面型乳腺癌是临床上公认的治疗难点。既往组学和转化性研究提示,内分泌耐药的成因主要包括基因组变异和表观遗传学变异。针对内分泌耐药腔面型乳腺癌,目前临床上已建立囊括多种药物的多线治疗方案。同时,其他新型靶向治疗也逐渐崭露头角,进一步丰富了临床医师的选择。本文将系统性介绍腔面型乳腺癌发生内分泌耐药的机制、发生内分泌耐药后的靶向治疗策略以及未来研究展望。

关键词：乳腺癌雌激素受体内分泌治疗耐药靶向治疗

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胆固醇水平与Luminal型乳腺癌患者内分泌治疗耐药的相关性研究

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胆固醇水平与Luminal型乳腺癌患者内分泌治疗耐药的相关性研究

作者：马骁东南大学

学位级别：硕士

目的:本研究旨在探讨术前血清胆固醇水平,包括血清总胆固醇(total cholesterol,TC),低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein,cholesterol,LDL-C),高密度脂蛋白胆固醇(High density lipoprotein,cholesterol,HDL-C)对Luminal型乳腺癌患者发生内分泌治疗耐药的影响,并进一步分析高胆固醇血症与内分泌治疗耐药的相关性,同时探讨乳腺癌内分泌治疗耐药的独立危险因素。方法:回顾性收集2014年01月至2017年12月于东南大学附属中大医院连续入院的初诊乳腺癌患者资料,所有临床资料均在患者接受手术前一周内测定,按照严格的纳入与排除标准筛选病例,最后共纳入186例。1.根据患者复查时的检查结果判断是否发生复发转移,根据内分泌治疗耐药定义,认为发生复发转移即为出现耐药。按是否耐药分为耐药组44例和非耐药组142例,比较两组的临床资料及病理特征的差异,判断胆固醇水平是否与耐药存在相关性。2.根据东南大学附属中大医院检验科血液生化诊断标准,总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇任意一项超过正常范围上限即为高胆固醇血症,按是否合并高胆固醇血症分为高胆固醇血症组45例,对照组141例,比较两组内分泌耐药发生率的差异,判断高胆固醇血症是否与耐药相关。3.对于可能影响内分泌治疗耐药的因素进行单因素及多因素分析,寻找出其中最具风险的因素以及各独立危险因素,同时利用ROC曲线预测发生内分泌治疗耐药的胆固醇水平诊断临界值。4.所有患者观察截止时间为出现复发转移或2019年12月31日前最后一次复查,手术至该截止时间即为无疾病进展期。应用生存分析,比较高胆固醇血症组与对照组在无疾病进展期上的差别。5.本研究运用SPSS 25.0统计软件处理数据。结果:1.在入组的186例乳腺癌患者中,耐药组患者44例,占23.66%,非耐药组患者142例,占76.36%。两组患者在术前基线资料的比较上,包括年龄、月经状态、BMI、肿瘤分期、分子分型均无明显统计学差异(P>0.05)。两组患者ER、PR评分及HDL-C水平无明显统计学差异,而总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平、淋巴结转移状态具有明显统计学差异(P内分泌治疗耐药的独立危险因素。2.高胆固醇血症组患者共计45例,占24.19%,其中内分泌耐药共23例,占51.11%。对照组患者共计141例,占75.81%,其中内分泌耐药共21例,占14.89%,两组患者的内分泌耐药发生率具有统计学差异(χ=24.777,P内分泌治疗耐药发生的独立危险因素。其中总胆固醇水平是预测内分泌治疗耐药发生相对风险比率最高的独立因素(odds ratio[OR][95%CI]3.208[1.213～8.484])。4.对耐药组与非耐药组进行ROC曲线分析中,总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平及两者联合预测的诊断价值均具有统计学意义(P值均内分泌治疗耐药存在相关性。2.高胆固醇血症可能导致内分泌治疗耐药发生率的增加。3.血清总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇升高、淋巴结转移是影响内分泌治疗耐药的独立危险因素,总胆固醇水平过高可能是其中最关键的因素。4.高胆固醇血症可能对Luminal型乳腺癌患者的预后产生不利影响。

关键词：乳腺癌胆固醇内分泌治疗耐药高胆固醇血症

Ⅰ-Ⅲ期HR阳性乳腺癌内分泌治疗耐药相关因素分析

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Ⅰ-Ⅲ期HR阳性乳腺癌内分泌治疗耐药相关因素分析

作者：樊莉遵义医科大学

学位级别：硕士

目的:探索Ⅰ-Ⅲ期激素受体（HR）阳性乳腺癌内分泌治疗（ET）耐药相关的临床病理特征及基因信息,验证相关基因的表达情况及其与ET耐药的关系,为临床HR阳性乳腺癌的诊疗提供参考。方法:1.回顾性收集遂宁市中心医院和川北医学院附属医院20... 详细信息

目的:探索Ⅰ-Ⅲ期激素受体（HR）阳性乳腺癌内分泌治疗（ET）耐药相关的临床病理特征及基因信息,验证相关基因的表达情况及其与ET耐药的关系,为临床HR阳性乳腺癌的诊疗提供参考。方法:1.回顾性收集遂宁市中心医院和川北医学院附属医院2014-2020年经病理确诊的I-III期HR阳性乳腺癌患者的资料,包括社会人口学资料、病理信息及治疗方案等,通过随访获取生存资料。根据患者在辅助ET期间及结束后一年内是否发生疾病进展将病例划分为ET耐药组和敏感组。2.利用基因表达汇编（GEO）数据库及韦恩图筛选乳腺癌ET耐药的差异表达基因（DEGs）,运用STRING数据库及Cytoscape 3.8.2软件进行蛋白质互作网络（PPI）分析,采用Kaplan-Meier plotter分析差异基因与预后的关系,筛选出乳腺癌ET耐药可能相关的基因。3.采样随机抽样法选取ET耐药组和敏感组病例的石蜡标本各21例,采用免疫组织化学（IHC）法检测耐药可能相关的基因对应蛋白的表达情况,分析蛋白表达情况与耐药的关系。4.统计学方法:对于符合正态分布的数据组间比较采用独立样本t检验,不符合者采用Wilcoxon秩和检验。分类变量组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。采用单因素二分类Logistic回归分析ET耐药可能相关的因素,单因素分析P＜0.05的变量进入多因素二分类Logistic回归分析耐药独立相关因素。所有检验均为双侧尾,检验水准α=0.05。结果:1.临床病理因素分析纳入535例患者,ET敏感组360例（67.29%）、ET耐药组175例（32.71%）。中位年龄49岁,中位随访78个月。单因素二分类Logistic回归分析显示,月经状态、肿瘤大小、淋巴结分期、PR表达水平、HER-2状态、Ki-67指数、组织学分级及分子分型与ET耐药可能相关（均P＜0.05）。多因素二分类Logistic回归分析结果显示,绝经前、淋巴结阳性、PR低表达、HER2阳性、Luminal B型可能是Ⅰ-Ⅲ期HR阳性乳腺癌发生ET耐药的独立危险因素（均P＜0.05）。***耐药相关基因分析生信分析显示ET耐药组和敏感组间有184个差异表达基因,在PPI中Degree排位前20个基因中,与预后相关的基因有11个,分别是PTPN11、SDC1、CD24、ITPR1、GATA3、PLCG2、ESR1、PGR、ERBB4、TP53及FGFR2。3.差异基因蛋白验证在42例患者的石蜡标本中对7个差异基因的蛋白表达情况进行检测,结果显示:耐药组的SDC1（t=-2.689,P=0.010）对应的蛋白表达水平显著高于敏感组,而PGR（t=2.198,P=0.033）和PLCG2（t=2.754,P=0.008）显著低于敏感组。结论:1.月经状态、淋巴结分期、PR表达率、HER2状态和分子分型可能为Ⅰ-Ⅲ期HR阳性乳腺癌发生ET耐药的独立相关因素。***、PLCG2、SDC1可能是Ⅰ-Ⅲ期HR阳性乳腺癌ET耐药的相关基因。

关键词：激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗耐药差异表达基因免疫组织化学

G3BP1与乳腺癌内分泌治疗耐药的相关性研究

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G3BP1与乳腺癌内分泌治疗耐药的相关性研究

作者：董翔安徽医科大学

学位级别：硕士

背景与目的:内分泌治疗是雌激素受体阳性乳腺癌最有效的治疗方式,然而耐药问题无法避免,G3BP1是一种能与Ras GAP SH3结构域特异性结合蛋白,在肿瘤的发生发展中具有重要作用,近年来有研究发现G3BP1涉及乳腺癌内分泌耐药通路。本研究旨在... 详细信息

背景与目的:内分泌治疗是雌激素受体阳性乳腺癌最有效的治疗方式,然而耐药问题无法避免,G3BP1是一种能与Ras GAP SH3结构域特异性结合蛋白,在肿瘤的发生发展中具有重要作用,近年来有研究发现G3BP1涉及乳腺癌内分泌耐药通路。本研究旨在探讨G3BP1与乳腺癌内分泌治疗耐药的相关性。方法:1.全面检索GEO数据库,分析G3BP1在乳腺癌他莫昔芬耐药细胞株中的m RNA表达水平。2.建立ER阳性乳腺癌细胞T-47D的他莫西芬耐药模型T-47D。3.观察G3BP1蛋白在T-47D细胞中的表达水平;使用EGCG下调T-47D细胞中G3BP1的表达水平,观察T-47D细胞对他莫昔芬的敏感性变化。4.收集既往接受他莫昔芬或芳香环酶抑制剂辅助内分泌治疗的乳腺癌患者的肿瘤蜡块标本共41例,根据疾病复发时间分为内分泌治疗原发耐药、继发耐药和敏感组这三组并进行免疫组化染色,分析G3BP1蛋白在各组肿瘤标本中的表达情况。结果:***数据库结果显示,与他莫昔芬敏感株相比,G3BP1在耐药株中的m RNA表达水平明显升高(P内分泌治疗的乳腺癌患者的肿瘤标本中,G3BP1蛋白在原发耐药组中的表达水平显著高于继发耐药组(84.62%vs30%,P内分泌治疗耐药有一定相关性。

关键词：乳腺癌他莫昔芬内分泌治疗耐药 G3BP1

全身免疫-炎症指数，体重指数与Luminal型乳腺癌内分泌治疗耐药的关系

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全身免疫-炎症指数，体重指数与Luminal型乳腺癌内分泌治疗耐药的...

作者：史东剑河北医科大学

学位级别：硕士

目的:肥胖现在已经成为全球大流行,目前有超过10亿名成年人被列为肥胖,另有5亿被定义为肥胖。据预测,于2030年时超过一半的世界人口将被归为肥胖人群。肥胖会增加一些癌症的风险,包括子宫内膜、结肠癌和乳腺癌。体重指数(Body Mass Inde... 详细信息

目的:肥胖现在已经成为全球大流行,目前有超过10亿名成年人被列为肥胖,另有5亿被定义为肥胖。据预测,于2030年时超过一半的世界人口将被归为肥胖人群。肥胖会增加一些癌症的风险,包括子宫内膜、结肠癌和乳腺癌。体重指数(Body Mass Index,BMI)是测量人体肥胖的指标,国内外已把BMI作为研究肥胖与乳腺癌关系的常用指标。全身炎症反应(Systemic Inflammation Response,SIR)对多种晚期以及根治术后实体瘤的预后有独立的影响作用,包括胃癌、胰腺癌、结肠癌等。然而,全身免疫-炎症指(Systemic Immune-inflammation Index,SII)是基于外周淋巴细胞、中性粒细胞、血小板计数的综合指标,其可能代表着患者体内共存的三个相对的炎症和免疫途径,可能会更全面地反映宿主炎症和免疫的平衡状态。如今,乳腺肿瘤已经成为影响全世界女性健康最常见的肿瘤,美国癌症协会最新数据显示乳腺癌发病率占女性恶性肿瘤的第1位。随着医学的进步,手术、化疗、放疗、生物治疗、靶向治疗在癌症中不断的应用及发展,乳腺癌已成为实体瘤中疗效最佳的癌肿之一。约70%-80%的乳腺癌患者表达雌激素受体(Estrogen Receptor,ER)。对于激素敏感型乳腺癌,内分泌治疗无疑是综合治疗中最重要的组成部分。对于Luminal型乳腺癌来说,内分泌耐药,无论是原发或者是继发耐药,均是影响该类患者疾病复发的主要因素,是亟待解决的临床问题。本研究探讨术前BMI以及SII与Luminal型乳腺癌内分泌耐药的关系,并评价其对根治术后Luminal型乳腺癌患者预后的预测价值。方法:收集河北省人民医院2008年10月1日至2013年12月31日期间收治的经根治性手术161例Luminal型乳腺癌患者。所有患者均为激素受体阳性、经病理确诊为原发性乳腺癌、术后接受规范辅助化疗和/或放疗后均只应用内分泌治疗。绝经前患者应用的内分泌药物为他莫昔芬,而绝经后患者应用的是他莫昔芬或芳香化酶抑制剂(Aromatase inhibitors,AIs)。收集患者的临床资料进行整理、分类,包括患者年龄、月经状态、病理类型、临床分期、淋巴结转移情况、有无脉管癌栓、Luminal分型、患者术前BMI值(BMI=体重/身高2)、术前最后一次外周血SII值(SII=血小板数量×中性粒细胞数量/淋巴细胞数量)9个因素(见Table 1),以电话,到门诊来院复查或信函电子邮件等多种方式随访161例Luminal型乳腺癌患者内分泌治疗耐药情况。以患者接受内分泌治疗为研究起点,至患者出现复发、转移、死亡、失访或截至最后一次随访时间为终点。最后一次随访时间为2015年03月31日。应用SPSS19.0统计软件进行数据处理,根据ROC曲线,确定SII的最佳分界点,采用χ2检验或Fisher’s确切概率法分析临床资料中病理特征等计数资料,Spearmen等级相关分析BMI与SII的相关性,显著性检验水准为P内分泌耐药率,Log rank检验各组差异,COX回归模型分析众因素对内分泌耐药率的影响,ROC曲线比较BMI、SII与患者各传统临床病理特征对Luminal型乳腺癌内分泌耐药率的诊断价值。P耐药率分别为19.5%(8/41)、50.8%(61/120),两组间差异有统计学意义(X2=12.241,P=0.000)BMI与患者Luminal分型、病理分类、临床分期、有无淋巴结转移、有无脉管癌栓、月经状态无关(P>0.05)。2高SII组在无脉管癌栓组及有脉管癌栓组中所占比例分别为70.3%(71/101)、96.7%(58/60),两组间差异有统计学意义(X2=16.435,P=0.000)。低SII组、高SII组总耐药率分别为9.3%(3/32)、51.2%(66/129),两组间差异有统计学意义(X2=18.282,P=0.000)。SII与患者Luminal分型、病理分类、临床分期、有无淋巴结转移、年龄、月经状态无关(P>0.05)。3在Luminal型乳腺癌患者中正常BMI、低SII者为27例,高BMI、高SII者35例。Spearman等级相关分析发现,BMI与SII两者呈显著正相关(r=0.245,P=0.002)。4 BMI正常组的1年、3年、5年耐药率分别为2.4%、48.8%、92.7%,高BMI组的1年、3年、5年耐药率分别为20.8%、77.5%、98.3%。两组间的差异有统

关键词： Luminal型乳腺癌体重指数(BMI) 全身免疫-炎症指数(SII) 内分泌治疗耐药

TRIM24在乳腺癌内分泌治疗耐药中的作用及机制研究

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实用肿瘤学杂志 2024年第6期38卷 402-409页

作者：庞琬莹安静刘兆良哈尔滨医科大学肿瘤防治研究所哈尔滨150081

目的探讨TRIM24在乳腺癌内分泌治疗耐药中的调控作用及作用机制。方法通过Kaplan-Meier Plotter数据库分析接受内分泌治疗的乳腺癌患者中TRIM24表达与预后的关系。使用他莫昔芬(Tamoxifen,TAM)处理乳腺癌细胞MCF7或T47D后,应用qRT-PCR及... 详细信息

目的探讨TRIM24在乳腺癌内分泌治疗耐药中的调控作用及作用机制。方法通过Kaplan-Meier Plotter数据库分析接受内分泌治疗的乳腺癌患者中TRIM24表达与预后的关系。使用他莫昔芬(Tamoxifen,TAM)处理乳腺癌细胞MCF7或T47D后,应用qRT-PCR及Western blot法检测TRIM24的表达。在TAM敏感细胞MCF7/S0.5和耐药细胞MCF7/TAMR-1中敲除TRIM24后,CCK-8法检测细胞增殖情况。在MCF7细胞中敲除雌激素受体(Estrogen receptor,ER)或使用选择性孕酮受体(Progesterone receptor,PR)拮抗剂醋酸乌利司他(Ulipristal acetate,UPA)处理后,通过qRT-PCR及Western blot法检测TRIM24的表达情况。在MCF7中过表达PR后,Western blot法检测TRIM24的表达变化。过表达TRIM24后通过qRT-PCR及Western blot法检测人表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor 2,HER2)的表达。结果在接受内分泌治疗的乳腺癌患者中,TRIM24高表达患者的无复发生存期(Recurrence free survival,RFS)更短(P=0.027)。TAM处理能够诱导TRIM24表达升高(P耐药细胞MCF7/TAMR-1的增殖(P内分泌治疗耐药中发挥重要作用。

关键词： TRIM24 他莫昔芬孕激素受体内分泌治疗耐药