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有机紫外线吸收剂二苯甲酮-3的环境污染及其内分泌干扰作用研究进展

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上海交通大学学报（医学版） 2019年第11期39卷 1320-1324页

作者：卢婍周义军田英上海交通大学公共卫生学院上海200025 上海交通大学医学院附属新华医院环境与儿童健康重点实验室上海200092

二苯甲酮-3是目前使用最广泛的苯甲酮型紫外线吸收剂,具有亲脂性、光稳定性和生物累积性。二苯甲酮-3在环境水体中广泛存在,并且可在人体内被检出,其潜在毒性(特别是内分泌干扰作用)已经引起了人们的关注。在国外文献中可以获得较多二... 详细信息

二苯甲酮-3是目前使用最广泛的苯甲酮型紫外线吸收剂,具有亲脂性、光稳定性和生物累积性。二苯甲酮-3在环境水体中广泛存在,并且可在人体内被检出,其潜在毒性(特别是内分泌干扰作用)已经引起了人们的关注。在国外文献中可以获得较多二苯甲酮-3在环境和人体中暴露的有关数据,但我国相关方面的研究较少。鉴于二苯甲酮-3的广泛存在及其内分泌干扰作用,未来研究应着重关注其对人群包括内分泌干扰作用在内的潜在毒性及其机制探究。

关键词：二苯甲酮-3 环境暴露人体暴露内分泌干扰作用

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全氟化合物内分泌干扰作用研究

毒理学杂志 2021年第5期35卷 436-438,F0003页

作者：吴修鹏马志远李志华张文众潍坊医学院山东潍坊261000 华北科技学院河北廊坊065201

全氟化合物(Perfluoroalkyl substances,PFASs),是一类庞大的脂肪烃类化合物,属持久性有机污染物(Persistent Organic Pollutants,POPs)范畴。其中最典型、应用广泛的是全氟辛烷磺酸(Perfluorooctane sulfonic acid,PFOS)与全氟辛酸(Perfluorooctanoic Acid,PFOA),也是大部分高分子PFASs聚合物的最终转化产物之一。PFASs因疏水、疏油和耐高温等特性,已被广泛应用于纺织、印染、皮革、防粘涂料、消防灭火、等民用和工业领域[1]。PFASs具有难降解、远距离迁移性以及易在体内富集并沿食物链传播的特性,不仅在我国境内,在世界范围内也广泛存在,例如在北极狐体内已发现PFASs的蓄积[2]。普通人群流行病学资料显示,PFASs物质不仅可在普通成人血液中检出,在孕期女性的体内同样被发现,导致孕期女性的雌激素水平升高,被认为可能是影响新生儿的生长发育的一种危险因素[3]。

关键词：全氟化合物内分泌干扰作用抗雄激素雌激素干扰甲状腺干扰胰岛素干扰

围产期低剂量氯化三丁基锡暴露对子代雄性小鼠的内分泌干扰作用及其机制初探

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围产期低剂量氯化三丁基锡暴露对子代雄性小鼠的内分泌干扰作用及...

作者：辛全兵山东大学

学位级别：硕士

研究背景有机锡化合物(Organotin compounds, OTs)广泛用于船舶表面防生物附着涂料、杀虫剂、防腐剂(木材、纤维及皮革)、工业杀菌剂、塑料制品稳定剂等。由于应用广泛、环境中残存时间长,OTs已对全球环境(尤其是水体)造成了严重的污... 详细信息

研究背景有机锡化合物(Organotin compounds, OTs)广泛用于船舶表面防生物附着涂料、杀虫剂、防腐剂(木材、纤维及皮革)、工业杀菌剂、塑料制品稳定剂等。由于应用广泛、环境中残存时间长,OTs已对全球环境(尤其是水体)造成了严重的污染。三丁基锡(Tributyltin, TBT)是OTs中最重要的一种,被认为是迄今为止由人为因素大量引入海水环境中最毒的化学品之一。它是一种确定的内分泌干扰物(ED),已有研究显示TBT对哺乳动物可产生免疫毒性、神经毒性、生殖毒性等。但这些研究所采用的染毒剂量都较大,而许多研究表明ED的危害并不呈线性剂量-反应关系,低剂量时的危害有可能要高于其高剂量时的危害。我们课题组的前期研究发现围产期低剂量氯化三丁基锡(TBTCl)暴露可导致子鼠睾丸中雌激素水平紊乱,附睾中精子数量减少及精子活度降低,睾丸组织出现病理性变化,并伴随着芳香酶含量的下降。目前又(?)TBTCl导致子代雄性小鼠发生以上变化的机制并不清楚,本研究在前期研究的基础上以子代雄性小鼠为主要研究对象,并添加己烯雌酚(DES)组作为阳性对照,对TBTCl影响妊娠结果、子鼠性发育及身体发育和血清中激素水平及其机制在分子和基因水平上做初步的探索。为研究TBTCl对人类的内分泌干扰作用及作用机制提供参考和借鉴。研究目的：探讨围产期低剂量TBTCl暴露对妊娠结果、子鼠发育和血清中激素水平的毒性作用,并且对其作用机制做初步的探索。研究方法：将受孕的KM小鼠随机分为阴性对照组(玉米油)、10、100μg/kgTBTCl组和阳性对照组(5μg/kg DES),每组6只。母鼠妊娠第6天(GD6)起,经口灌胃染毒,每天在同一时间染毒1次,染毒剂量为1ml/kg,直到哺乳期结束,即子鼠出生第21天(Postnatal day, PND21)。GD0、GD6、PND1和PND21时称量母鼠体重,染毒后开始观察并记录母鼠的流产及死亡情况;母鼠生产后,观察并记录出生子鼠的数量及雌雄比例,观察死亡情况并记录每组子鼠在哺乳期死亡的数量。PNDO、1、2、3、4、6、7、14和21时称量雄性子鼠体重,测量其肛门与生殖器之间的距离(AGD)。PND6时开始观察长毛情况,PND7时开始观察门牙萌生情况,PND12时开始观察睁眼情况,PND13时开始观察睾丸下降情况及PND28时开始观察包皮分离情况并分别记录其日龄。 PND22和100时每组随机抽取10只雄性子鼠(阳性对照取8只),称重后摘眼球取血,离心取血清并保存;分离睾丸、附睾、脑、肝脏、脾脏、肾脏和胸腺(PND100时还取腹侧前列腺、精囊),并称重;将睾丸立即放入液氮中速冻并置于-80℃保存。应用酶联免疫吸附试验方法测定PND22和PND100雄性子鼠血清中雌激素(E2)、睾酮(T)、游离睾酮(F-T)、促卵泡激素(FSH)和黄体生成素(LH)的浓度。采用Real-time PCR法检测PND22子代小鼠睾丸组织中Cypllal、Cyp17a、 Hsd3b2、Hsdl7b3和CyP19五个基因mRNA相对表达量,并用亚硫酸盐直接测序法(BSP)检测调控芳香酶表达的cAMP反应元件结合蛋白、泛素/蛋白酶体亚基α2和雌激素受体β基因启动子区域CpG岛的甲基化情况。研究结果剂量组孕鼠的流产(死亡)率与阳性对照组相比显著降低,与阴性对照组相比有增加的趋势;100μg/kg TBTC1组母鼠在PND21时体重较对照组均显著增加,PND1-21(?)PGD0-PND21母鼠体重增加量与对照组相比均显著增加,GD6-PND21母鼠体重增加量较阴性对照组显著升高;剂量组子鼠的数量较对照组有下降的趋势;100μg/kg TBTCl组和阳性对照组幼鼠死亡数与阴性对照组相比均显著增加,而阳性对照组和100ug/kg TBTCl组幼鼠死亡数相比没有统计学意义。剂量组睾丸下降时间与阳性对照组相比显著提前,而与阴性对照组相比没有差异,阳性对照组与阴性对照组相比显著延迟。PNDO、1时100μg/kg TBTCl组的NAGD较阴性对照组显著降低,体重显著升高;PND3、6、14和21时TBTCl组NAGD与对照组相比有降低的趋势。PND0、1、2、6、7和21时100μg/kg组体重与阴性对照组相比显著增加,PND4-6、PNDO-7、PND14-21、PNDO-21的体重增加量与阴性对照组相比均显著增加。PND22时100μg/kg组睾丸脏器系数较对照组均显著降低;剂量组肝脏脏器系数与对照组相比均显著降低,脾脏重量及脏器系数与对照组相比显著增加,肾脏重量及脏器系数与阴性对照组相比显著增加。PND100时TBTCl组睾丸重量与阴性对照组相比显著升高,而与阳性对照组相比则显著降低;100μg/kg组精囊脏器系数与阴性对照组相

关键词：氯化三丁基锡内分泌干扰作用围产期芳香酶甲基化

正己烷雌（女）性性腺生殖毒性与生殖内分泌干扰作用研究

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正己烷雌（女）性性腺生殖毒性与生殖内分泌干扰作用研究

作者：庞芬福建医科大学

学位级别：硕士

【目的】研究正己烷的雌(女)性性腺毒性及其生殖内分泌干扰作用,为正己烷性腺生殖毒性作用的预防与控制及其机制的进一步研究提供科学依据。【方法】1.成年雌性ICR小鼠按体重随机分为四组,染毒剂量分别为0、3.0、15.1、75.8ml/m3,静式... 详细信息

【目的】研究正己烷的雌(女)性性腺毒性及其生殖内分泌干扰作用,为正己烷性腺生殖毒性作用的预防与控制及其机制的进一步研究提供科学依据。【方法】1.成年雌性ICR小鼠按体重随机分为四组,染毒剂量分别为0、3.0、15.1、75.8ml/m3,静式吸入染毒,4h/d,每周7d,连续5w。观察指标:动情周期、子宫、卵巢湿重及脏器系数、各级卵泡数目、FSH、LH、E2、P4水平、ER、PR表达、卵巢排卵数及死亡率、生殖细胞凋亡率。2.成年雌性ICR小鼠按体重随机分为四组,染毒剂量分别为0、5.7、22.7、90.9 ml/m3,静式吸入染毒,8h/d,每周7d,连续1w。观察指标:卵巢切碎组织体外分泌E2和P4水平、各级卵泡数目、卵巢排卵数及死亡率、生殖细胞凋亡率。3.采用正交表L16(45),研究正己烷的不同浓度和动情周期的不同阶段对卵巢切碎组织体外分泌E2和P4的影响。【结果】1.高剂量组动情后期明显低于对照组。短期暴露实验:高剂量组闭锁卵泡数目显著高于对照组;亚慢性实验:高剂量组各级卵泡数目构成比与对照组相比差异有统计学意义,高剂量组P4水平显著低于对照组。2.体内染毒实验:高剂量组E2、P4水平显著低于对照组;体外染毒实验:正己烷可影响卵巢切碎组织体外分泌E2、P4。3.短期暴露超排卵实验:高剂量组排出卵子数显著低于对照组;亚慢性超排卵实验:各染毒组排出卵子数显著低于对照组,中、高剂量组卵子死亡率显著高于对照组。4. ER、PR的阳性表达率各组间差异无统计学意义。5.短期暴露实验:生殖细胞凋亡率各组间差异无统计学意义;亚慢性实验:中、高剂量组闭锁卵泡、黄体颗粒细胞凋亡率显著高于对照组。【结论】1.正己烷具有明显的雌(女)性性腺毒性,主要表现为卵巢湿重及其脏器系数明显降低、动情后期明显缩短及动情周期异常发生率明显上升、各级卵泡发育紊乱。2.正己烷可明显降低血清激素P4水平,卵巢切碎组织培养液中E2和P4水平明显下降。正己烷对卵巢性激素分泌功能的直接抑制作用可能是其内分泌干扰作用的重要机制。3.正己烷对子宫ER、卵巢PR表达没有明显影响。4.正己烷暴露后,卵巢对超量促性腺激素反应机能(超数排卵)明显下降,但尚不能明确对常量促性腺激素的反应机能状况。5.正己烷导致卵巢细胞凋亡,诱导卵巢颗粒细胞凋亡可能是正己烷对卵巢损伤的重要机制之一。

关键词：正己烷雌(女)性性腺生殖毒性卵巢细胞凋亡内分泌干扰作用

BDE-99对斑马鱼的发育影响和内分泌干扰作用研究

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BDE-99对斑马鱼的发育影响和内分泌干扰作用研究

作者：花小雪南京农业大学

学位级别：硕士

PBDEs作为一种溴代阻燃剂,已广泛应用于家具、纺织、建材和电子产品中,它属于持久性有机污染物,对人类健康和环境具有严重危害。五溴联苯醚(2,2’,4,4’,5-pentabromodiphenyl ether, BDE-99)是众多PBDEs的一种,本文以斑马鱼为受试生物... 详细信息

PBDEs作为一种溴代阻燃剂,已广泛应用于家具、纺织、建材和电子产品中,它属于持久性有机污染物,对人类健康和环境具有严重危害。五溴联苯醚(2,2’,4,4’,5-pentabromodiphenyl ether, BDE-99)是众多PBDEs的一种,本文以斑马鱼为受试生物,研究了BDE-99对其生殖发育影响和内分泌干扰效应,以评价BDE-99的生态毒性。本研究采用BDE-99经水暴露方式对斑马鱼胚胎／幼鱼发育的影响进行研究,探讨在斑马鱼早期生命阶段,BDE-99对斑马鱼发育影响的剂量-效应关系,结果表明,随着暴露时间的增加,LC50值逐渐减小,96h后LCso不再变化,仅为707μg/L;从24h-48h,每个浓度组的孵化率都发生明显增大,在96h胚胎已全部孵化成小鱼,在暴露初期,以2μg/L浓度组的孵化率为最高;高浓度的BDE-99引起了斑马鱼胚胎发育延迟、发育异常,暴露实验后期引起了幼鱼水肿、脊柱弯曲。根据暴露实验的结果,采取相同的暴露浓度来研究BDE-99对斑马鱼内分泌系统HPA、HPT轴的影响。运用实时定量PCR技术对经BDE-99暴露后的斑马鱼幼鱼／胚胎这三大轴上相关基因的表达调控情况进行研究,判断BDE-99是否通过影响生物信号通路HPA、HPT轴,从而影响受试生物的正常生理功能。结果表明：斑马鱼内分泌轴上的大部分相关基因均受到影响,在HPT轴上,TTR、TRH调控倍数与对照组相比无明显差异,在2μg/L的暴露浓度时,TSHb、TSHR、 TG、TRb、NIS表达量显著性上调,核心基因TRb的表达量显著性上调2.07倍;在HPA轴上,全部基因的调控倍数均是随着暴露浓度的增大而变小,在2μg/L的暴露浓度时,CRH的调控倍数大于2倍,其他基因的调控倍数均不超过2倍。所以,BDE-99对斑马鱼幼鱼的内分泌系统在一定程度上起到了干扰作用。本研究还运用实时定量PCR技术测定了经BDE-99暴露后的斑马鱼幼鱼体内多环芳烃受体(Aryl hydrocarbon receptor, AhR)、过氧化物酶体增殖物活化受体(Peroxisome proliferator activated receptor, PPAR)、孕烷受体(Pregnane x receptor, PxR)、雄激素受体(Androgen receptor, AR)、糖皮质激素受体(Glucocorticoid receptor, GR)、盐皮质激素受体(Mineralocorticoid receptor, MR)、甲状腺激素受体(Thyroid hormone reseptor, TR)和雌激素受体(Estrogen receptors, ER)这八大受体以及与它们相关基因的表达情况。结果表明：BDE-99在高浓度(0.5μM)时对八大受体及其相关基因的调控作用与其它两个暴露组相比较为显著,大部分核心基因受到了BDE-99的影响。随着浓度的增加,无显著影响的基因表达量所占比例较小,上下调倍数较大的基因数所占比例逐渐增大,这说明随着暴露时间的延长,胚胎内部蓄积的化合物BDE-99的量越多;BDE-99通过AhR、GR、ERs、PxR等介导内分泌干扰效应。其他受体在本次研究中介导机制不明显,仍需进一步研究探讨。

关键词： BDE-99 斑马鱼生殖发育影响内分泌干扰作用

OECD改良TG407试验方法的建立及其在评价镉内分泌干扰作用中的应用研究

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OECD改良TG407试验方法的建立及其在评价镉内分泌干扰作用中的应...

作者：王恒娟中国疾病预防控制中心

学位级别：硕士

研究目的： 1.按照OECD内分泌干扰作用评价导则和方法,研究建立可检测抗甲状腺作用、类雌激素作用和抗雌激素作用的改良TG407试验方法,并研究新增内分泌相关指标的敏感性;2.用改良TG407试验检测镉(Cd)的内分泌干扰作用,并与肾毒性进行比... 详细信息

研究目的： 1.按照OECD内分泌干扰作用评价导则和方法,研究建立可检测抗甲状腺作用、类雌激素作用和抗雌激素作用的改良TG407试验方法,并研究新增内分泌相关指标的敏感性;2.用改良TG407试验检测镉(Cd)的内分泌干扰作用,并与肾毒性进行比较,探讨可用于评价镉健康危害的敏感终点。研究方法： 1.分别选用抗甲状腺药物丙基硫氧嘧啶(PTU)、合成雌激素17β-乙炔基雌二醇(17β-EE2)和非甾体类抗雌激素作用物三苯氧胺(TAM)为阳性物质,研究建立检测抗甲状腺作用、类雌激素作用和抗雌激素作用的改良TG407试验。其中PTU剂量为0.1、0.5、1、5和10mg/kg BW;17α-EE2剂量为10、25、50、200和300μg/kg BW;TAM剂量为5、15、30、200和300μg/kg BW;对照组给予玉米油(溶剂对照)。各批试验均选用六周龄健康SD大鼠,按体重随机分为6组,每组20只,雌雄各半。每天灌胃给予受试物,连续28天。检测指标包括：体重、食物利用率、血液学、血生化、血清性激素和甲状腺激素水平、动情周期、内分泌脏器重量和组织病理学检查等。 2.在镉内分泌干扰作用的评价研究中,选用六周龄健康SD大鼠,按体重随机分为6组,每组16只,雌雄各半。处理组分别灌胃给予1、2.5、5、10和20mg/kg BW的CdCl2水溶液(按Cd计算),对照组给予蒸馏水。连续灌胃28天。检测体重、食物利用率、血液学、血生化、血清性激素和甲状腺激素水平、尿肌酐和尿p2微球蛋白、内分泌脏器重量和组织病理学检查、动情周期等指标。研究结果： 1.用于检测抗甲状腺作用的改良TG407方法阳性受试物PTU可显著降低大鼠体重、进食量和食物利用率(P作用的改良TG407方法阳性受试物1713-EE2可显著降低大鼠体重、进食量、食物利用率(P作用的改良TG407方法阳性受试物TAM可显著降低大鼠体重、进食量、食物利用率(P<0.05)。部分TAM处理组RBC、HCT、HGB及血清ALT水平显著升高,CHO水平显著降低(P<0.05)。200-300μg/kg BV剂量组雌性动物血清P和雄性动物血清E2水平显著降低,30-300μg/kg BW剂量组雄性动物血清LH*平显著升高(P<0.05).200-300μg/kg BW剂量组动物子宫、卵巢、前列腺+精囊腺绝对重量及其脏体比均显著降低,而睾丸、附睾脏体比显著升高(P<0.05)。TAM处理各组雌性大鼠动情周期均无异常。雌性动物垂体嗜酸性细胞胞浆浅染及减少、阴道上皮细胞内糖原减少或消失等改变随给药剂量增加而加重;高剂量组5例受检卵巢内黄体退化或伴卵泡退化合并细胞器减少及异染色质丰富,电镜检查见子宫内膜出现微绒毛断裂消失、细胞器异常等萎缩改变;部分处理组动物出现睾丸

关键词： OECD改良TG407 内分泌干扰作用抗甲状腺作用类雌激素作用抗雌激素作用 PTU TAM 17β-EE2 镉

综合评价内分泌干扰作用的方法——非州爪蟾模型

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科技开发动态 2005年第12期 39-39页

该发明专利提供了一种综合评价内分泌干扰作用（活性）的方法。它以非洲爪蟾作模型动物，在蝌蚪的早期发育阶段开始予以测试物暴露处理，直至完全变态，以变态发育和性腺发育的某些特征为终点测试指标，评价测试物的甲状腺系统干扰作用... 详细信息

该发明专利提供了一种综合评价内分泌干扰作用（活性）的方法。它以非洲爪蟾作模型动物，在蝌蚪的早期发育阶段开始予以测试物暴露处理，直至完全变态，以变态发育和性腺发育的某些特征为终点测试指标，评价测试物的甲状腺系统干扰作用和雌雄激素系统干扰作用。

关键词：非洲爪蟾模型内分泌干扰作用早期发育变态发育性腺发育干扰机制

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鱼类在内分泌干扰研究中的应用

水产科学 2006年第11期25卷 583-587页

作者：谭燕李远友汕头大学海洋生物研究所广东汕头515063

鱼类在毒理学研究和生态风险评价中有重要的试验价值,是研究内分泌干扰作用的理想试验动物。本文主要综述了利用鱼类进行内分泌干扰研究的主要测试终点和敏感效应指标;重点介绍了稀有鮈鲫、斑马鱼、日本青鳉、孔雀鱼、剑尾鱼、黑头软口... 详细信息

鱼类在毒理学研究和生态风险评价中有重要的试验价值,是研究内分泌干扰作用的理想试验动物。本文主要综述了利用鱼类进行内分泌干扰研究的主要测试终点和敏感效应指标;重点介绍了稀有鮈鲫、斑马鱼、日本青鳉、孔雀鱼、剑尾鱼、黑头软口鲦等鱼类的主要生物学特性,以及利用它们进行内分泌干扰物的筛选与测试方面的研究成果。

关键词：鱼类内分泌干扰作用生物监测敏感效应指标

PFOS-K通过MAPK通路抑制GH3细胞LH转录的机制研究

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毒理学杂志 2022年第4期36卷 321-325页

作者：马志远赵振超吴修鹏王天威张文众潍坊医学院公共卫生学院山东潍坊261000 华北科技学院安全工程学院河北廊坊065201

目的探索全氟化合物干扰垂体分泌促黄体生成素(luteinizing hormone,LH)的机制。方法本研究以大鼠腺垂体瘤GH3细胞系为模型,以全氟辛烷磺酸钾(perfluorooctane sulfonate sulfonate,PFOS-K)为受试物连续处理14 d,采用细胞活力检测试剂盒... 详细信息

目的探索全氟化合物干扰垂体分泌促黄体生成素(luteinizing hormone,LH)的机制。方法本研究以大鼠腺垂体瘤GH3细胞系为模型,以全氟辛烷磺酸钾(perfluorooctane sulfonate sulfonate,PFOS-K)为受试物连续处理14 d,采用细胞活力检测试剂盒(CCK-8)分析细胞活性;采用蛋白质印迹法检测丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路中c-Jun氨基末端激酶(JNK,包括非磷酸化JNK及磷酸化JNK,p-JNK)的蛋白表达情况;采用彗星实验的方法检测DNA损伤情况;采用实时荧光定量PCR方法检测促黄体生成素基因(LH)的转录水平。结果PFOS-K浓度低于10^(-6) mol/L不影响细胞活性;根据细胞活性试验确定机制研究受试物PFOS-K剂量分别为10^(-8)、10^(-7)和10^(-6) mol/L;与对照组相比,10^(-8) mol/L剂量组p-JNK 54KD亚基表达升高(P<0.05),各剂量组p-JNK 46 KD亚基表达均明显升高(P<0.05),各剂量组非磷酸化JNK46 KD亚基表达均明显降低(P<0.01),10^(-7)和10^(-6) mol/L剂量组处非磷酸化JNK54 KD亚基表达降低(P<0.01);受试物组Olive尾距、尾DNA含量、尾/头(长)均明显增加(P<0.05);受试物组LH基因的转录水平均明显降低(P<0.05);除p-JNK之外的所有指标,均呈剂量—反应关系。结论PFOS-K暴露可激活MAPK通路,造成DNA氧化损伤,抑制LH基因的转录。

关键词：全氟辛烷磺酸钾促黄体生成素腺垂体瘤GH3细胞 MAPK信号通路 JNK 内分泌干扰作用