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国外药讯 2010年第6期 16-17页

GSK公司宣布已在《自然》杂志上发表一项鉴定用于治疗疟疾的先导药物的新研究。在这项研究中，GSK公司花费一年时间对公司两百万种化学品进行筛选，选出了能够阻抑疟疾寄生虫（恶性疟原虫）的化合物，并对其中超过13500种具有更高活性... 详细信息

GSK公司宣布已在《自然》杂志上发表一项鉴定用于治疗疟疾的先导药物的新研究。在这项研究中，GSK公司花费一年时间对公司两百万种化学品进行筛选，选出了能够阻抑疟疾寄生虫（恶性疟原虫）的化合物，并对其中超过13500种具有更高活性的化合物进行了分析报告。

关键词： GlaxoSmithKline公司先导药物疟疾抗感染药鉴定 GSK公司《自然》杂志恶性疟原虫

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欧洲先导药物工厂

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药物生物技术 2013年第6期20卷 521-521页

最近，由欧洲创新药物计划（1M1）发起、30个国际组织参与共同建立的新型创新药物发现平台——欧洲先导化合物工厂项目正式启动。该项目通过向公共研发机构提供产业界的药物发现平台，推动最前沿的学术研究成果批量转化为高品质的药物... 详细信息

最近，由欧洲创新药物计划（1M1）发起、30个国际组织参与共同建立的新型创新药物发现平台——欧洲先导化合物工厂项目正式启动。该项目通过向公共研发机构提供产业界的药物发现平台，推动最前沿的学术研究成果批量转化为高品质的药物先导化合物，从而为新药发现创造前所未有的机遇。欧洲先导药物工厂项目的总预算约为1．96亿欧元，这其中8000万欧元来自欧盟第七研发框架计划（FP7），其余资金由参与企业提供。

关键词：先导药物欧洲工厂药物先导化合物药物发现创新药物国际组织研发机构

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新药物分子设计的某些理论方法

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大学化学 1997年第6期12卷 1-6页

作者：焦克芳军事医学科学院毒物药物研究所

新药物的先导物设计和新药物的优选设计是两个不同的概念和范畴，本文介绍了发现先导药物的组合化学、群集筛选和计算机筛选方法等最新进展。同时介绍了构效关系研究中的某些基本理论方法。讨论了新药物分子设计的某些问题及其弥补措施。

关键词：药物设计药物分子设计先导药物

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有机物毒性与其特征结构关联性研究

有机物毒性与其特征结构关联性研究

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作者：刘英天津科技大学

学位级别：硕士

构效关系方法广泛应用于药物化学和环境化学研究中,在药物先导物设计和污染物的环境风险评价,生态评价以及人体健康评价等领域发挥重要作用。构效关系研究是在化合物的结构与性质/活性之间建立定量描述数学关系式从而实现性质/活性参数... 详细信息

构效关系方法广泛应用于药物化学和环境化学研究中,在药物先导物设计和污染物的环境风险评价,生态评价以及人体健康评价等领域发挥重要作用。构效关系研究是在化合物的结构与性质/活性之间建立定量描述数学关系式从而实现性质/活性参数的预测,该方法是弥补化合物性质参数实验数据短缺的重要途径,同时能够有效降低实验数据测定中的耗时,费力和活体生物消耗。本工作提出了系列距离矩阵,变形欧式矩阵和性质矩阵,利用范数算法进行了多角度数据挖掘,得到了系列范数描述符,再利用分布构效关系方法建立模型研究139个化合物（饱和一元醇和酮）对老鼠的急性口服毒性和143种组蛋白脱乙酰酶抑制剂的生物活性（抗癌活性）。同时使用留一/五折/十折交叉验证、外部验证、Y随机验证和平均绝对误差验证等方式进行模型评价。针对饱和一元醇和酮对老鼠的急性口服毒性预测模型1研究结果表明,模型预测精度较高,相关系数为0.882,留一/五折/十折交叉验证的相关系数分别是0.833、0.832和0.838,训练集、测试集的相关系数分别为0.879和0.866。统计结果和相关验证结果表明,本工作建立的有机物毒性预测模型1准确稳定。针对组蛋白脱乙酰酶抑制剂的生物活性预测模型2研究结果表明,活性预测值与实验值符合良好,留一/5折/10折交叉验证的相关系数与原始模型非常相近,相关统计参数和应用域的验证结果均表明本方法对于组蛋白脱乙酰酶抑制剂的活性预测具有较高的准确性和稳定性同时,本工作利用杠杆法对两个模型的应用域分别进行了考察,结果表明两个模型均有较宽的应用域,有可能推广应用。统计参数和文献对比结果表明本工作提出的新方法能够有效预测有机物的毒性以及组蛋白脱乙酰酶抑制剂的生物活性。最后,根据提出的构效关系方法,本工作初步设计了两个活性较高的组蛋白脱乙酰酶抑制剂。综上,本工作提出的范数描述符可以有效表达分子结构和生物活性/毒性之间的关系,基于范数描述符建立的模型可以有效预测化合物的毒性和HDACs抑制活性,而且该方法也可以用于化合物的环境生态危险性评价,对于抗癌先导药物的合成也有重要指导作用。

关键词：构效关系毒性抑制剂范数风险性评价药物设计先导药物

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新型苯并咪唑及苯并恶唑衍生物的设计、合成及其抗肿瘤活性研究

新型苯并咪唑及苯并恶唑衍生物的设计、合成及其抗肿瘤活性研究

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作者：李晓龙苏州大学

学位级别：硕士

背景与目的:抗肿瘤新型先导药物的研发一直是药物化学研究的重要领域,本论文以具有多种生物活性的苯并咪唑与苯并恶唑骨架为先导化合物,设计并合成系列新型苯并咪唑及苯并恶唑衍生物,并通过抗肿瘤活性筛选,期望获得活性较好,毒性较低的... 详细信息

背景与目的:抗肿瘤新型先导药物的研发一直是药物化学研究的重要领域,本论文以具有多种生物活性的苯并咪唑与苯并恶唑骨架为先导化合物,设计并合成系列新型苯并咪唑及苯并恶唑衍生物,并通过抗肿瘤活性筛选,期望获得活性较好,毒性较低的抗肿瘤先导化合物。方法:1.N-取代硫脲类衍生物是一类用途广泛的化合物,其结构中的非对称单元是许多酶抑制剂和生物模拟肽的常见结构特征,故多数具有生物活性,在医药、生物领域中也具有十分重要的地位。因此,取代硫脲类化合物具有很广的应用前景。基于以上系列研究基础与设想,我们在苯并咪唑及苯并恶唑骨架的基础上设计合成新型苯并咪唑及苯并恶唑的硫脲类及urea类衍生物作为新型抗肿瘤先导化合物。我们以邻苯二胺为原料,与氯乙酸反应得2-氯甲基-1H-苯并咪唑。随后将2-氯甲基-1H-苯并咪唑与各种取代的苯胺反应得到多种苯环取代的N-苯并[d]咪唑-2-基甲基)苯胺,随后与异硫氰酸苯酯或异氰酸苯酯经TBAB催化反应得到1-《1H-苯并咪唑-2-乙基)甲基)-1,3-二苯基硫脲等30个新型苯并咪唑及苯并恶唑衍生物,并通过1H-NMR和HRMS确证它们的结构。2.对化合物进行了抗肿瘤活性测试,选用7株不同的肿瘤细胞,包括人肝癌细胞HEP-G2、人胃癌细胞SGC7901、人肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MCF-7、人结肠癌细胞HCT116、人胰腺癌细胞Panc-1及人宫颈癌细胞Hela,采用MTT法测定化合物对上述7株细胞的抗肿瘤活性,计算化合物的IC50值。此外,我们选取化合物C8进行了肿瘤细胞流式细胞仪凋亡实验初步验证其作用机制。结果与结论:设计并合成了 18个苯并咪唑硫脲及urea衍生物,12个苯并恶唑硫脲类衍生物,并对它们对7株肿瘤细胞的抑制细胞增殖活性进行了筛选和构效关系研究,希望以此找到其结构与药物活性关系规律。新型苯并咪唑硫脲类衍生物的抗肿瘤活性比苯并恶唑硫脲类化合物的抗肿瘤活性要好,而苯并恶唑urea衍生物未表现出预期的抗肿瘤活性,尤其是具有对溴苯基团的苯并咪唑硫脲类化合物C7、C8、C10、C11、C13和C14表现出了很强的抑制结肠癌细胞HCT116的活性,并对其他的几株肿瘤细胞表现出很强的选择性。化合物C8和C14显示了最好的抑制结肠癌细胞HCT116的活性,IC50值分别为2.4 μM和5.2 μM,该类化合物有望成为一类有效的治疗结肠癌的先导药物。

关键词：苯并咪唑苯并恶唑硫脲抗肿瘤活性先导药物

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新型苯并噁唑脱氧安息香衍生物的设计、合成及其抗痛风活性研究

新型苯并噁唑脱氧安息香衍生物的设计、合成及其抗痛风活性研究

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作者：孙耿耿苏州大学

学位级别：硕士

背景与目的:随着当今社会老年化及饮食结构的改变,痛风患病率不断上升且低龄化。尤其是急性期所致的关节疼痛、关节破坏,不仅给患者身体上带来了巨大的痛苦和行动障碍,而且医疗费用高昂,成为亟待解决的公共健康问题之一,抗痛风新型药物... 详细信息

背景与目的:随着当今社会老年化及饮食结构的改变,痛风患病率不断上升且低龄化。尤其是急性期所致的关节疼痛、关节破坏,不仅给患者身体上带来了巨大的痛苦和行动障碍,而且医疗费用高昂,成为亟待解决的公共健康问题之一,抗痛风新型药物的研发需求迫在眉睫。本文设计以具有多种生物活性的苯并噁唑骨架为先导化合物,合成了一系列新型苯并噁唑脱氧安息香衍生物;通过抗痛风活性的初期筛选,期望获得活性较好的、毒性较低的,兼具降尿酸和抗炎活性的抗急性痛风性关节炎的优势化合物。方法:***3炎症小体和TLR4信号通路均可被尿酸盐结晶激活,引发免疫炎症反应,从而造成急性痛风性关节炎症状,它们之间存在一定的交互作用。脱氧安息香衍生物为异黄酮类开环类似物,具有与异黄酮类化合物相似的生物活性,如对黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase,XOD)的抑制活性和降尿酸活性。基于以上系列研究基础,本文以XOD抑制剂脱氧安息香肟类化合物骨架为基础,结合现有的一些NLRP3和TLR4抑制剂的结构,辅以计算机药物设计,合成了一系列新型苯并噁唑脱氧安息香肟类衍生物,最后通过1H NMR、13C NMR和HR MS确证它们的结构。2.对化合物进行XOD抑制活性、NLRP3和TLR4抑制活性的初筛,之后通过关节腔注射尿酸盐结晶建立急性痛风关节炎动物模型,对合成的苯并噁唑脱氧安息香肟类衍生物在动物模型上的药效进行初步探索研究。结果:该系列化合物显示了很好的XOD、NLRP3和TLR4的多重抑制活性,并能抑制炎性细胞因子IL-1β和分泌性碱性磷酸酶SEAP的分泌。合成化合物中,活性最好的5d其XOD的抑制活性为IC50=3.7 μM,与阳性对照物别嘌呤醇相当(IC50=2.9 μM);对IL-1β的抑制活性为1.22 μM;此外化合物5d还可以抑制TLR4信号通路,表现为SEAP水平的下降,其IC50为0.54μM,高于阳性对照物TAK242。分子对接模拟结果表明该化合物分别能与XOD、TLR4和NLRP3蛋白活性位点很好地结合,达到预期靶向药物设计效果。筛选出来的活性最好的苯并噁唑脱氧安息香肟类衍生物5d不仅能够在氧嗪酸钾盐(OX)诱导的小鼠高尿酸血症模型中降低血清尿酸和肝脏XOD的活性,在中高剂量时还可显著下调MSU诱导的急性痛风性关节炎大鼠模型中血清和关节滑膜组织中炎症因子IL-1β和TNF-α的含量,体现出剂量依赖性。因此化合物5d有望成为兼具降尿酸和抗炎活性的新型抗痛风药物。

关键词：苯并噁唑急性痛风性关节炎抗痛风活性先导药物

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药用微生物育种技术及其应用进展

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发酵科技通讯 2021年第1期50卷 6-13页

作者：吕孙燕汪祎陈金芸王鸿章华伟浙江工业大学药学院浙江杭州310014

微生物次级代谢产物结构复杂、生物活性显著,是先导药物的重要来源之一。然而,野生型菌株来源的先导药物往往效价低、组分多,规模化制备成本高,成为其成药性评价和临床应用的瓶颈之一。大量文献研究表明:利用诱变技术可以定向改造野生... 详细信息

微生物次级代谢产物结构复杂、生物活性显著,是先导药物的重要来源之一。然而,野生型菌株来源的先导药物往往效价低、组分多,规模化制备成本高,成为其成药性评价和临床应用的瓶颈之一。大量文献研究表明:利用诱变技术可以定向改造野生菌株的生理生化特征,达到有效提升其先导物的产量和质量。同时系统介绍了诱变育种技术及其在药用微生物选育上的成功应用,包括物理诱变、化学诱变、生物诱变和复合诱变,为其他药用菌株选育提供重要参考。

关键词：药用微生物先导药物诱变育种高产菌株

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糖尿病患者检测糖化血红蛋白的意义

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首都食品与医药 2018年第21期25卷 6-7页

作者：那开宪首都医科大学附属北京朝阳医院

美国食品和药物管理局（FDA）已授予Albireo公司先导药物A4250治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）的罕见儿科疾病资格认定。此前,A4250在2012年还被美国FDA和欧盟EMA授予了孤儿药资格,在2016年被EMA授予了优先药物资格（PRIME）。

关键词：测糖化血红蛋白美国食品和药物管理局糖尿病肝内胆汁淤积症患者资格认定先导药物美国FDA

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