新型苯并噁唑脱氧安息香衍生物的设计、合成及其抗痛风活性研究

作     者：孙耿耿 

作者单位：苏州大学 

学位级别：硕士

导师姓名：李环球

授予年度：2020年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 081704[工学-应用化学] 07[理学] 08[工学] 0817[工学-化学工程与技术] 070303[理学-有机化学] 0703[理学-化学] 100701[医学-药物化学] 10[医学] 

主      题：苯并噁唑 急性痛风性关节炎 抗痛风活性 先导药物 

摘      要：背景与目的:随着当今社会老年化及饮食结构的改变,痛风患病率不断上升且低龄化。尤其是急性期所致的关节疼痛、关节破坏,不仅给患者身体上带来了巨大的痛苦和行动障碍,而且医疗费用高昂,成为亟待解决的公共健康问题之一,抗痛风新型药物的研发需求迫在眉睫。本文设计以具有多种生物活性的苯并噁唑骨架为先导化合物,合成了一系列新型苯并噁唑脱氧安息香衍生物;通过抗痛风活性的初期筛选,期望获得活性较好的、毒性较低的,兼具降尿酸和抗炎活性的抗急性痛风性关节炎的优势化合物。方法:***3炎症小体和TLR4信号通路均可被尿酸盐结晶激活,引发免疫炎症反应,从而造成急性痛风性关节炎症状,它们之间存在一定的交互作用。脱氧安息香衍生物为异黄酮类开环类似物,具有与异黄酮类化合物相似的生物活性,如对黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase,XOD)的抑制活性和降尿酸活性。基于以上系列研究基础,本文以XOD抑制剂脱氧安息香肟类化合物骨架为基础,结合现有的一些NLRP3和TLR4抑制剂的结构,辅以计算机药物设计,合成了一系列新型苯并噁唑脱氧安息香肟类衍生物,最后通过1H NMR、13C NMR和HR MS确证它们的结构。2.对化合物进行XOD抑制活性、NLRP3和TLR4抑制活性的初筛,之后通过关节腔注射尿酸盐结晶建立急性痛风关节炎动物模型,对合成的苯并噁唑脱氧安息香肟类衍生物在动物模型上的药效进行初步探索研究。结果:该系列化合物显示了很好的XOD、NLRP3和TLR4的多重抑制活性,并能抑制炎性细胞因子IL-1β和分泌性碱性磷酸酶SEAP的分泌。合成化合物中,活性最好的5d其XOD的抑制活性为IC50=3.7 μM,与阳性对照物别嘌呤醇相当(IC50=2.9 μM);对IL-1β的抑制活性为1.22 μM;此外化合物5d还可以抑制TLR4信号通路,表现为SEAP水平的下降,其IC50为0.54μM,高于阳性对照物TAK242。分子对接模拟结果表明该化合物分别能与XOD、TLR4和NLRP3蛋白活性位点很好地结合,达到预期靶向药物设计效果。筛选出来的活性最好的苯并噁唑脱氧安息香肟类衍生物5d不仅能够在氧嗪酸钾盐(OX)诱导的小鼠高尿酸血症模型中降低血清尿酸和肝脏XOD的活性,在中高剂量时还可显著下调MSU诱导的急性痛风性关节炎大鼠模型中血清和关节滑膜组织中炎症因子IL-1β和TNF-α的含量,体现出剂量依赖性。因此化合物5d有望成为兼具降尿酸和抗炎活性的新型抗痛风药物。