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二甲基精氨酸二甲胺水解酶1基因多态性与原发性高血压易感性的关联研究

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二甲基精氨酸二甲胺水解酶1基因多态性与原发性高血压易感性的关...

作者：郭亦杰中南大学

学位级别：硕士

原发性高血压或高血压病是由环境与遗传因素共同作用所致的多基因疾病,个体间血压的变异30～60%是由遗传因素所决定的。血管内皮在维持心血管系统的稳态中起极其重要的作用,内皮功能受损是包括高血压病在内的多种心血管疾病的早期表现... 详细信息

原发性高血压或高血压病是由环境与遗传因素共同作用所致的多基因疾病,个体间血压的变异30～60%是由遗传因素所决定的。血管内皮在维持心血管系统的稳态中起极其重要的作用,内皮功能受损是包括高血压病在内的多种心血管疾病的早期表现。NO是维持血管内皮功能最重要的一种介质之一,由L-精氨酸在一氧化氮合酶（NOS）的催化作用下生成。NO弥散进入血管平滑肌细胞后,激活腺苷酸环化酶引起血管平滑肌松弛,血管舒张。非对称二甲基精氨酸（ADMA）是一种内源性NOS抑制剂,能竞争性的抑制NO的生成。血浆中的ADMA 80%经二甲基精氨酸二甲胺水解酶1和2（DDAH1和DDAH2）水解代谢而失活。因此,体内DDAH酶活性的高低可通过影响ADMA的代谢,从而影响NOS的活性和NO的水平,而遗传因素可能是影响体内DDAH酶活性的因素之一。由遗传因素所导致的个体间DDAH酶活性的差异可能通过影响ADMA的体内浓度,从而影响机体对高血压病的易感性。目的:通过病例-对照研究,探讨DDAH1基因多态性与中国汉族人群高血压病遗传易感性的关系。方法:应用NCBI数据库中的公用资源,对中国人群DDAH1基因的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）进行登记,通过连锁不平衡分析和单倍型构建,分析该基因区域SNP位点间的连锁不平衡情况,选择待分型的单倍型标签SNP（haplotype tagSNP,htSNP）。应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）的分析方法,在417例原发性高血压患者和436例健康人群中对DDAH1基因的单倍型标签SNP进行基因分型。应用高效液相色谱-质谱（HPLC-MS）联用法检测血浆中ADMA的水平。应用x检验比较组间基因型及等位基因频率的分布的异同,应用非条件Logistic回归分析对风险因素进行校正,确定DDAH1基因型与高血压病遗传易感性间的相关关系。结果:①中国人群DDAH1基因位点共发现了29个常见SNP,这些SNP导致该基因区域6种主要单倍型形成。②病例组和对照组中DDAH1 C143611G（rs3087894）位点CC、CG和GG基因型频率分别为57.4%、33.8%和8.8%以及51.6%、42.1%和6.3%,两组间基因型的分布存在显著的差异（P＜0.05）;C144563T（rs3813600）位点CC、TC和TT基因型频率分别为45.6%、45.4%和9.0%以及55.2%、37.8%和7.0%,两组间基因型的分布也存在显著的差异（P＜0.05）。③通过对性别、发病年龄、吸烟、饮酒、高脂血症的有无以及一级亲属高血压病家族史的有无等高血压的风险因素进行校正,Logistic回归分析结果显示,与基因型为143611CC的个体相比较,基因型为143611CG和143611GG的个体患原发性高血压病的风险显著降低（OR=0.701,95%CI:0.510-0.962,P=0.028）;与基因型为的144563CC的个体相比较,基因型为144563CT和144563TT（或携带144563T等位）的个体患高血压病的风险显著增加（OR=1.474,95%可信区间:1.103-1.969,P=0.009）。④病例和对照组DDAH1 C143611G和C144563T两个SNP位点的组合基因型分布存在显著的差异（x=18.63,P=0.017）,主要表现为病例组143611CC/144563TC和143611CC/144563TT基因型频率显著高于对照组（x=7.604,P=0.006）。Logistic回归分析结果显示,与其他基因型组合相比较,基因型为143611CC同时144563位携带T等位的个体患高血压病的风险显著增加（OR=1.792,95%CI:1.263-2.548,P=0.001）。⑤高血压病患者和对照组人群血浆ADMA浓度分别为0.766±0.230μmol/L和0.503±0.181μmol/L,两组人群间血浆ADMA浓度存在显著的差异（P＜0.001）。⑥在对照人群中,携带DDAH1 143611G等位的个体血浆ADMA浓度显著增高（P=0.010）,而携带144563T等位的个体血浆中ADMA浓度明显降低（P=0.041）;对两个SNP位点进行联合分析的结果发现,基因型为143611CC同时144563位携带T等位的个体血浆ADMA浓度显著低于其他基因型组合的个体（P=0.015）。⑦在高血压病例中,DDAH1 C143611G和C144563T两个SNP位点各基因型间血浆ADMA的浓度无显著差异,但在有冠心病病史的患者中,基因型为143611CC/144563TT（n=5）、143611CC/144563TC（n=17）和

关键词：原发性高血压二甲基精氨酸二甲胺水解酶单核苷酸多态性遗传易感性

高糖诱导人脐静脉内皮细胞衰老过程中活性氧与二甲基精氨酸二甲胺水解酶-非对称性二甲基精氨酸系统的变化

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中国危重病急救医学 2011年第5期23卷 275-278页

作者：伊桐凝张锦于世家高天舒辽宁中医药大学附属医院内分泌科沈阳110031 中国医科大学附属第一医院

目的观察高糖加速内皮细胞衰老过程中细胞内活性氧（ROS）水平与二甲基精氨酸二甲胺水解酶-非对称性二甲基精氨酸（DDAH—ADMA）系统的变化。方法正常糖浓度培养液（5．5mmol／L）和高糖培养液（11．0、22．0、33．0mmol／L）作用于人... 详细信息

目的观察高糖加速内皮细胞衰老过程中细胞内活性氧（ROS）水平与二甲基精氨酸二甲胺水解酶-非对称性二甲基精氨酸（DDAH—ADMA）系统的变化。方法正常糖浓度培养液（5．5mmol／L）和高糖培养液（11．0、22．0、33．0mmol／L）作用于人脐静脉内皮细胞48h后，用β-半乳糖苷酶染色鉴定衰老细胞，聚合酶链反应-酶联免疫吸附法（PCR—ELISA）检测端粒酶活性，流式细胞仪检测细胞内ROS水平，液质联用仪检测细胞上清液中ADMA含量及DDAH活性。结果与正常糖浓度组相比，11．0、22．0、33．0mmol／L高糖浓度组β-半乳糖苷酶染色阳性细胞率明显增高[（7．00±1．73）％、（12．67±2．03）％、（16．00±2-26）％比（4．00±1．33）％，P〉0．05、P〈0．05、P〈0．05]，端粒酶活性显著下降[（91．32±4．01）％、（78．44±3．78）％、（56．04±3．35）％比100％，均P〈0．053；随细胞衰老程度加重，细胞内ROS水平（mfi）显著升高（159．84±27．52、188．99±18．77、244．56±20．96比117．11±18．76，P〈0．05或P％0．01），ADMA水平（μmol／L）显著升高（O．78±0．14、0．88±0．18、1．08±0．15比0．70±0．12，P〉0．05、P〈0．05、P〈0．05），DDAH活性显著下降[（91．32±4．01）％、（78．44±3．78）％、（56．04±3．35）％比100％，均P〈0．053。结论高糖可加速内皮细胞衰老进程，其机制可能与氧化应激水平增强、抑制DDAH活性使ADMA含量增加有关。

关键词：高糖衰老细胞活性氧二甲基精氨酸二甲胺水解酶非对称性二甲基精氨酸

云南地区汉族2型糖尿病患者二甲基精氨酸二甲胺水解酶1、二甲基精氨酸二甲胺水解酶2基因单核苷酸多态性与动脉粥样硬化关系的研究

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中国糖尿病杂志 2021年第5期29卷 321-327页

作者：石柔张娴谭洪张旭祥赵豫梅张皓炜韩睿昆明医科大学第一附属医院内分泌二科 650032

目的探讨云南地区汉族T2DM患者发生动脉粥样硬化(AS)与二甲基精氨酸二甲胺水解酶1(DDAH1)基因rs233113、二甲基精氨酸二甲胺水解酶2(DDAH2)基因rs805304单核苷酸多态性(SNP)的相关性。方法选取2016年10月至2018年12月于昆明医科大学第... 详细信息

目的探讨云南地区汉族T2DM患者发生动脉粥样硬化(AS)与二甲基精氨酸二甲胺水解酶1(DDAH1)基因rs233113、二甲基精氨酸二甲胺水解酶2(DDAH2)基因rs805304单核苷酸多态性(SNP)的相关性。方法选取2016年10月至2018年12月于昆明医科大学第一附属医院内分泌二科住院的T2DM患者464例,根据有无AS分为单纯T2DM组(n=208)和合并AS组(AS,n=256)。另选取同期我院体检健康人群294名为正常对照(NC)组。ELISA法检测各组血浆非对称性二甲基精氨酸(ADMA)的浓度,聚合酶链反应‐限制性片段长度多态性分析法(PCR‐RFLP)对DDAH1、DDAH2基因SNP进行基因分型。结果T2DM、AS组CC基因型频率高于NC组(P<0.05),AS组CC基因型频率高于T2DM组(P<0.05)。AS组DDAH1基因rs233113 AA基因型ADMA水平低于TT+AT基因型(P<0.05),DDAH2基因rs805304 CC基因型LDL‐C水平高于AA、AC基因型(P<0.05)。Logistic回归分析显示,SBP、FPG、LDL‐C、ADMA、DDAH2基因rs805304位点CC基因型是T2DM患者发生AS的影响因素。结论云南地区汉族T2DM患者DDAH2基因rs805304 CC基因型可能与AS易感性相关,携带该基因型患者LDL‐C水平升高。DDAH1基因rs233113位点SNP可能与T2DM发生AS无相关性,携带该位点AA基因型患者ADMA水平降低。

关键词：糖尿病,2型二甲基精氨酸二甲胺水解酶单核苷酸多态性动脉粥样硬化

沙格列汀对过氧化氢诱导损伤的血管内皮细胞二甲基精氨酸二甲胺水解酶/非对称性二甲基精氨酸/内源性一氧化氮合酶通路影响的研究

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中国糖尿病杂志 2015年第11期23卷 1039-1042页

作者：韩白玉卢岚敏张丽萍陈芳殷钢张勤颖中国人民解放军第264医院内分泌科太原030001

目的观察二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂沙格列汀对过氧化氢（H2O2）诱导损伤的血管内皮细胞二甲基精氨酸二甲胺水解酶/非对称性二甲基精氨酸/内源性一氧化氮合酶（DDAH/ADMA/eNOS）通路的影响。方法以培养人脐静脉内皮细胞株（HUVEC）作... 详细信息

目的观察二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂沙格列汀对过氧化氢（H2O2）诱导损伤的血管内皮细胞二甲基精氨酸二甲胺水解酶/非对称性二甲基精氨酸/内源性一氧化氮合酶（DDAH/ADMA/eNOS）通路的影响。方法以培养人脐静脉内皮细胞株（HUVEC）作为靶细胞,在内皮细胞培养基中加入100μmol/L的H2O2制备细胞损伤模型,以20μmol/L沙格列汀进行干预,观察24~72h,检测细胞上清一氧化氮（NO）含量、ADMA浓度,检测细胞中NOS活性、DDAH活性及DDAH蛋白表达量。结果H2O2作用HUVEC后,细胞上清中NO含量降低,而ADMA浓度增加（P〈0.05）。细胞中NOS活性、DDAH活性、DDAH-Ⅱ蛋白表达量降低（P〈0.05）;而加入沙格列汀,细胞上清中NO含量升高,ADMA浓度降低（P〈0.05）。细胞中NOS活性、DDAH活性、DDAH-Ⅱ蛋白表达量升高（P〈0.05）。结论沙格列汀通过对DDAH/ADMA/eNOS通路的调节作用改善H2O2诱导的内皮细胞NO生成减少。

关键词：沙格列汀血管内皮细胞二甲基精氨酸二甲胺水解酶非对称性二甲基精氨酸一氧化氮一氧化氮合酶

运动干预骨质疏松大鼠对二甲基精氨酸二甲胺水解酶表达的影响

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山东体育学院学报 2011年第8期27卷 62-65页

作者：项丽娟张艳庞炜西安邮电学院体育部陕西西安710061 解放军第三二三医院陕西西安7100541

目的:探讨运动干预对内源性二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)活性及表达的影响。方法:3月龄雌性SD大鼠110只,切除双侧卵巢制造骨质疏松模型。6周后,每组随机选2只大鼠处死,取胫骨上段骨组织,观察模型复制情况。模型复制成后,随机分为5组... 详细信息

目的:探讨运动干预对内源性二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)活性及表达的影响。方法:3月龄雌性SD大鼠110只,切除双侧卵巢制造骨质疏松模型。6周后,每组随机选2只大鼠处死,取胫骨上段骨组织,观察模型复制情况。模型复制成后,随机分为5组:对照组,骨质疏松组,低、中、高运动组(游泳)组,正常饲养8周。饲养14周后处死,采集股骨和胫骨组织,经匀浆得酶匀浆。在酶匀浆中的DDAH与ADMA反应,比色测定DDAH的酶活性;用SDS-聚丙烯烯胺凝胶电泳及Western blotting印迹分析法测定二甲基精氨酸二甲胺水解酶表达。结果:骨质疏松组大鼠骨组织的NO、NOS含量均低于对照组和运动组。对照组及3个运动组的大鼠骨组织DDAH的酶活性高于骨质疏松组;不同运动量实验组的骨组织NO、NOS含量和DDAH的酶活性之间无统计学差异。结论:运动会增加骨组织的NO、NOS含量,但并不会影响DDAH的表达;骨质疏松的发生与DDAH的活性下降有关。

关键词：骨质疏松活性二甲基精氨酸二甲胺水解酶运动

运动对骨质疏松骨二甲基精氨酸二甲胺水解酶活性及表达的影响

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西安体育学院学报 2007年第2期24卷 78-81页

作者：吕兵庞炜西安邮电学院体育部西安710061 解放军第三二三医院骨科西安710054

目的探讨运动对内源性二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)活性及表达的影响与骨质疏松关系。方法3月龄雌性SD大鼠40只,骨质疏松模型组切除双侧卵巢。6 w后,每组随机选7只大鼠处死,取胫骨上段骨组织,观察模型复制情况。模型复制成后,随机分... 详细信息

目的探讨运动对内源性二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)活性及表达的影响与骨质疏松关系。方法3月龄雌性SD大鼠40只,骨质疏松模型组切除双侧卵巢。6 w后,每组随机选7只大鼠处死,取胫骨上段骨组织,观察模型复制情况。模型复制成后,随机分为3组:对照组,骨质疏松组,骨质疏松+运动(游泳)组;正常饲养6 w。饲养12 w后处死;剪下股骨远端和胫骨近端关节,冰浴下高速匀浆机匀浆,得酶匀浆,酶匀浆中的DDAH与ADMA反应,在530 nm比色测定DDAH的酶活性,用SDS-聚丙烯烯胺凝胶电泳及Western blotting印迹分析法测定二甲基精氨酸二甲胺水解酶表达。结果对照组大鼠骨组织DDAH的酶活性为(1.619±0.233)***-1。骨质疏松组大鼠骨组织DDAH的酶活性(1.204±0.330)***-1。运动组(1.473±0.196)***-1。对照组大鼠骨组织DDAH的酶活性高于骨质疏松组。各组DDAH酶表达无差异。结论骨质疏质时骨组织中DDAH的酶活性含量降低,运动可抑制酶活性降低。骨组织DDAH的酶活性与OP有密切的关系。

关键词：骨质疏松活性二甲基精氨酸二甲基精氨酸二甲胺水解酶

姜黄素通过激活NRF2-DDAH-ADMA-NO途径抑制内皮间质化改善心脏纤维化

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中国中药杂志 2022年第3期47卷 745-752页

作者：陈骁陈长曦高瞻陈星星胡杰周浩温州医科大学附属第一医院心血管内科浙江温州325000

该研究以心脏纤维化SD大鼠为对象,分析姜黄素(curcumin,Cur)、核因子NF-E2相关因子(nuclear factor-E2-related factor 2,NRF2)-二甲基精氨酸二甲胺水解酶(dimethyl arginine dimethylamino hydrolase,DDAH)-非对称性二甲基精氨酸(asymmetric dimethyl arginine,ADMA)-一氧化氮(nitric oxide,NO)途径、内皮细胞-间质化(endothelial-mesenchymaltransition,EndMT)三者之间的关系,探讨Cur抗心脏纤维化的作用和机制,为其在心衰治疗上的临床应用提供更深入的理论依据。通过以异丙肾上腺素(isoprenaline,Iso)皮下注射构建大鼠心脏纤维化模型。实验过程中使用32只SD大鼠,按每组8只随机分为4组,即对照组、模型组(Iso)、低剂量Cur组(100 mg·kg^(-1)·d^(-1)Cur灌胃)、高剂量Cur组(200 mg·kg^(-1)·d^(-1)Cur灌胃)。给药21 d后心超检查心功能情况,Masson染色检查心肌纤维化程度,病理染色测定CD31和α-SMA表达,Western blot检测VE-cadherin、vimentin、NRF2、DDAH表达,HPLC检测ADMA水平等。与模型组相比,经Cur干预后大鼠心脏纤维化程度明显下降,并伴随着内皮细胞标志物CD31、VE-cadherin表达上调,间质细胞标志物α-SMA、vimentin下调,提示EndMT减轻。另外,与模型组相比,Cur组的DDAH和NRF2表达升高,ADMA、NO水平明显下降。综上所述,Cur有通过抑制EndMT起到抗心脏纤维化的作用,其作用机制可能为通过干预NRF2-DDAH-ADMA-NO途径来完成。

关键词：内皮间质化姜黄素非对称性二甲基精氨酸二甲基精氨酸二甲胺水解酶核因子NF-E2相关因子

BRD4/DDAH2调控高糖诱导心肌细胞衰老及作用机制研究

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BRD4/DDAH2调控高糖诱导心肌细胞衰老及作用机制研究

作者：贺双意中南大学

学位级别：硕士

研究背景糖尿病心肌病(Diabetic cardiomyopathy,DCM)是独立于冠心病、高血压心脏病、心脏瓣膜病或其他心肌病变的心脏疾病。心肌细胞为心脏主要功能细胞,其数量及活力异常是导致DCM心脏功能障碍的主要原因。衰老是年龄相关的心血管疾... 详细信息

研究背景糖尿病心肌病(Diabetic cardiomyopathy,DCM)是独立于冠心病、高血压心脏病、心脏瓣膜病或其他心肌病变的心脏疾病。心肌细胞为心脏主要功能细胞,其数量及活力异常是导致DCM心脏功能障碍的主要原因。衰老是年龄相关的心血管疾病如糖尿病、高血压等的最大危险因素。高糖、高脂和氧化应激等因素可诱导心肌细胞发生应激性衰老。与复制性衰老相比,心肌细胞应激性衰老虽不依赖于端粒的缩短和细胞的增殖停滞,但同样具有衰老表型特点,表现为心肌细胞功能下降,使心脏中能够正常发挥功能的心肌细胞数目下降,影响心脏功能。二甲基精氨酸二甲胺水解酶(Dimethylarginine dimethylaminohydrolases,DDAH)是水解非对称性二甲基精氨酸(Asymmetric dimethylarginine,ADMA)的关键酶,具有DDAH1和DDAH2两种亚型,其中DDAH2在心脏和血管中高表达。研究显示,在多种衰老组织或细胞中DDAH2水平与年轻样本相比存在差异,提示DDAH2/ADMA可能参与心肌细胞衰老。溴结构域蛋白4(bromodomain-containing protein 4,BRD4)是溴结构域和超末端结构蛋白(bromodomain and extra-terminal,BET)家族成员之一。我们通过h TFtarget数据库发现BRD4是调控DDAH2的转录因子。既往研究已证明BRD4与胰岛细胞、巨噬细胞等细胞的衰老发生具有极其密切的联系。基于上述分析和研究,我们推测高糖下,BRD4可能通过抑制DDAH2转录,调控ADMA水平,从而介导高糖诱导的心肌细胞衰老。研究方法细胞实验:分离、培养和鉴定原代心肌细胞。实验分为三部分:(1)高糖(33 m M)处理原代心肌细胞(1,3,5和7天);(2)DDAH2si RNA转染原代心肌细胞12 h后,高糖处理5天;(3)高糖处理3天后,BRD4抑制剂JQ1(0.25、0.5和1μM)与高糖共处理原代心肌细胞48 h。β-半乳糖苷酶染色检测细胞衰老;Western blot检测衰老相关蛋白p53、p21和p16表达;细胞免疫荧光和q RT-PCR检测BRD4和DDAH2表达;ELISA检测ADMA水平;CHIP-q RT-PCR检测BRD4与DDAH2启动子序列结合。动物实验:单次腹腔注射(60 mg/kg)STZ构建糖尿病大鼠模型。检测大鼠体重和血糖水平;小动物超声检测大鼠心脏功能;Western blot检测大鼠心肌组织衰老相关蛋白(p53、p21和p16)、BRD4及DDAH2蛋白水平;q RT-PCR检测大鼠心肌组织BRD4和DDAH2的m RNA水平。实验结果细胞实验:(1)与正常对照组相比,高糖组可时间依赖性地增加β-半乳糖苷酶阳性细胞率,第5天达到显著差异,第7天达高峰;高糖亦可显著增加衰老相关蛋白p53、p21和p16表达上调,表明高糖可诱导心肌细胞衰老发生;(2)高糖可上调BRD4表达,下调DDAH2表达,增加细胞上清液ADMA水平;转染DDAH2 si RNA可上调β-半乳糖苷酶活性和衰老相关蛋白p53、p21和p16表达,表明抑制DDAH2可以模拟高糖诱导心肌细胞衰老;(3)BRD4抑制剂JQ1可逆转高糖引起的衰老性变化,上调DDAH2表达,抑制BRD4表达及减少ADMA水平;(4)CHIP-q RT-PCR证明BRD4可以与DDAH2启动子序列结合,影响DDAH2转录。动物实验:(1)与正常对照组大鼠相比,糖尿病组大鼠出现多饮、多食、多尿症状,且体重降低,血糖升高,表明糖尿病模型建立成功;(2)超声心动图显示,与正常对照组大鼠相比,糖尿病组大鼠舒张末期左室内径(Left ventricular internal dimension at end-diastolic,LVIDd)、收缩末期左室内径(Left ventricular internal dimension at end-systolic,LVIDs)增大;左室射血分数(Left ventricular ejection fraction,LVEF)及短缩率(Fractional shortening,FS)显著下降,Tei指数升高,表明糖尿病大鼠左心室舒张和收缩功能受损;(3)与正常对照组大鼠相比,糖尿病组大鼠心肌组织衰老相关蛋白p53、p21和p16表达增加;(4)与正常对照组大鼠相比,糖尿病组大鼠心肌组织BRD4表达上调,DDAH2表达下调。实验结论(1)高糖可诱导心肌细胞衰老。(2)DDAH2/ADMA介导了高糖诱导的心肌细胞衰老。(3)BRD4可通过调控DDAH2/ADMA通路介导高糖诱导的心肌细胞衰老。图13幅,表6个,参考文献51篇

关键词：心肌细胞衰老糖尿病二甲基精氨酸二甲胺水解酶溴结构域蛋白4

吡咯烷二硫代氨基甲酸盐对糖尿病大鼠血管内皮功能不全的影响及其机制

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中国药理学与毒理学杂志 2015年第4期29卷 537-544页

作者：方伟进冯梅鲁长武刘丽华邱霓熊燕广州医科大学药学院和广州蛇毒研究所广东广州510182 中南大学药学院药理教研室湖南长沙410078

目的探讨吡咯烷二硫代氨基甲酸盐(PDTC)对糖尿病大鼠血管内皮依赖性舒张功能损害的保护作用及其机制。方法雄性SD大鼠一次性ip给予链脲佐菌素60 mg·kg-1制备糖尿病模型,通过饮水中给予PDTC 10 mg·kg-1,连续治疗8周。检测血糖、血脂和... 详细信息

目的探讨吡咯烷二硫代氨基甲酸盐(PDTC)对糖尿病大鼠血管内皮依赖性舒张功能损害的保护作用及其机制。方法雄性SD大鼠一次性ip给予链脲佐菌素60 mg·kg-1制备糖尿病模型,通过饮水中给予PDTC 10 mg·kg-1,连续治疗8周。检测血糖、血脂和血清内源性一氧化氮合酶(NOS)抑制物非对称性二甲基精氨酸(ADMA)浓度。用含有人二甲基精氨酸二甲胺水解酶2(h DDAH2)基因的重组腺病毒(Ad5CMV-h DDAH2)体外感染糖尿病大鼠血管环,分别检测感染前后血管环对乙酰胆碱诱导的最大舒张反应(Emax)、半数有效量(EC50)及血管组织DDAH活性。结果与正常组比较,糖尿病大鼠血糖明显升高,血清ADMA浓度从正常组的(1.14±0.26)μmol·L-1升至(2.18±0.52)μmol·L-1(P<0.01);血管组织DDAH活性也从正常组的(0.10±0.02)U·g-1蛋白降至(0.05±0.01)U·g-1蛋白(P<0.01);血管内皮依赖性舒张功能损伤,表现为Emax由正常组的(93.6±4.4)%降至(50.8±4.9)%(P<0.01),EC50由正常组的(88±22)nmol·L-1升至(240±45)nmol·L-1(P<0.01)。PDTC治疗降低血糖和血清ADMA浓度分别至(13.2±3.5)mmol·L-1和(1.40±0.25)μmol·L-1(P<0.01),增加血管DDAH活性至(0.08±0.02)U·g-1蛋白(P<0.01),改善内皮依赖性血管舒张功能,使Emax增至(84.6±4.5)%,EC50降至(134±27)nmol·L-1(P<0.01)。糖尿病大鼠血管转染DDAH2基因后,血管DDAH活性及Emax和EC50的变化与PDTC治疗组相似。结论 PDTC对糖尿病大鼠血管内皮依赖性舒张功能具有明显的保护作用,其机制可能与上调血管DDAH活性,降低内源性NOS抑制物ADMA蓄积有关。

关键词：糖尿病内皮,血管吡咯烷二硫代氨基甲酸盐非对称性二甲基精氨酸二甲基精氨酸二甲胺水解酶