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甘草次酸衍生物18-GA-Gly介导肝主动靶向脂质体的制备及体内相关研究

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中国中药杂志 2017年第21期42卷 4120-4126页

作者：金粟王秀丽李耿北京中医药大学北京100029 中国友好医院北京100029

基于国内外对甘草次酸配体介导主动肝靶向脂质体的研究情况,该文主要对以甘草次酸为母核的肝靶向配体18-GA-Gly修饰的脂质体的肝靶向效果进行研究。采用薄膜分散-高压乳匀法制备18-GA-Gly配体介导的丹参酚酸B-丹参酮ⅡA脂质体及未修饰... 详细信息

基于国内外对甘草次酸配体介导主动肝靶向脂质体的研究情况,该文主要对以甘草次酸为母核的肝靶向配体18-GA-Gly修饰的脂质体的肝靶向效果进行研究。采用薄膜分散-高压乳匀法制备18-GA-Gly配体介导的丹参酚酸B-丹参酮ⅡA脂质体及未修饰配体的脂质体,考察2种脂质体的制剂学性质,考察粒径、电位、包封率和配体结合率;尾静脉给药后不同时间点获取血浆样本以及小鼠心、肝、脾、肺、肾组织样本,UPLC测定各样本中丹参酚酸B(Sal B)和丹参酮IIA(TSN)含量,评价18-GA-Gly配体的肝靶向效果。结果显示脂质体Gly-TS-Lip和TS-Lip的粒径、电位、包封率、配体结合率基本符合要求;体内靶向性考察结果显示Gly-TS-Lip组脂质体与TS-Lip组脂质体血浆数据无显著性差别;甘草次酸衍生物配体18-GA-Gly介导脂质体可以增加Sal B和TSN在肝组织的峰浓度,但并未显示明显的肝靶向效果。

关键词：甘草次酸衍生物脂质体主动肝靶向靶向系数丹酚酸B 丹参酮ⅡA

肝靶向去甲斑蝥素修饰物的合成及其纳米粒的制备

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中国药学杂志 2009年第9期44卷 679-684页

作者：胡展红章良周奕张学农苏州大学药学院药剂学教研室江苏苏州215123

目的合成乳糖化-去甲斑蝥素作为主动肝靶向性修饰物,并将其制成纳米粒。方法利用乙二胺为连接臂合成乳糖化-去甲斑蝥素修饰物,并考察其相关理化性质;采用离子诱导法制备乳糖化-去甲斑蝥素壳聚糖纳米粒,以粒径分布、包封率、载药量为综... 详细信息

目的合成乳糖化-去甲斑蝥素作为主动肝靶向性修饰物,并将其制成纳米粒。方法利用乙二胺为连接臂合成乳糖化-去甲斑蝥素修饰物,并考察其相关理化性质;采用离子诱导法制备乳糖化-去甲斑蝥素壳聚糖纳米粒,以粒径分布、包封率、载药量为综合指标,正交设计优化载药纳米粒的制备工艺,并考察其体外释放特性。结果乳糖化-去甲斑蝥素是一种具有良好水溶性的多羟基化合物,其合成产率为68.35%;经优化工艺制备的乳糖化-去甲斑蝥素的纳米粒的平均粒径(149.46±1.79)nm,包封率(80.29±0.56)%,载药量(9.58±0.09)%,其体外释药遵循Higuchi方程。结论乳糖化-去甲斑蝥素合成简单,产率高,其纳米粒体外释放具有良好的缓释特性。

关键词：乳糖化-去甲斑蝥素主动肝靶向壳聚糖纳米粒

甘草次酸衍生物配体介导脂质体的靶向性及脂质体X的稳定性研究

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甘草次酸衍生物配体介导脂质体的靶向性及脂质体X的稳定性研究

作者：金粟北京中医药大学

学位级别：硕士

目的1.肝脏的实质细胞表面存在大量甘草次酸受体,本研究依据这一原理,拟合成两种以甘草次酸为母核的肝实质细胞主动靶向配体甘氨酸丁二酸甘草次酸十八烷酯(18-GA-Gly)和丙氨酸丁二酸甘草次酸十八烷酯(18-GA-Ala),以中药丹参的有效成分... 详细信息

目的1.肝脏的实质细胞表面存在大量甘草次酸受体,本研究依据这一原理,拟合成两种以甘草次酸为母核的肝实质细胞主动靶向配体甘氨酸丁二酸甘草次酸十八烷酯(18-GA-Gly)和丙氨酸丁二酸甘草次酸十八烷酯(18-GA-Ala),以中药丹参的有效成分丹酚酸B(Sal B)和丹参酮ⅡA(TSN)为模型药物,制备两种合成配体介导的肝实质细胞主动靶向脂质体,并研究其药代动力学和组织分布情况,计算相对摄取率Re、最大峰浓度之比Ce,靶向系数Te,评价两种配体的肝靶向效果。2.课题组对制备方法及处方进行优化得到脂质体X,从物理角度和化学角度筛选可加入的稳定辅料的种类和浓度,以提升脂质体X的稳定性。方法本实验分为以下两个部分第一部分两种甘草次酸衍生物介导肝主动靶向脂质体的制备及靶向性考察以甘草次酸为母核,通过酯化反应使其一端连接硬脂醇,另一端先通过酰化反应连接丁二酸酐,然后分别与甘氨酸、丙氨酸反应得到配体18-GA-Gly和18-GA-Ala。以Sal B和TSN为模型药,通过薄膜分散-高压乳匀法制备配体修饰的两种脂质体(Gly-TS-Lip和Ala-TS-Lip),并制备不含配体的丹酚酸B-丹参酮ⅡA脂质体(TS-Lip)作为对比,以马尔文激光粒径仪检测三种脂质体的粒径、电位,拍摄透射电镜获得粒子形态,测定包封率、载药量,按实验室前期方法进一步制备冻干脂质体,并检测其复溶后的粒径、电位、包封率和载药量。根据脂质体种类将实验小鼠分为三组,采取尾静脉注射的方式给药,获取小鼠给药后 0.083、0.167、0.33、0.5、0.75、1、1.5、2、4、6 h 的血浆样本和心、肝、脾、肺、肾组织样本,UPLC测定各样本中SalB和TSN含量,采用DAS 3.2软件按非房室模型处理数据,计算药代动力学参数,绘制组织分布柱形图并计算相对摄取率(Re)、最大峰浓度之比(Ce)、靶向效率(Te),以此来评价两种配体的肝靶向效果。第二部分脂质体X稳定性优化的初步研究对实验室前期处方优化得到的脂质体X进行稳定性研究,分别从物理角度和化学角度评价加入稳定辅料的种类及浓度对脂质体X稳定性的影响。物理角度选择的考察方法为离心分光光度法,测定脂质体X加入稳定辅料前后的稳定系数(KE),以KE值变化情况判断稳定辅料效果优劣,考察的辅料包括单独使用的微粉硅胶、黄原胶、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇(PVA18-88)、聚丙烯酰胺(阴离子型APAM1000、非离子型NPAM1400)以及两种聚丙烯酰胺与两种微粉硅胶两两搭配使用。化学角度以TBA检测法考察维生素E加入后对脂质体X稳定性的影响。通过以上实验手段,初步判断各稳定辅料加入后对脂质体X稳定性的影响,初步确定加入浓度,以期对后期脂质体X的稳定性研究提供参考依据。结果第一部分:根据实验室前期合成基础获得两种新型肝实质细胞靶向配体18-GA-Gly和18-GA-Ala,该部分由合作课题组完成。分别建立可以同时检测SalB,TSN和两种配体的UPLC色谱方法;通过薄膜分散-高压乳匀法制得18-GA-Gly和18-GA-Ala修饰的Sal B-TSN脂质体。确定水溶性药物Sal B的加入顺序为高压均质后加入并进行30 min的孵育。测得冻干前理化性质Ala-TS-Lip、Gly-TS-Lip及TS-Lip的粒径分别为169.1 ±8.13 nm、205.6±19.51 nm、178.6±7.34nm,电位结果分别为-30.60±1.31 mV、-24.7±0.15 mV、-27.7±0.95mV,Sal B 的包封率分别为 95.33±3.79%、83.09±1.75%、82.45±1.64%,TSN 的包封率分别为 71.33±7.09%、75.49±2.23%、79.65±10.49%,两种配体的结合率分别为18-GA-Ala 93.67±8.33%,18-GA-Gly 97.95±1.85%,透射电镜结果显示三种脂质体均粒径圆整,分散均匀。以9%蔗糖水溶液为冻干保护剂制备冻干脂质体。冻干后理化性质分别为Ala-TS-Lip、Gly-TS-Lip及TS-Lip的粒径分别为201.7 ±10.45 nm、246.4±22.86nm、258.7±11.23 nm,电位结果分别为-31.40±0.25 mV、-26.7±0.40mV、-30.0±0.93mV,SalB 的包封率分别为 88.00±2.00%、86.27±1.39%、89.62±0.41%,TSN 的包封率分别为 60.00 ± 6.08%、66.66±0.59%、66.32±5.69%,两种配体的结合率分别为 18-GA-Ala 89.67±2.52%,18-GA-Gly 89.94±1.20%,。小鼠血浆及组织含量检测方法采用实验室前期建立方法,可以高效、准确的

关键词：甘草次酸衍生物丹参脂质体肝靶向性离心分光光度法稳定系数聚丙烯酰胺主动肝靶向

甘草次酸衍生物配体18-GA-Ala介导脂质体的制备及肝靶向性研究

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中国现代中药 2023年第4期25卷 867-873页

作者：金粟顾蘅董人华王秀丽李耿曲舒显北京中医药大学北京100102 昆明市中医医院中药房云南昆明650011 中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所北京100193

目的:合成制备甘草次酸衍生物配体丙氨酸丁二酸甘草次酸十八烷酯(18-GA-Ala),并修饰包埋药物丹酚酸B(Sal B)和丹参酮ⅡA(TSN)的脂质体,探讨该脂质体对小鼠的肝靶向作用。方法:采用薄膜分散-高压乳匀法制备18-GA-Ala配体修饰的TSN-Sal B... 详细信息

目的:合成制备甘草次酸衍生物配体丙氨酸丁二酸甘草次酸十八烷酯(18-GA-Ala),并修饰包埋药物丹酚酸B(Sal B)和丹参酮ⅡA(TSN)的脂质体,探讨该脂质体对小鼠的肝靶向作用。方法:采用薄膜分散-高压乳匀法制备18-GA-Ala配体修饰的TSN-Sal B脂质体及未修饰配体的脂质体,考察粒径、电位、包封率、多分散系数和配体结合率;尾静脉给药后不同时间点获取血浆样本及小鼠心、肝、脾、肺、肾组织样本,超高效液相色谱法测定各样本中Sal B和TSN的含量,评价18-GA-Ala配体的肝靶向效果。结果:配体18-GA-Ala修饰后的脂质体中,Sal B在肝脏的药时曲线下面积(AUC)分别是脾、肺和肾的1.19、1.39、63.67倍,TSN在肝脏的AUC分别为脾、肺、肾的4.64、0.36、14.12倍。结论:甘草次酸衍生物配体18-GA-Ala修饰后的脂质体可增加Sal B和TSN在肝脏中的峰浓度,表现出一定的肝靶向作用。

关键词：甘草次酸衍生物脂质体主动肝靶向靶向效率年版丹参酮Ⅱ_(A)