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脂质-中空介孔硅联合递送盐酸多柔比星及miR-375治疗肝癌的研究

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药学学报 2019年第1期54卷 151-158页

作者：喻兆阳薛慧颖裘琳刘异李娟华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部湖北武汉430030 华中科技大学同济医学院药学院湖北武汉430030

本文旨在构建一种全新的脂质-中空介孔硅纳米载体(lipid bilayer coated hollow mesoporous silicananoparticles, LHMSN)以联合递送基因药物与化疗药物,从而增强抗肿瘤药物对肝癌细胞的抑制活性。以盐酸多柔比星(doxorubicin hydrochlo... 详细信息

本文旨在构建一种全新的脂质-中空介孔硅纳米载体(lipid bilayer coated hollow mesoporous silicananoparticles, LHMSN)以联合递送基因药物与化疗药物,从而增强抗肿瘤药物对肝癌细胞的抑制活性。以盐酸多柔比星(doxorubicin hydrochloride, DOX)为模型药物,改良St?ber法合成中空介孔硅空载体,利用脂质体融合原理,制备共载DOX和miR-375的脂质-中空介孔硅纳米载体(lipid bilayer coated mesoporous silica nanoparticles loadedwith DOX and miR-375, LHMSN-DOX/miR-375),并对纳米粒的形态、粒径、表面电位、载药量和体外释放度进行表征。同时考察纳米载体在人肝癌细胞(HepG2)中的摄取效率并进一步考察其对细胞活性和细胞迁移侵袭的抑制作用。结果表明, LHMSN-DOX/miR-375核壳结构清晰,外层脂质膜完整,内部HMSN介孔结构有序,平均粒径为(262±13.4) nm,具有一定的pH响应性,且LHMSN可有效将DOX和miR-375同时携带入胞。LHMSN-DOX/miR-375可显著抑制肝癌细胞增殖、迁移和侵袭并促进细胞凋亡。

关键词：多柔比星 miR-375 药物递送系统中空介孔硅纳米载体

基于中空介孔硅的智能药物控释系统的构建与评价

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基于中空介孔硅的智能药物控释系统的构建与评价

作者：黄琳武汉理工大学

学位级别：硕士

癌症作为一种具有复杂发病机理的恶性疾病,严重威胁着人类的生命。化疗虽是临床癌症治疗中最常见的手段,但其缺乏对癌细胞的特异性识别会导致药物利用率低并对正常器官产生毒副作用。因此设计出一种智能靶向药物传递系统已成为当前抗癌... 详细信息

癌症作为一种具有复杂发病机理的恶性疾病,严重威胁着人类的生命。化疗虽是临床癌症治疗中最常见的手段,但其缺乏对癌细胞的特异性识别会导致药物利用率低并对正常器官产生毒副作用。因此设计出一种智能靶向药物传递系统已成为当前抗癌纳米医学研究的热点。其中,中空介孔硅(HMSNs)因其独特的优良性质,如孔径尺寸均一可调、高的比表面积、大的中空内核、良好的生物相容性、易于功能化修饰的表面引起了极大的关注。因此,本文基于HMSNs构建了两种智能药物传递系统并将其用于肿瘤靶向治疗。主要工作内容如下:(1)制备出单一分散的HMSNs,在其内部载入阿霉素(DOX),然后在其表面利用二硫键修饰上透明质酸(HA)堵孔,构建出酶和氧化还原双响应型载药系统,记为DOX@HMSNs-SS-HA,并利用一系列表征手段证明了HMSNs表面每一步修饰过程的成功。(2)探究了DOX@HMSNs-SS-HA的体外释药效果,结果表明其具有良好的酶和氧化还原响应能力。另外,不同pH值下的释药结果证明了该体系具备一定的酸响应能力。体外降解实验结果表明透明质酸酶(HAase)可以水解HA长链,且酸性越强水解程度越大,进一步证明了DOX@HMSNs-SS-HA的酶响应行为在酸性条件下更显著,这有利于其在肿瘤微酸性条件下的定点释药。体外稳定性实验结果表明未载DOX的HMSNs-SS-HA具有良好的稳定性和分散性,这有利于其在血液中的稳定性并延长其血液循环时间。(3)探究了DOX@HMSNs-SS-HA的体外靶向及杀死癌细胞的能力。CLSM观测得知DOX@HMSNs-SS-HA可以靶向至癌细胞表面并通过CD44受体介导内吞的方式进入癌细胞。另外,MTT法及流式凋亡细胞统计分析结果表明未载药的HMSNs和HMSNs-SS-HA均具有良好的生物相容性和安全性,而载药后的DOX@HMSNs-SS-HA能够有效杀死癌细胞同时减少DOX对正常细胞的损伤。最后,探究了DOX@HMSNs-SS-HA的体内靶向及抗肿瘤能力。IVIS光谱成像系统观测结果表明DOX@HMSNs-SS-HA具有显著的体内肿瘤靶向能力,能有效富集在肿瘤部位。另外,通过小鼠体内抗肿瘤治疗、H&E染色及免疫荧光染色结果均可知DOX@HMSNs-SS-HA具有很好的抗肿瘤效果同时减少了DOX对体内正常器官的毒副作用,说明该体系对于体内抗肿瘤治疗而言具备优秀的潜力。(4)在HMSNs内部载入硫利达嗪(THZ),并通过二硫键在其表面接上6-巯嘌呤(6-MP),最后将人早幼粒白血病细胞膜(Mem)包覆在最外层,得到了氧化还原敏感型自识别自靶向的纳米药物载体系统,记为THZ@HMSNs-SS-MP@Mem。利用一系列表征手段证实了该药物载体的成功构建。然后探究THZ@HMSNs-SS-MP@Mem在不同GSH浓度下的释药效果,证明了该药物载体的氧化还原响应能力。

关键词：中空介孔硅癌症治疗刺激响应性靶向性药物传递

脂包被中空介孔硅联合递送阿霉素及miR-375治疗肝癌的研究

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脂包被中空介孔硅联合递送阿霉素及miR-375治疗肝癌的研究

作者：薛慧颖华中科技大学

学位级别：硕士

研究背景:阿霉素是最常使用的化疗药物之一,由于多药耐药性的产生大大限制了其应用。而纳米药物的兴起为解决这一重大难题带来了巨大的希望。基于介孔二氧化硅纳米粒子(MSN)开发的纳米药物在克服MDR中取得了很好的进展。本课题旨在制备... 详细信息

研究背景:阿霉素是最常使用的化疗药物之一,由于多药耐药性的产生大大限制了其应用。而纳米药物的兴起为解决这一重大难题带来了巨大的希望。基于介孔二氧化硅纳米粒子(MSN)开发的纳米药物在克服MDR中取得了很好的进展。本课题旨在制备一种脂包被介孔硅纳米粒共载mi R-375和阿霉素(DOX),即L HD/mi R-375。一方面纳米粒本身可以避开细胞膜上的外排泵而减少耐药的产生,另一方面mi R-375不仅能够抑制肿瘤增殖且能够间接抑制耐药基因P-gp表达。方法:1、在St?ber法基础上合成HMSN空载体,利用脂质体融合原理制备脂包被纳米粒。通过透射电镜(TEM)、纳米粒度和电位测定仪、紫外分光光度计对纳米粒的形态、粒径、表面电位、载药量,体外释放度进行表征。2、以空白载体和游离DOX作对照,考察LHD/mi R-375在肝癌耐药细胞(Hep G2/ADR)中摄取效率的变化以及对耐药细胞增殖的抑制作用。使用流式细胞仪的和激光共聚焦显微镜分别考察了纳米粒入胞途径和在胞内的摄取过程,从而进一步阐释了载药系统的抗耐药机制。3、利用裸鼠移植瘤模型以及小鼠原位肝癌模型对LHD/mi R-375共载药系统进行体内分布过程及药效学评价,观察其在动物水平对肿瘤生长的抑制作用。结果:1、成功制备出水溶性良好的HMSN空载体,脂包被后的纳米系统可以同时递送DOX和mi R-375。2、共载药系统能够避开P-gp外排系统且入胞后主要在晚期内体释放药物,大幅度增加了药物在胞内的滞留量和疗效。3、共载药系统能够很好地在肝脏以及肿瘤组织富集同时大幅度降低了心脏中DOX的含量,从而大幅度降低了药物的心脏毒性,并且能够略微提高药物对肝癌治疗的有效率。结论:本课题成功制备了一种了共载药的LHD/mi R-375载药系统,能够在体内外有效地发挥双重抗耐药效果并显著延缓了体内肝癌的进展,证实了其在治疗肝癌中的应用价值。

关键词：阿霉素 miR-375 联合给药中空介孔硅

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中空介孔硅基抗肿瘤药物递送系统研究进展

中国医药工业杂志 2023年第9期54卷 1302-1309页

作者：马华乔宁尚宏周孙晓然张学丽华北理工大学药学院河北唐山063210 华北理工大学材料科学与工程学院河北唐山063210 华北理工大学化学工程学院河北唐山063210

中空介孔硅纳米粒是一种同时具有空心核与介孔壳结构的无机多孔材料。中空介孔硅纳米粒的空心核结构能提高药物装载量,且表面存在大量的硅烷醇基团,易被功能化,是良好的药物载体材料。该文综述了以中空介孔硅纳米粒为药物载体材料构建... 详细信息

中空介孔硅纳米粒是一种同时具有空心核与介孔壳结构的无机多孔材料。中空介孔硅纳米粒的空心核结构能提高药物装载量,且表面存在大量的硅烷醇基团,易被功能化,是良好的药物载体材料。该文综述了以中空介孔硅纳米粒为药物载体材料构建的智能响应性纳米递药系统,归纳、总结了内源性刺激(pH值、氧化还原微环境、酶)、外源性刺激(温度、光、磁)和多重刺激响应性中空介孔硅基抗肿瘤药物递送系统的研究进展,分析了其生物相容性和安全性,并展望发展前景。

关键词：抗肿瘤药中空介孔硅缓释刺激响应性递药系统纳米粒

中空介孔硅基刺激响应型纳米药物载体的研究进展

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现代化工 2022年第4期42卷 58-61页

作者：杨梦然尚宏周来士胜边思梦孙晓然乔宁华北理工大学化学工程学院河北唐山063210 华北理工大学材料科学与工程学院河北唐山063210 华北理工大学药学院河北唐山063210

对中空介孔硅的制备方法及其优缺点进行阐述,同时总结了pH、光、氧化还原和多重刺激响应型中空介孔硅药物载体的刺激响应原理及研究进展,最后对其目前存在的问题以及未来研究方向进行了分析和展望。

关键词：中空介孔硅纳米材料刺激响应

采用嵌段共聚物为模板制备中空介孔二氧化硅纳米粒子

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采用嵌段共聚物为模板制备中空介孔二氧化硅纳米粒子

作者：程晓东华大学

学位级别：硕士

近十年来,介孔二氧化硅纳米粒子（MSNs）作为药物载体在生物医学方面的潜在应用价值吸引了越来越多的关注。MSNs具有均一的介孔孔径、规则的孔道、稳定的骨架结构、易于修饰的内、外表面和良好的生物相容性等特点,适合用作药物分子的载... 详细信息

近十年来,介孔二氧化硅纳米粒子（MSNs）作为药物载体在生物医学方面的潜在应用价值吸引了越来越多的关注。MSNs具有均一的介孔孔径、规则的孔道、稳定的骨架结构、易于修饰的内、外表面和良好的生物相容性等特点,适合用作药物分子的载体。同时,MSNs具有高的比表面积和比孔容积,可以在孔道内负载各种药物,并可对药物起到缓释作用,提高药效的持久性。因此MSNs用于药物输送系统（DDSs）显著优于其他传统药物载体。其中,中空结构介孔硅纳米粒子（HMSNs）是一类具有特殊结构的材料,与同尺寸的实体粒子相比,中空微球具有密度低、比表面积大、稳定性高、可封装多种客体分子以及表面渗透能力强等优点,在药物控释等领域有着广阔的应用前景。在本论文中,我们以两亲嵌段共聚物聚苯乙烯嵌段聚丙烯酸（PS-b-PAA）及阳离子表面活性剂十六烷基三甲基溴化胺（CTAB）为双模板,通过改变条件成功得到了具有中空结构的介孔硅纳米粒子。主要研究内容包括如下四部分：（1）采用原子转换自由基聚合（ATRP）法合成了由苯乙烯及丙烯酸组成的两亲嵌段共聚物PS-b-PAA,通过凝胶渗透色谱和红外光谱分析对样品结构组成进行了详细的表征,用动态光散射及场发射扫描电镜研究了PS-b-PAA在选择性溶剂水/四氢呋喃（THF）中的胶束化行为。结果表明,PS-b-PAA在选择性溶剂水/THF中制得的胶束溶液其胶束粒子平均尺寸随分子量的增加而增大。由FESEM观察到胶束形态为球形。这为后续以其为模板合成中空介孔硅纳米粒子打下了基础。（2）采用“溶胶/凝胶”法以共聚物PS-b-PAA及小分子表面活性剂CTAB为双模板成功合成出具有中空结构的介孔硅纳米粒子。用氮气吸附-脱附测试、扫描电子显微镜、场发射扫描电镜、透射电子显微镜研究了HMSNs的合成规律,进一步考察了聚合物分子量大小、小分子表面活性剂、硅源/聚合物添加比例对合成HMSNs的影响。结果表明：HMSNs粒径大小及形态可由聚合物分子量大小控制,其壳层孔径及壁厚在一定范围内可分别由小分子表面活性剂添加量、硅源/聚合物添加比例来控制。（3）选用分散性及形态良好的不同壳层壁厚及孔径的两组样品,负载模型药物盐酸阿霉素（DOX）,用紫外可见分光光度法考察了壁厚及孔径对HMSNs载药量及药物释放的影响。体外释放试验结果表明,药物释放速率随着壳层孔径及壁厚的增加而增大。此外,负载DOX的HMSNs有pH响应释放的特点,其在pH5.0缓冲液中的释放速率高于pH7.4。（4）本论文研究了不同壳层壁厚及孔径HMSNs的细胞毒性及血液相容性,结果表明壳层壁厚及粒径越大,HMSNs细胞毒性越明显,对红细胞溶血率越高;孔径对HMSNs的细胞毒性和血液相容性的影响小大。另外,研究了负载DOX的不同壳层壁厚及孔径HMSNs是否能够增强宫颈癌细胞（HeLa）的载药量及是否能够增强DOX对HeLa细胞的抑制作用,结果表明HMSNs可以增强HeLa的载药量,载药量随壳层壁厚及孔径的增加而增大,载药HMSNs对癌细胞的抑制作用与纯药物DOX接近,壁厚及孔径因素的影响并不明显。

关键词：中空介孔硅两亲嵌段共聚物药物传输系统生物相容性

金属硫化物—介孔二氧化硅纳米复合材料的制备及应用

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金属硫化物—介孔二氧化硅纳米复合材料的制备及应用

作者：钱稳南京邮电大学

学位级别：硕士

金属硫化物纳米材料因其优越的催化和电学性能,在催化剂、发光器件、光伏器件等方面得到了广泛应用。此外由于其独特的光学性能,比如量子产率高、消光系数大、光稳定和窄光谱发射等等,这使它们在生物医学领域的生物成像、生物传感和治... 详细信息

金属硫化物纳米材料因其优越的催化和电学性能,在催化剂、发光器件、光伏器件等方面得到了广泛应用。此外由于其独特的光学性能,比如量子产率高、消光系数大、光稳定和窄光谱发射等等,这使它们在生物医学领域的生物成像、生物传感和治疗等方面应用潜力巨大,可以为抗肿瘤提供一套全新的诊断和治疗平台。然而大多数的金属硫化物纳米材料生物相容性比较差且性质不易控制,因而制备具有良好生物相容性和功能性优越的金属硫化物纳米材料备受科研者们的关注。药物载体的出现很好的解决了化学治疗剂的非特异性毒性问题。可以从外部触发药物载体使其在肿瘤内释放化学治疗剂,从而达到原位治疗肿瘤的效果。介孔二氧化硅纳米粒子是常用的药物载体,但是其差的分散性和小的载药量限制了其在生物医学的应用前景。金属硫化物-介孔硅复合纳米材料不仅增强了生物相容性,而且还能增加多功能性,从而达到多功能协同治疗的目的,增强了对肿瘤的治疗效果。本论文将针对以上这些问题,首先合理的设计了合成分散性好、载药量高且小粒径的中空介孔二氧化硅纳米粒子,通过实验及表征证明其是良好的药物载体;然后我们也合成了多功能性的药物载体AgS@mSiO-PEG纳米粒子,这不仅提高了硫化银(AgS)量子点的生物相容性,也证明了AgS@mSiO-PEG纳米粒子在水溶液中有强的近红外二窗荧光。具体内容如下:(1)我们提出通过原位形成以硫化铜(CuS)为模板制备中空介孔二氧化硅纳米粒子的简便合成方法。向十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)溶液中加硫化钠(NaS)和氯化铜(CuCl)的水溶液,混合搅拌生温形成模板硫化铜纳米粒子,然后直接在模板表面进行硅烷化修饰。为了提高其分散性进行了聚乙二醇(PEG)的接枝,结果大大提高了其在水溶液的分散性和稳定性,这对于生物医学的应用是非常重要的。通过热的乙醇/硝酸溶液可以将模板硫化铜溶解除去,而且在除去模板硫化铜的同时,也将结构导向剂CTAB一同除去了。这大大节省了合成的步骤。另外我们的方法可以通过改变正硅酸四乙酯(TEOS)的量来控制介孔硅的厚度。通过实验证明发现:此法制备的中空介孔二氧化硅纳米粒子具有适合于生物医学应用的粒径、良好的分散性、良好的生物相容性、高的载药量和pH酸响应性药物释放行为,是很好的药物载体,因而在生物医学领域的应用前景光明。(2)将改良的AgS量子点进行硅烷化修饰,使其稳定分散在水溶液中且具有强的近红外二窗荧光。通过油酸配体重新修饰AgS量子点的方法,使得AgS量子点化学稳定性增强且形貌更加均匀。808 nm激光激发AgS量子点在1200 nm附近有超强的荧光信号,这是典型的近红外二窗荧光。目前二窗荧光在体内成像效果比较好。然后硅烷化修饰AgS量子点并接枝PEG,使得其具有好的生物相容性和分散性,且808 nm激光激发仍然产生强的二窗荧光。所以AgS@mSiO纳米材料在生物医学具有很强的的应用价值。

关键词：药物载体中空介孔硅硫化银量子点近红外二窗荧光协同治疗

载磁空心介孔靶向药物控释系统的制备及性能研究

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载磁空心介孔靶向药物控释系统的制备及性能研究