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晚期非小细胞肺癌个体化化疗的现状与思考

中华结核和呼吸杂志 2015年第7期38卷 532-534页

作者：杨雯宋勇南京大学医学院临床学院南京军区南京总医院呼吸科 210002

肺癌是全世界病死率最高的肿瘤[1],其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）占80％以上,由于缺乏典型的早期症状,大多数患者在确诊时已经处于疾病的中晚期,药物治疗成为肺癌的主要治疗手段.然而在临床应用中,即使最好的... 详细信息

肺癌是全世界病死率最高的肿瘤[1],其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）占80％以上,由于缺乏典型的早期症状,大多数患者在确诊时已经处于疾病的中晚期,药物治疗成为肺癌的主要治疗手段.然而在临床应用中,即使最好的化疗有效率也只有20％～ 40％,并且伴有不可避免的毒性和不良反应.因此,如何提高化疗的有效率成为了当前肺癌治疗迫在眉睫的任务.2004年的美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology,ASCO）年会上,首次提出了＂个体化治疗（individualized treatment）＂的概念,即根据癌症患者药物遗传学和药物基因组学特点,采用特异和最佳的治疗药物方案进行治疗的方法.

关键词：晚期非小细胞肺癌个体化化疗美国临床肿瘤学会药物治疗药物基因组学癌症患者个体化治疗药物遗传学

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基于基因检测的个体化化疗方案治疗晚期肿瘤

肿瘤研究与临床 2014年第11期26卷 763-766页

作者：范宇飞任东秦苑李定纲刘晓林胡永华王翠红北京燕化医院肿瘤科 102500

目的观察根据基因检测结果制定个体化化疗方案治疗晚期肿瘤的疗效.方法晚期肿瘤非一线治疗的25例患者为研究组,收集患者的手术或穿刺标本,应用测序法检测不同基因mRNA表达水平,筛选最适合的化疗药物,进行个体化治疗.20例根据传统经验... 详细信息

目的观察根据基因检测结果制定个体化化疗方案治疗晚期肿瘤的疗效.方法晚期肿瘤非一线治疗的25例患者为研究组,收集患者的手术或穿刺标本,应用测序法检测不同基因mRNA表达水平,筛选最适合的化疗药物,进行个体化治疗.20例根据传统经验及循证医学证据选择治疗方案的患者为对照组.比较两组病例有效率及疾病控制率之间的差异.结果研究组有效率44％（11/25）,疾病控制率84％（21/25）;对照组有效率15％（3/20）,疾病控制率35％（7/20）.两组差异均有统计学意义（χ2=4.36,P＜ 0.05;χ 2=11.35,P＜0.05）.结论根据治疗靶标检测结果,对晚期肿瘤患者实施个体化治疗,可能提高有效率,延长患者生存期,值得推广.

关键词：晚期肿瘤个体化化疗疗效

常见抗肿瘤药物疗效相关基因与个体化化疗之间的研究进展

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实用医学杂志 2011年第2期27卷 326-328页

作者：李慧艳谢贤和海南省人民医院肿瘤内科海口市570311

循证研究已证明，仅有部分癌症患者能从化疗中获益，而相当一部分患者处于“陪衬”的角色。怎样选择能够受益的患者进行化疗。是近年来肿瘤治疗领域研究的重点和热点。近几年对一些常见抗肿瘤药物的疗效相关基因如ERCC1、

关键词：个体化化疗抗肿瘤药物相关基因药物疗效癌症患者 ERCC1

联合检测ERCC1、RRM1及β-tubulinⅢ基因表达用于指导晚期非小细胞肺癌个体化化疗的探讨

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实用医学杂志 2013年第15期29卷 2499-2501页

作者：孙运祥何续逊卢景彤严文跃夏月琴江苏省盐城市第二人民医院肿瘤内科 224002 福建省厦门市第三人民医院胸外科 361100

目的:探讨ERCC1、RRM1、β-tubulinⅢ基因在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤组织中的表达,并根据表达结果制定个体化化疗方案,观察化疗敏感性和疗效的关系。方法:实验组采用免疫组化SP法联合检测ERCC1、RRM1、β-tubulinⅢ3项蛋白的表达。... 详细信息

目的:探讨ERCC1、RRM1、β-tubulinⅢ基因在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤组织中的表达,并根据表达结果制定个体化化疗方案,观察化疗敏感性和疗效的关系。方法:实验组采用免疫组化SP法联合检测ERCC1、RRM1、β-tubulinⅢ3项蛋白的表达。依据低表达(阴性)分别对铂类、吉西他滨、紫杉类抗微管药物相对敏感,高表达(阳性)相对不敏感的原则,制定二联个体化方案。对照组任选一种以铂类为基础的二联标准一线化疗方案。比较两组客观缓解率(ORR)及疾病控制率(DCR)的差异。结果:实验组ORR为51.92%(27/52)优于对照组的32.69%(17/52);DCR为69.23%(36/52)优于对照组的48.08%(25/52),差异有统计学意义。实验组与对照组的中位无进展生存时间分别为6.2个月和4.8个月,中位生存时间分别为10.6个月和7.6个月,差异有统计学意义。结论:联合检测ERCC1、RRM1、β-tubulinⅢ的表达水平,可为个体化化疗方案的制定提供参考依据。

关键词：癌非小细胞肺 ERCC1 RRM1 β-tubulin Ⅲ 个体化化疗

基于高通量测序的口腔鳞癌患者个体化化疗与药敏相关基因研究

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基于高通量测序的口腔鳞癌患者个体化化疗与药敏相关基因研究

作者：古丽不斯旦·阿不都拉新疆医科大学

学位级别：硕士

目的:探讨通过高通量测序检测化疗药物敏感性与化疗结局之间的关系,为口腔鳞癌患者的个体化化疗提供指导。方法:选取新疆维吾尔自治区人民医院术前病理报告确诊为口腔鳞癌的患者26例,采用高通量测序技术对这26例患者的手术切除标本进行E... 详细信息

目的:探讨通过高通量测序检测化疗药物敏感性与化疗结局之间的关系,为口腔鳞癌患者的个体化化疗提供指导。方法:选取新疆维吾尔自治区人民医院术前病理报告确诊为口腔鳞癌的患者26例,采用高通量测序技术对这26例患者的手术切除标本进行ERCC1等19个化疗相关药物靶基因的检测,分析口腔鳞癌患者对各种化疗相关药物的敏感情况。患者均行博莱霉素+铂类+长春碱类化疗方案,通过患者的肿瘤大小及肿瘤内部是否出现钙化灶来评估临床化疗效果。结果:26例患者化疗有效率为61.5%(16/26)。药敏基因检测显示24例口腔鳞癌患者对博莱霉素敏感,敏感率为92.3%;20例对甲氨蝶呤敏感,敏感率均为76.9%;17例对紫杉醇、长春碱类敏感,敏感率均为65.4%;18例对环磷酰胺敏感,敏感率为69.2%;9例对铂类敏感,敏感率为34.5%;4例对蒽环类敏感,敏感率为15.4%;3例对他莫昔芬敏感,敏感率为11.5%;12例对5-氟尿嘧啶/卡培他滨敏感,敏感率为46.2%;15例对来曲唑/阿那曲唑敏感,敏感率为57.7%。结论:口腔鳞癌患者的个体差异较大,每种化疗药物都有其特定的敏感人群,基因对多种化疗药物敏感的患者,其化疗疗效高于仅对单独药物敏感的患者。口腔鳞癌患者的精准个体化化疗可能成为提高化疗效果的有效方法之一。

关键词：口腔鳞癌药物敏感基因高通量测序个体化化疗

ERCC1、RRM1、TUBB3、TYMS、TOP2A基因检测指导下的乳腺癌个体化化疗与经典化疗的疗效对比研究

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ERCC1、RRM1、TUBB3、TYMS、TOP2A基因检测指导下的乳腺癌个体化...

作者：李军成西南医科大学

学位级别：硕士

目的:ERCC1、RRM1、TUBB3、TYMS、TOP2A基因已在多种肿瘤中被证明与化疗药物的耐药性(敏感性)有关,然而它们在乳腺癌化疗中的作用尚未得到充分验证。本研究检测乳腺癌组织中ERCC1、RRM1、TUBB3、TYMS、TOP2A基因的表达情况,并进一步探... 详细信息

目的:ERCC1、RRM1、TUBB3、TYMS、TOP2A基因已在多种肿瘤中被证明与化疗药物的耐药性(敏感性)有关,然而它们在乳腺癌化疗中的作用尚未得到充分验证。本研究检测乳腺癌组织中ERCC1、RRM1、TUBB3、TYMS、TOP2A基因的表达情况,并进一步探讨其对乳腺癌精准个体化治疗的指导意义。方法:回顾性分析我科140例乳腺癌患者的临床病理资料及生存资料,其中基因检测指导下的辅助化疗组(个体化化疗组)和经典辅助化疗组(经典化疗组)各70例。个体化化疗组采用Luminex液相芯片技术检测乳腺癌组织中ERCC1、RRM1、TUBB3、TYMS、TOP2A基因的表达情况,并根据基因检测结果选择化疗方案;经典化疗组予以TEC(多西他赛+表柔比星+环磷酰胺)化疗方案。Kaplan-Meier法比较两组乳腺癌患者的总生存时间、无病生存时间,COX比例风险回归模型分析乳腺癌患者预后的影响因素;并按照美国国立癌症研究所常见药物毒性判定标准4.0版评价化疗药物常见不良反应。结果:个体化化疗组中ERCC1、RRM1低表达率分别为45.7%、64.3%,而TUBB3、TYMS低表达率分别为24.3%、21.4%;TOP2A高表达率为17.1%。ERCC1在ER阳性(P=0.015)、PR阳性(P=0.005)、HER-2阴性(P=0.009)、Ki-67≤14%(P=0.017)的乳腺癌患者中表达强度更高;TUBB3在组织学III级(P=0.042)、PR阴性(P=0.035)的乳腺癌组织中表达强度更高;TYMS在BMI≥24 kg/m(P=0.017)、ER阴性(P=0.035)、三阴性(P=0.031)的乳腺癌患者中表达强度更高;TOP2A在绝经前(P=0.022)、Ki-67>14%(P=0.021)的乳腺癌患者中表达强度更高。本研究对乳腺癌患者术后中位随访67.5个月(1.0-84.0个月)。个体化化疗组无病生存时间(Disease-free survival,DFS)和总生存时间(Overall survival,OS)均长于经典化疗组(DFS:77.4 vs.67.1个月,P=0.039;OS:81.4 vs.75.4个月,P=0.031)。基因检测指导下的个体化化疗是DFS(HR=0.389,95%CI:0.153,0.989,P=0.047)的独立保护因素,但不是OS(HR=0.340,95%CI:0.107,1.078,P=0.067)的独立保护因素;腋窝淋巴结转移是影响患者DFS的独立危险因素(HR=7.049,95%CI:1.813,27.410,P=0.005);术后内分泌治疗依从性差是影响患者DFS(HR=3.378,95%CI:1.074,10.624,P=0.037)、OS(HR=8.140,95%CI:1.666,39.759,P=0.010)的独立危险因素。个体化化疗组2、3级心慌胸闷等心脏相关的毒副反应发生率明显小于经典化疗组(12.9 vs 27.1%;P=0.035),其余毒副反应发生情况两组均无差异。结论:ERCC1、RRM1、TUBB3、TYMS、TOP2A基因在不同乳腺癌患者的癌组织中表达存在差异,并且与乳腺癌临床病理特征密切相关。联合检测乳腺癌组织中ERCC1、RRM1、TUBB3、TYMS、TOP2A基因的表达可用于指导乳腺癌化疗方案的选择,有助于延长患者的DFS和OS,改善预后,并降低心慌胸闷等心血管不良反应的发生,提高生活质量,增加化疗依从性,使患者获益。

关键词：乳腺癌个体化化疗预后 ERCC1、RRM1、TUBB3、TYMS、TOP2A

多基因联合检测指导晚期胃癌个体化化疗的研究

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多基因联合检测指导晚期胃癌个体化化疗的研究

作者：周娟苏州大学

学位级别：硕士

目的：观察ERCC1（Excision Repair Cross Complementing gene-1，核苷酸切除修复交叉互补基因1）、TUBB3(β-Tubulin-Ⅲ,β微管蛋白Ⅲ基因）、TOPOⅡα（TopoisomeraseⅡα,拓扑异构酶Ⅱα）基因mRNA联合检测对晚期胃癌个体化化疗方案... 详细信息

目的：观察ERCC1（Excision Repair Cross Complementing gene-1，核苷酸切除修复交叉互补基因1）、TUBB3(β-Tubulin-Ⅲ,β微管蛋白Ⅲ基因）、TOPOⅡα（TopoisomeraseⅡα,拓扑异构酶Ⅱα）基因mRNA联合检测对晚期胃癌个体化化疗方案选择的指导意义。方法：晚期胃癌患者随机分为两组：对照组不进行基因检测，采用多西紫杉醇+顺铂+5-氟尿嘧啶方案（Docetaxel+DDP+5-Fu，DCF）或表阿霉素+顺铂+5-氟尿嘧啶方案（EPI+DDP+5-Fu，ECF）化疗。研究组运用分支DNA液相芯片技术对胃癌组织中的ERCC1、TUBB3、TOPOⅡα基因mRNA表达水平进行检测，ERCC1低表达选择DDP， TUBB3低表达选择Docetaxel，TOPOⅡα高表达选择EPI。根据检测结果选择以上药物与5-氟尿嘧啶组成化疗方案，观察两组患者的有效率（Response rate,RR）、中位疾病进展时间（Median time to progression，mTTP）、中位总生存期（Median time to overall survival，mOS）和化疗不良反应。结果：研究组ERCC1基因mRNA低表达率为54.3%（19/35）,TUBB3基因mRNA低表达率为51.4%（18/35），TOPOⅡα基因mRNA高表达率为42.9%（15/35）。研究组有效率（66.7%）高于对照组（54.8%），但两组差异无统计学意义（P=0.443）。研究组mTTP（8.0个月）与对照组（6.6个月）相比差异有统计学意义（P=0.001）。研究组mOS（12.5个月）与对照组（9.6个月）比较差异有统计学意义（P=0.002）。研究组Ⅲ-Ⅳ°血液学毒性、消化道反应、神经毒性、粘膜炎等不良反应的发生率明显低于对照组（P分别为0.017，0.009，0.012，0.041），差异均有统计学意义。结论：1.晚期胃癌患者联合检测ERCC1、 TUBB3和TOPOⅡα基因mRNA表达水平指导个体化化疗，中位疾病进展时间和中位总生存期显著延长，有效率有所提高，同时化疗不良反应明显减少，提高了化疗的耐受性。 2. ERCC1、TUBB3和TOPOⅡα三基因联合检测在晚期胃癌的化疗中有一定的指导意义，可能成为较有临床应用价值的晚期胃癌个体化化疗方案选择的依据。

关键词：晚期胃癌 ERCC1 TUBB3 TOPOⅡα 个体化化疗

药物敏感性基因检测在骨原发恶性肿瘤个体化化疗中的指导意义

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药物敏感性基因检测在骨原发恶性肿瘤个体化化疗中的指导意义

作者：罗力山东大学

学位级别：硕士

研究背景骨原发恶性肿瘤的的发病率相对较低,其中较为常见的包括骨肉瘤、尤文肉瘤、软骨肉瘤、纤维肉瘤等。这些肿瘤往往恶性程度较高,具有易早期转移、复发的特点,并可影响患者运动功能,致残率较高。目前,临床上主要的治疗策略是外科... 详细信息

研究背景骨原发恶性肿瘤的的发病率相对较低,其中较为常见的包括骨肉瘤、尤文肉瘤、软骨肉瘤、纤维肉瘤等。这些肿瘤往往恶性程度较高,具有易早期转移、复发的特点,并可影响患者运动功能,致残率较高。目前,临床上主要的治疗策略是外科手术治疗(保肢或截肢)联合辅助放疗或化疗以及新辅助化疗(术前化疗+外科手术治疗+术后化疗)。相较以往单纯手术或放疗的治疗手段,多药新辅助化疗及辅助化疗的进展,已经明显改善了其中部分肿瘤如骨肉瘤和尤文肉瘤的预后。目前,经过综合治疗,所有确诊为骨肉瘤的患者中大约四分之三的人可被治愈,其中90%-95%可通过保肢方法成功治愈,而不必截肢。局限性尤文肉瘤的患者生存率已经上升至将近70%。在诊断时已转移的患者仍可能实现治愈。然而,目前临床常用的化疗方案,用药剂量相对较大,药物种类相对固定,联合化疗可选择的余地相对较小,即使按照标准方案化疗,仍有部分患者在经过综合治疗后出现局部复发或者近、远处转移。部分患者因严重化疗副反应而延长化疗间隔甚至被迫终止化疗。当前临床仍缺乏可用于预测化疗疗效及毒副作用的可靠手段。近年来,关于化疗药物作用机制、耐药、毒副作用的基础研究取得了许多进展,从基因层面揭示了基因多态性与化疗疗效、毒副作用的关系。基于这些研究的药物敏感性基因检测应运而生,展现了广阔的应用前景。骨原发恶性肿瘤化疗中常用的一线、二线化疗药物,也可通过药物敏感性基因检测,对化疗药物的疗效、毒副作用进行预测。如研究发现XRCC11、ERCC11、GSTPl1、NQO1等基因可用作铂类药物的检测靶标,ABCB1、NQO1、CBR3等基因可用作蒽环类药物如多柔比星和表柔比星的检测靶标,CYP2C9、CYP2C19、GSTP1等基因可用作环磷酰胺或异环磷酰胺的检测靶标,MTHFR、ABCB1、SLCO1B1、MTRR等基因可用作甲氨蝶呤的检测靶标,ABCB1、DYNC2H1等基因可用作依托泊苷的检测靶标,CYP2C8、TP53可用作紫杉烷类药物的检测靶标,ABCB1等基因可用作长春碱类药物的检测靶标,RRM1、CDA等基因可用作吉西他滨的检测靶标。基于这些研究,有学者提出了“个体化化疗”的概念,即针对个体患者,选择疗效确切,毒副作用相对较小的化疗方案,而非标准化疗方案,以期将临床获益最大化。但是,目前仍缺乏有力的循证医学证据可证明药物敏感性基因检测在指导临床个体化化疗中的作用和地位。临床实践中化疗病人对化疗药物的反应是否和药物敏感性基因检测的预测结果相符,通过药物敏感性基因检测而获得的预测结果是否可作为在制定个体化化疗方案时的重要参考依据仍值得临床验证和讨论。在本研究中,我们将通过对已行药物敏感性基因检测的骨原发恶性肿瘤化疗患者的回顾性分析,探讨药物敏感性基因检测在临床个体化化疗中的指导意义。研究目的研究药物敏感性基因检测结果与临床治疗结局之间的关系,讨论药物敏感性基因检测在骨原发恶性肿瘤患者个体化化疗中的指导意义。研究方法(1)选取研究对象:研究病例来自山东大学齐鲁医院骨肿瘤科2016年4月-2019年3月收治的骨原发恶性肿瘤患者。纳入经过病理学或者细胞学初诊确诊为骨原发恶性肿瘤且按照美国癌症联合会(AJCC)骨肿瘤TNM分期系统诊断为ⅡA-ⅣA期、未接受过治疗、全身评估结果显示化疗耐受性较好,年龄小于65岁,美国东部肿瘤协作组体能状况(performance status,PS)评分0～1分的患者;排除粒细胞严重减少、贫血、肝、肾功能异常、实验室检查指标超过参考值2倍,以及有严重并发症或合并症,PS评分>2分的患者。(2)研究对象外周血采集及药物敏感性基因检测:患者均于治疗周期中从肘部静脉采集静脉血5ml,使用5mlEDTA-2K抗凝管采集外周血,使用qPCR方法检测患者药物敏感性基因多态性。检测位点包括:铂类(XRCC1、ERCC1、GSTP11、NQO1),蒽环类(ABCB1、NQO1、CBR3),环磷酸胺或异环磷酰胺(CYP2C9、CYP2C19、GSTP1),甲氨蝶呤(MTHFR、ABCB1、SLCO1B1、MTRR),依托泊苷(ABCB1、DYNC2H1),紫杉烷类(CYP2C8、TP53),长春碱类药物(ABCB1),吉西他滨(RRM1、CDA)。根据药物的所有敏感性基因多态性位点检测结果、各位点检测的证据等级综合考虑获得疗效及毒副作用预测结果。(3)化疗方案:按照2016-2018版NCCN指南软组织肿瘤及骨肉瘤分册推荐的标准化一线及二线化疗方案化疗,包括:顺铂、阿霉素、异环磷酰胺、大剂量甲氨蝶呤;VAC/IE(长春新碱、阿霉素和环磷酰胺与异环磷酰胺和依托泊苷交替使用);异环磷酰胺、依托泊苷;多西他赛和吉西他滨;MAID(美司纳、阿霉素、异环磷酰胺、达卡巴嗪)。所有患者均使用一线化疗方案化疗,按后述疗效评价方法认为治疗无

关键词：药物敏感性基因个体化化疗骨肿瘤

MDR1和MRP基因与膀胱癌耐药机制的相关性研究及膀胱癌个体化化疗的临床研究

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MDR1和MRP基因与膀胱癌耐药机制的相关性研究及膀胱癌个体化化疗...

作者：张金平第二军医大学

学位级别：硕士

本文对32例原发性膀胱移行细胞癌及16例复发性膀胱癌均在我院手术的患者共48个石蜡标本应用免疫组化技术检测MDR1 和MRP的表达，从基础方面探讨肿瘤耐药产生的机制及与肿瘤恶性行为，病理学分级，... 详细信息

本文对32例原发性膀胱移行细胞癌及16例复发性膀胱癌均在我院手术的患者共48个石蜡标本应用免疫组化技术检测MDR1 和MRP的表达，从基础方面探讨肿瘤耐药产生的机制及与肿瘤恶性行为，病理学分级，分期，及复发的关系；对上述48例肿瘤标本行原代细胞培养及药敏试验，从临床方面探讨如何克服肿瘤细胞的耐药性，制订合理的化疗方案，取得满意疗效。结果表明 1、膀胱癌原发组和复发组MDR1的阳性表达率分别为47％和 68．7％，原发组与复发组相差显著（P＜0．05），MRP的阳性表达率分别为37．5％和56．30％，相差显著（P＜0．05）。肿瘤细胞阳性染色呈棕黄色或棕褐色，位于胞浆及胞膜。MDR1和MRP的阳性表达与膀胱肿瘤的病理分级。分期呈正相关性，但无显著差异。MDR1与MRP之间无相关性。MDR1和MRP的过度表达，意味着肿瘤细胞对相关化疗药物产生了耐药性，临床上应避免采用，MRP耐药谱中的药物，治疗过程中采用一定的措施，减少或逆转MRP和MDR1的表达。 2、上述48例膀胱癌标本行原代细胞培养及药物敏感试验，各化疗药物的平均抑瘤率分别为：原发组THP50％、ADM53．1％， MMC 56．2％、MH47％；复发组THP38％、ADM43．8％， MMC43．8％、MH31％，组内各化疗药物无显著差异，而原发组抑瘤率显著高于复发组（P＜0．05）。提示临床上应根据患者的具织一军医人学长泡医院泌尿外材颐L毕业论文体情况，制订个体化化疗方案，从临床方面验证了化疗药物可诱导耐药性的产生。 3、上述48例患者随机分为H组，一组用MMC灌注，另一组根据药敏结果，选择敏感的化疗药物，平均随访时间12个月， MMC灌注组无瘤率为 61．5％，药敏组无瘤率为 78％，相差显著0叱刀5X提示临床上应根据药敏结果，选择相对敏感的化疗药物，制订个体化化疗方案，以提高疗效，减少肿瘤复发率。

关键词：膀胱癌 MDR1 MRP 肿瘤耐药性药敏实验个体化化疗