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丝状病毒——被忽视的原核生物病毒“潜伏者”

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中国科学：生命科学 2023年第5期53卷 672-685页

作者：郝亚丽许冠鹏肖湘蹇华哗上海交通大学生命科学技术学院微生物代谢国家重点实验室上海200240 南方海洋科学与工程广东省实验室(珠海) 珠海519082

丝状病毒是一类具有极高多样性和普遍分布性的病毒类群,它们可以侵染几乎所有的细菌门类,甚至包括一些古菌.经过将近60年对以M13,CTXΦ等为代表的丝状病毒的研究,已经发现它们具有独特的生物学特征(如慢性感染)和重要的应用价值.本文综... 详细信息

丝状病毒是一类具有极高多样性和普遍分布性的病毒类群,它们可以侵染几乎所有的细菌门类,甚至包括一些古菌.经过将近60年对以M13,CTXΦ等为代表的丝状病毒的研究,已经发现它们具有独特的生物学特征(如慢性感染)和重要的应用价值.本文综述了丝状病毒的分离及分布状况、基因组特征及颗粒结构、生命周期、诱导调控机制、对宿主生理功能的影响、应用领域等,并在此基础上对未来的研究方向做出展望.本文认为今后对丝状病毒的深入研究,将对进一步理解原核生物病毒-宿主相互作用关系和潜在的生态功能,以及拓展这一重要病毒群系在环境和健康领域的应用深度和范围,都具有重要的推动作用.

关键词：丝状病毒慢性感染生命周期诱导调控机制病毒-宿主相互作用

性激素类药物阻断丝状病毒进入宿主细胞的活性研究

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药学学报 2015年第12期50卷 1545-1550页

作者：王丽丽陈勍周丽娜郭颖中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050 第三军医大学西南医院内分泌科重庆400038

本研究应用丝状假病毒模型筛选了1 600个已上市药物,旨在发现具有阻断丝状病毒感染活性的药物。首先应用扎伊尔型埃博拉病毒包膜糖蛋白(Zaire Ebola virus glycoprotein,ZEBOV-GP)包装HIV-1核心的假病毒(ZEBOV-GP/HIV)感染细胞,并在感... 详细信息

本研究应用丝状假病毒模型筛选了1 600个已上市药物,旨在发现具有阻断丝状病毒感染活性的药物。首先应用扎伊尔型埃博拉病毒包膜糖蛋白(Zaire Ebola virus glycoprotein,ZEBOV-GP)包装HIV-1核心的假病毒(ZEBOV-GP/HIV)感染细胞,并在感染前加入受试药物,通过检测被感染细胞中报告基因表达水平评价病毒的感染程度。研究发现,12个性激素类药物可抑制ZEBOV-GP/HIV感染,其中IC50丝状假病毒苏丹型埃博拉病毒(SEBOV-GP/HIV)和马尔堡病毒(MARV-GP/HIV)也有抑制作用。

关键词：丝状病毒糖蛋白假病毒侵入抑制性激素类药物

新属种丝状病毒勐腊病毒进入模型的建立及阻断剂研究

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药学学报 2019年第9期54卷 1612-1619页

作者：陈勍陈盼盼莘一婧唐克张晓雨郭颖中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室

勐腊病毒(Mengla virus, MLAV)是我国分离的一种源自蝙蝠的丝状病毒,该病毒于2019年被鉴定为丝状病毒新属种,即丝状病毒科滇丝病毒属勐腊病毒。丝状病毒科成员众多,其中埃博拉病毒(Ebola virus, EBOV)和马尔堡病毒(Marburg virus, MARV... 详细信息

勐腊病毒(Mengla virus, MLAV)是我国分离的一种源自蝙蝠的丝状病毒,该病毒于2019年被鉴定为丝状病毒新属种,即丝状病毒科滇丝病毒属勐腊病毒。丝状病毒科成员众多,其中埃博拉病毒(Ebola virus, EBOV)和马尔堡病毒(Marburg virus, MARV)恶性程度最高,死亡率24%~90%。系统遗传学研究显示,在丝状病毒家族中,MLAV与MARV亲缘关系较近。MLAV依靠囊膜表面糖蛋白(glycoprotein, GP)进入宿主,重组病毒研究显示其具有蝙蝠-人跨种传播潜力。本课题构建了以GP介导的MLAV进入模型,考察了MLAV对不同组织来源的人源细胞和非洲绿猴肾细胞的感染性,并通过对4个体外可阻断EBOV和MARV进入,且体内药效学证实可显著降低EBOV感染小鼠死亡率的化合物(氯喹、粉防己碱、克罗米芬和托瑞米芬)进行阻断MLAV进入宿主细胞的活性评价。结果显示,氯喹可有效阻断MLAV进入(半数有效浓度EC50:1.56μmol·L-1),与抗EBOV和MARV活性相当。目前尚无针对MLAV药物研究的相关报道,本研究发现了氯喹具有抑制MLAV进入宿主细胞的能力,将为抗新型丝状病毒药物研究提供参考。

关键词：勐腊病毒丝状病毒进入氯喹

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蝙蝠感染丝状病毒的血清学调查

蝙蝠感染丝状病毒的血清学调查

作者：蔡建秋吉林大学

学位级别：硕士

丝状病毒(Filovirus)属于单股负链RNA病毒目(Mononegavirales),目前包括三个属,分别为埃博拉病毒属(Ebolavirus)、马尔堡病毒属(Marburgvirus)和库瓦病毒属(Cuevavirus),前二个属主要分布于非洲,后一个属分布于欧洲。丝状病毒,对人具有... 详细信息

丝状病毒(Filovirus)属于单股负链RNA病毒目(Mononegavirales),目前包括三个属,分别为埃博拉病毒属(Ebolavirus)、马尔堡病毒属(Marburgvirus)和库瓦病毒属(Cuevavirus),前二个属主要分布于非洲,后一个属分布于欧洲。丝状病毒,对人具有高度的传染性和致死性,所以国际上将该科一些成员列为潜在的生物战剂,例如扎伊尔埃博拉病毒(Zaire Ebola virus,ZEBOV)和马尔堡病毒(Marburgvirus,MARV)。除了雷斯顿埃博拉病毒(Reston Ebolavirus,REBOV)的自然宿主是猪以外,其余已知的埃博拉病毒、马尔堡病毒以及库瓦病毒的自然宿主是蝙蝠。我们实验室于2015年首次在亚洲(中国云南省)发现了新型蝙蝠丝状病毒,说明亚洲地区的蝙蝠也有丝状病毒的分布,但其种类、感染率以及公共卫生意义尚不明确,而我国蝙蝠种类和数量繁多,因而建立一种快速、高效和准确的蝙蝠丝状病毒感染血清的检测方法并以此开展血清流行病学调查具有十分重要的科学意义。本研究为了建立检测MARV、REBOV、ZEBOV、库瓦病毒(Lloviu cuevavirus,LLOV)以及新型丝状病毒DH04株的血清抗体间接ELISA方法,首先构建以上五种病毒核蛋白(NP)羧基端的原核表达质粒,转化大肠杆菌BL21(DE3)进行原核表达,结果MARV、REBOV、ZEBOV和DH04四种病毒NP蛋白表达成功,鉴定为可溶性蛋白,并可与Anti-His单抗进行特异性反应,说明蛋白表达正确。然后,分别以纯化的目的蛋白为抗原包被96孔ELISA板,建立了检测四种病毒血清抗体的间接ELISA方法:优化抗原包被量为2μg/ml、封闭液为5%脱脂奶粉、二抗稀释度为1:20000。建立的ELISA方法与一种蝙蝠轮状病毒、三种蝙蝠和人的布尼亚病毒(来宾病毒、汉城病毒、春山病毒)蝙蝠感染血清均无交叉反应,证明特异性良好;并能检测1∶1 600稀释的阳性血清,说明敏感性良好;试验的批内及批间变异系数均小于10%,重复性良好。用建立的间接ELISA方法检测了云南、广西以及浙江3个地区的蝙蝠血清,总体阳性率为45.2%(141/312),其中云南阳性率明显高于其它两个省份(P丝状病毒感染血清抗体的间接ELISA方法,并对我国南方蝙蝠血清进行了丝状病毒的血清流行病学调查,结果表明我国蝙蝠存在比较广泛的丝状病毒感染,而且可能存在多种丝状病毒混合感染的情况,同时不同病毒在不同地域和蝙蝠种类上具有一定的特征:在云南和浙江DH04流行最广,而在广西REBOV流行最广;棕果蝠阳性率显著高于其它四种蝙蝠,马铁菊头蝠中针对DH04反应的血清最多,小黄蝠中针对REBOV反应的血清最多,而在南长翼蝠中未检测到阳性血清。本研究提示我国面临蝙蝠将自身携带的丝状病毒传播给其它动物的潜在风险,为了防范蝙蝠源丝状病毒病未来需要加大对蝙蝠丝状病毒病原的监测和防范措施的研究力度。

关键词：蝙蝠丝状病毒核蛋白间接ELISA 交叉反应

以上市药物为物质基础的抗丝状病毒和抗尼帕病毒的药物发现

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以上市药物为物质基础的抗丝状病毒和抗尼帕病毒的药物发现

作者：王丽丽北京协和医学院

学位级别：硕士

丝状病毒(filoviruses)和尼帕病毒(Nipah Virus, NiV)均属于危害人类健康和公共安全的高致病病毒。病毒感染人后会导致出血热和严重脑炎,其特点为发病快,致死率高,且现尚无药物或疫苗。研发针对上述两类病毒治疗药物不但可以援助非洲和... 详细信息

丝状病毒(filoviruses)和尼帕病毒(Nipah Virus, NiV)均属于危害人类健康和公共安全的高致病病毒。病毒感染人后会导致出血热和严重脑炎,其特点为发病快,致死率高,且现尚无药物或疫苗。研发针对上述两类病毒治疗药物不但可以援助非洲和东南亚疫情多发地区,而且对我国也是必要的药物储备。丝状病毒包括埃博拉病毒(Ebola virus, EBOV)和马尔堡病毒(Marburg virus, MARV),可分别引起埃博拉出血热(Ebola hemorrhagic fever, EHF)和马尔堡出血热(Marburg hemorrhagic fever, MHF),其中EHF致命性更强。NiV引起的严重病毒性脑炎和呼吸系统疾病致死率也比较高。由于两类病毒的高危险性,其活病毒实验需要生物安全级别4级(Biosafety Level 4, BSL-4)实验条件,严格的实验条件限制了其抗病毒药效学评价。丝状病毒和尼帕病毒属于囊膜病毒,其囊膜源于宿主细胞膜,其主要成分是脂质和蛋白。囊膜糖蛋白参与病毒侵入宿主细胞过程：首先囊膜糖蛋白识别宿主细胞表面受体并与之结合,之后囊膜与宿主细胞融合,进而引发病毒后续感染过程。丝状病毒表面包膜糖蛋白(glycoprotein, GP)是介导其侵入的唯一糖蛋白;NiV介导该过程的蛋白有两个：G和F蛋白。病毒进入细胞是病毒入侵的第一步,因此阻断该过程可有效抑制病毒感染。药物重定位在抗感染药物研发中的应用被广泛认可,由于已上市药物安全性和不良反应均已明确,且生产工艺成熟,因此以其为物质基础有可能实现在较短时间内找到可用于临床的抗丝状病毒药物和抗尼帕病毒药物。假病毒技术是用于研究高危病毒的经典方法。本论文应用该技术,制备了以丝状病毒表面糖蛋白(Glycoprotein, GP)为外壳蛋白包裹HIV-1-luc核心的假病毒,包括扎伊尔型埃博拉病毒(ZEBOV-GP/HIV-1-luc)、苏丹型埃博拉病毒(SEBOV-GP/HIV-1-luc)和马尔堡病毒(MARV-GP/HIV-1-luc),以及以尼帕病毒表面糖蛋白F(Nipah virus glycoprotein F, NiV-F)和G (Nipah virus glycoprotein G, NiV-G)为外壳蛋白包裹HIV-1-luc核心的假病毒(NiV-F-G/HIV-1-luc).然后应用上述假病毒在BSL-2实验室对已上市药物库进行评价,旨在发现丝状病毒进入抑制剂和尼帕病毒进入抑制剂。本论文首先应用ZEBOV-GP/HIV-1-luc模型筛选了840个已上市药物,结果显示,有12个性激素类药物可抑制ZEBOV-GP/HIV-1-luc感染,其中IC50丝状病毒SEBOV-GP/HIV-1-luc和MARV-GP/HIV-1-luc也有抑制作用。本论文还评价了1300个已上市药物抗尼帕病毒活性。应用NiV-F-G/HIV-1-luc感染高表达ephrin-B2(EFNB2)的293T细胞,并在感染前加入受试药物,通过检测被感染细胞中报告基因表达水平评价病毒的感染程度。结果显示,1300个已上市药物中无尼帕病毒进入抑制剂。综上所述,本论文在BSL-2实验室条件下应用假病毒技术通过制备丝状病毒和尼帕病毒,在细胞水平分别评价了840个和1300个已上市药物抗丝状病毒和抗尼帕病毒活性,结果发现了5个性激素类药物对丝状病毒具有广谱抑制活性,而1300个已上市药物中无尼帕病毒进入抑制剂。本研究结果为临床选择潜在抗丝状病毒

关键词：丝状病毒尼帕病毒囊膜糖蛋白假病毒进入抑制剂性激素类药物

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丝状病毒糖蛋白突变及治疗性抗体的研究进展

微生物学免疫学进展 2023年第2期51卷 69-75页

作者：张妤亭石艳春陈国江内蒙古医科大学内蒙古自治区分子生物学重点实验室内蒙古呼和浩特010058 军事医学研究院毒物药物研究所北京100850

埃博拉病毒(Ebola virus,EBOV)和马尔堡病毒(Marburg virus,MARV)同属丝状病毒科,均是传染率和致死率极高的四级烈性病毒,可感染人类及非人灵长类动物等。病毒表面的糖蛋白(glycoprotein,GP)与受体结合、病毒入胞密切相关,是导致病毒致... 详细信息

埃博拉病毒(Ebola virus,EBOV)和马尔堡病毒(Marburg virus,MARV)同属丝状病毒科,均是传染率和致死率极高的四级烈性病毒,可感染人类及非人灵长类动物等。病毒表面的糖蛋白(glycoprotein,GP)与受体结合、病毒入胞密切相关,是导致病毒致病性最重要的蛋白,在抗体和疫苗的研发中被认为是重要靶点。在EBOV暴发期间已有4种针对GP的抗体(ZMAPP、Regn-EB3、m Ab114和MIL77)成功救治了多名感染EBOV的患者,但目前还没有MARV抗体进行过临床试验。现就丝状病毒EBOV和MARV的GP突变及治疗性抗体作一概述。

关键词：丝状病毒埃博拉病毒马尔堡病毒糖蛋白突变株抗体逃逸治疗性抗体

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丝状病毒与出血热

微生物学免疫学进展 1996年第4期24卷 52-56页

作者：王用楫卫生部北京生物制品研究所

１９６７～１９７６年间，非洲出现Ｍａｒｂｕｒｇ和Ｅｂｏｌａ两种属于丝状病毒科的成员。人体受其感染后罹患高死亡率的出血热疾病。这两种病毒在自然界的贮藏所及其自然条件下传播至人体的方式，迄未探索清楚，两种病毒所致的出血热... 详细信息

１９６７～１９７６年间，非洲出现Ｍａｒｂｕｒｇ和Ｅｂｏｌａ两种属于丝状病毒科的成员。人体受其感染后罹患高死亡率的出血热疾病。这两种病毒在自然界的贮藏所及其自然条件下传播至人体的方式，迄未探索清楚，两种病毒所致的出血热是侵犯人类令人瞩目，３０年来尚无防治有效方法的严重疾病之一。１９８９年从菲律宾进口美国熊猴群疾病流行中病死的动物，分离得到也属于丝状病毒科成员的Ｒｅｓｔｏｎ病毒。此病毒感染可使部分猴子患严重出血热致死，但对人类却无致病性，尽管可使受染者对该病毒抗原的特异性血清抗体阳转。本文内容涉及以上三种病毒及其所引起的疾病，在病毒学、流行病学及临床学三方面的当前认识。

关键词：流行性出血热丝状病毒病原体