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中国临床药理学杂志 2021年第15期37卷 2061-2065页

作者：李乾琛郭璨于静张彦景王玲娇佟彬良周春华河北医科大学第一医院药学部河北石家庄050031

目的研究卡马西平、拉莫三嗪和司替戊醇对丙戊酸及其代谢物血浆浓度的影响。方法24只SD雄性大鼠随机分成4组,每组6只。第1组灌胃给予200 mg·kg^(-1)丙戊酸,第2组灌胃给予200 mg·kg^(-1)丙戊酸+50 mg·kg^(-1)卡马西平,第3组灌胃给予20... 详细信息

目的研究卡马西平、拉莫三嗪和司替戊醇对丙戊酸及其代谢物血浆浓度的影响。方法24只SD雄性大鼠随机分成4组,每组6只。第1组灌胃给予200 mg·kg^(-1)丙戊酸,第2组灌胃给予200 mg·kg^(-1)丙戊酸+50 mg·kg^(-1)卡马西平,第3组灌胃给予200 mg·kg^(-1)丙戊酸+10 mg·kg^(-1)拉莫三嗪,第4组灌胃给予200 mg·kg^(-1)丙戊酸+300 mg·kg^(-1)司替戊醇,用HPLC-MS/MS法来测定大鼠血浆中丙戊酸及其代谢物2-丙基-2-戊烯酸(2-ene-VPA)、2-丙基-4-戊烯酸(4-ene-VPA)和丙戊酸-O-葡糖醛酸(VPA-G)的浓度。结果第1,2,3,4组中丙戊酸的主要药代动力学参数:C_(max)分别为(27.27±8.10),(16.95±4.65),(28.25±7.34)和(52.26±24.50)μg·mL^(-1),t_(max)分别为(0.31±0.16),(0.18±0.09),(0.18±0.09)和(0.29±0.10)h,AUC_(0~24 h)分别为(59.31±10.08),(58.18±14.48),(67.15±8.23)和(100.76±22.08)μg·mL^(-1)·h;这4组中2-ene-VPA的主要药代动力学参数:C_(max)(峰面积)分别为1.02×10^(7)±1.58×10^(6),9.99×10^(6)±1.64×10^(6),1.28×10^(7)±2.30×10^(6)和2.05×10^(7)±3.90×10^(6),t_(max)分别为(1.67±0.52),(1.00±0.01),(1.00±0.01)和(1.17±0.41)h,AUC_(0~24 h)(峰面积)分别为8.26×10^(7)±1.77×10^(7),9.96×10^(7)±2.25×10^(7),1.16×10^(8)±2.64×10^(7)和1.28×10^(8)±6.59×10^(7);这4组中4-ene-VPA的主要药代动力学参数:C_(max)(峰面积)分别为2.35×10^(6)±4.02×105,1.60×10^(6)±3.19×105,1.88×10^(6)±4.55×105和3.84×10^(6)±1.20×10^(6),t_(max)分别为(0.90±0.22),(1.00±0.01),(0.80±0.27)和(1.00±0.01)h,AUC_(0~24 h)(峰面积)分别为1.40×10^(7)±2.81×10^(6),2.02×10^(7)±2.58×10^(6),2.22×10^(7)±2.59×10^(6)和1.96×10^(7)±1.38×10^(6);这4组中VPA-G的主要药代动力学参数:C_(max)(峰面积)分别为1.57×10^(8)±1.96×10^(7),5.15×10^(7)±1.94×10^(7),1.19×10^(8)±3.27×10^(7)和3.02×10^(8)±1.23×10^(8),t_(max)分别为(0.90±0.22),(0.50±0.01),(0.50±0.01)和(0.92±0.20)h,AUC_(0~24 h)(峰面积)分别为3.76×10^(8)±5.58×10^(7),2.40×10^(8)±4.58×10^(7),2.92×10^(8)±1.94×10^(7)和5.61×10^(8)±1.37×10^(8)。结论卡马西平和司替戊醇会影响丙戊酸及其代谢物的血浆浓度。

关键词：丙戊酸丙戊酸代谢物卡马西平拉莫三嗪司替戊醇

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卡马西平、拉莫三嗪和司替戊醇对丙戊酸及其代谢物药动学的影响

卡马西平、拉莫三嗪和司替戊醇对丙戊酸及其代谢物药动学的影响

引用

作者：李乾琛河北医科大学

学位级别：硕士

目的:癫痫是一种很常见的神经系统疾病,它可以导致患者生活质量下降,预期寿命缩短。丙戊酸(Valproic acid,VPA)是临床常用的传统抗癫痫药物,其在体内的主要代谢物有2-丙基-2-戊烯酸(2-propyl-2-pentenoic acid,2-ene-VPA)、2-丙基-4-戊... 详细信息

目的:癫痫是一种很常见的神经系统疾病,它可以导致患者生活质量下降,预期寿命缩短。丙戊酸(Valproic acid,VPA)是临床常用的传统抗癫痫药物,其在体内的主要代谢物有2-丙基-2-戊烯酸(2-propyl-2-pentenoic acid,2-ene-VPA)、2-丙基-4-戊烯酸(2-propyl-4-pentenoic acid,4-ene-VPA)和丙戊酸-O-葡萄糖醛酸(Valproic acid-O-glucuronic acid,VPA-G)。临床上VPA常和卡马西平(Carbamazepine,CBZ),拉莫三嗪(Lamotrigine,LTG)和司替戊醇(Stiripentol,STP)联用治疗癫痫。然而,药物联用可能会引起药物相互作用,导致药物疗效降低,甚至出现不良反应。本研究旨在探讨CBZ、LTG和STP对VPA及其代谢物(2-ene-VPA、4-ene-VPA和VPA-G)药动学的影响,以便为未来多种药物联用时剂量的调整提供充分的参考。方法:将24只雄性SD大鼠随机分成4组,每组6只,灌胃给药。第1组灌胃给予200mg·kgVPA单药(VPA单药组),第2组灌胃给予200mg·kgVPA+50mg·kg CBZ(VPA+CBZ组),第3组灌胃给予200mg·kgVPA+10mg·kgLTG(VPA+LTG组),第4组灌胃给予200mg·kgVPA+300mg·kg STP(VPA+STP组)。用HPLC-MS/MS法来测定大鼠血浆中VPA及其代谢物(2-ene-VPA、4-ene-VPA和VPA-G)的浓度。用Graph Pad Prism 8.***.2.263软件计算VPA及其代谢物(2-ene-VPA、4-ene-VPA和VPA-G)的药代动力学参数。结果:本试验中用VPA代谢物(2-ene-VPA、4-ene-VPA和VPA-G)的色谱峰面积来代替VPA代谢物(2-ene-VPA、4-ene-VPA和VPA-G)的浓度,以便进行分析。这4组中VPA的主要药代动力学参数:C分别为(27.27±8.10)μg·m L,(16.95±4.65)μg·m L,(28.25±7.34)μg·m L和(52.26±24.50)μg·m L,t分别为(0.31±0.16)h,(0.18±0.09)h,(0.18±0.09)h和(0.29±0.10)h,AUC分别为(59.31±10.08)μg·m L·h,(58.18±14.48)μg·m L·h,(67.15±8.23)μg·m L·h和(100.76±22.08)μg·m L·h;这4组中2-ene-VPA的主要药代动力学参数:C(峰面积)分别为(1.02×10±1.58×10),(9.99×10±1.64×10),(1.278×10±2.30×10)和(2.05×10±3.90×10),t分别为(1.67±0.52)h,(1.00±0.01)h,(1.00±0.01)h和(1.17±0.41)h,AUC(峰面积)分别为(8.26×10±1.77×10),(9.96×10±2.25×10),(1.16×10±2.64×10)和(1.28×10±6.59×10);这4组中4-ene-VPA的主要药代动力学参数:C(峰面积)分别为(2.35×10±4.02×10),(1.60×10±3.19×10),(1.88×10±4.55×10)和(3.84×10±1.20×10),t分别为(0.90±0.22)h,(1.00±0.01)h,(0.80±0.27)h和(1.00±0.01)h,AUC(峰面积)分别为(1.40×10±2.81×10),(2.02×10±2.58×10),(2.22×10±2.59×10)和(1.96×10±1.38×10);这4组中VPA-G的主要药代动力学参数:C(峰面积)分别为(1.57×10±1.96×10),(5.15×10±1.94×10),(1.19×10±3.27×10)和(3.02×10±1.23×10),t分别为(0.90±0.22)h,(0.50±0.01)h,(0.50±0.01)h和(0.92±0.20)h,AUC(峰面积)分别为(3.76×10±5.58×10),(2.40×10±4.58×10),(2.92×10±1.94×10)和(5.61×10±1.37×10)。结论:当VPA与CBZ联用时,VPA及其代谢物VPA-G的峰值浓度明显降低,4-ene-VPA的AUC明显增加,VPA-G的AUC明显减少;当VPA与LTG联用时,VPA及其代谢物(2-ene-VPA、4-ene-VPA和VPA-G)的峰值浓度基本未变,2-ene-VPA和4-ene-VPA的AUC明显增加;当VPA与STP联用时,VPA及其代谢物(2-ene-VPA、4-ene-VPA和VPA-G)的峰值浓度和AUC均明显增加。试验结果可

关键词： HPLC-MS/MS 丙戊酸丙戊酸代谢物卡马西平拉莫三嗪司替戊醇

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