卡马西平、拉莫三嗪和司替戊醇对丙戊酸及其代谢物药动学的影响

作     者：李乾琛 

作者单位：河北医科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：周春华

授予年度：2021年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100204[医学-神经病学] 10[医学] 

主      题：HPLC-MS/MS 丙戊酸 丙戊酸代谢物 卡马西平 拉莫三嗪 司替戊醇 

摘      要：目的:癫痫是一种很常见的神经系统疾病,它可以导致患者生活质量下降,预期寿命缩短。丙戊酸(Valproic acid,VPA)是临床常用的传统抗癫痫药物,其在体内的主要代谢物有2-丙基-2-戊烯酸(2-propyl-2-pentenoic acid,2-ene-VPA)、2-丙基-4-戊烯酸(2-propyl-4-pentenoic acid,4-ene-VPA)和丙戊酸-O-葡萄糖醛酸(Valproic acid-O-glucuronic acid,VPA-G)。临床上VPA常和卡马西平(Carbamazepine,CBZ),拉莫三嗪(Lamotrigine,LTG)和司替戊醇(Stiripentol,STP)联用治疗癫痫。然而,药物联用可能会引起药物相互作用,导致药物疗效降低,甚至出现不良反应。本研究旨在探讨CBZ、LTG和STP对VPA及其代谢物(2-ene-VPA、4-ene-VPA和VPA-G)药动学的影响,以便为未来多种药物联用时剂量的调整提供充分的参考。方法:将24只雄性SD大鼠随机分成4组,每组6只,灌胃给药。第1组灌胃给予200mg·kgVPA单药(VPA单药组),第2组灌胃给予200mg·kgVPA+50mg·kg CBZ(VPA+CBZ组),第3组灌胃给予200mg·kgVPA+10mg·kgLTG(VPA+LTG组),第4组灌胃给予200mg·kgVPA+300mg·kg STP(VPA+STP组)。用HPLC-MS/MS法来测定大鼠血浆中VPA及其代谢物(2-ene-VPA、4-ene-VPA和VPA-G)的浓度。用Graph Pad Prism 8.***.2.263软件计算VPA及其代谢物(2-ene-VPA、4-ene-VPA和VPA-G)的药代动力学参数。结果:本试验中用VPA代谢物(2-ene-VPA、4-ene-VPA和VPA-G)的色谱峰面积来代替VPA代谢物(2-ene-VPA、4-ene-VPA和VPA-G)的浓度,以便进行分析。这4组中VPA的主要药代动力学参数:C分别为(27.27±8.10)μg·m L,(16.95±4.65)μg·m L,(28.25±7.34)μg·m L和(52.26±24.50)μg·m L,t分别为(0.31±0.16)h,(0.18±0.09)h,(0.18±0.09)h和(0.29±0.10)h,AUC分别为(59.31±10.08)μg·m L·h,(58.18±14.48)μg·m L·h,(67.15±8.23)μg·m L·h和(100.76±22.08)μg·m L·h;这4组中2-ene-VPA的主要药代动力学参数:C(峰面积)分别为(1.02×10±1.58×10),(9.99×10±1.64×10),(1.278×10±2.30×10)和(2.05×10±3.90×10),t分别为(1.67±0.52)h,(1.00±0.01)h,(1.00±0.01)h和(1.17±0.41)h,AUC(峰面积)分别为(8.26×10±1.77×10),(9.96×10±2.25×10),(1.16×10±2.64×10)和(1.28×10±6.59×10);这4组中4-ene-VPA的主要药代动力学参数:C(峰面积)分别为(2.35×10±4.02×10),(1.60×10±3.19×10),(1.88×10±4.55×10)和(3.84×10±1.20×10),t分别为(0.90±0.22)h,(1.00±0.01)h,(0.80±0.27)h和(1.00±0.01)h,AUC(峰面积)分别为(1.40×10±2.81×10),(2.02×10±2.58×10),(2.22×10±2.59×10)和(1.96×10±1.38×10);这4组中VPA-G的主要药代动力学参数:C(峰面积)分别为(1.57×10±1.96×10),(5.15×10±1.94×10),(1.19×10±3.27×10)和(3.02×10±1.23×10),t分别为(0.90±0.22)h,(0.50±0.01)h,(0.50±0.01)h和(0.92±0.20)h,AUC(峰面积)分别为(3.76×10±5.58×10),(2.40×10±4.58×10),(2.92×10±1.94×10)和(5.61×10±1.37×10)。结论:当VPA与CBZ联用时,VPA及其代谢物VPA-G的峰值浓度明显降低,4-ene-VPA的AUC明显增加,VPA-G的AUC明显减少;当VPA与LTG联用时,VPA及其代谢物(2-ene-VPA、4-ene-VPA和VPA-G)的峰值浓度基本未变,2-ene-VPA和4-ene-VPA的AUC明显增加;当VPA与STP联用时,VPA及其代谢物(2-ene-VPA、4-ene-VPA和VPA-G)的峰值浓度和AUC均明显增加。试验结果可以为今后VPA与CBZ、LTG和STP联用治疗癫痫时剂量调整提供参考:当VPA与CBZ联用时,VPA的剂量调整要更加谨慎;当VPA与LTG联用时,VPA的剂量建议保持不变;当VPA与STP联用时,建议适当下调VPA的剂量。