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丁酰胆碱酯酶在阿尔茨海默病中的作用及其抑制剂设计策略

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药学进展 2023年第3期47卷 179-193页

作者：邢帅帅孙昊鹏中国药科大学药学院江苏南京211198

近年来,随着预期寿命的增长,全球人口老龄化逐渐加剧,多种老年疾病为社会保障体系以及个人家庭生活带来诸多压力,其中最为常见的一种便是阿尔茨海默病。目前临床试验中用于治疗阿尔茨海默病的药物绝大部分都是基于胆碱能假说,该类药物... 详细信息

近年来,随着预期寿命的增长,全球人口老龄化逐渐加剧,多种老年疾病为社会保障体系以及个人家庭生活带来诸多压力,其中最为常见的一种便是阿尔茨海默病。目前临床试验中用于治疗阿尔茨海默病的药物绝大部分都是基于胆碱能假说,该类药物通过抑制乙酰胆碱酯酶来提高患者脑内乙酰胆碱水平,从而改善认知功能。但其普遍存在着对于中后期患者疗效不佳以及副作用较大等问题。在中后期阿尔茨海默病患者脑中,乙酰胆碱酯酶水平异常下降,而同样具有水解乙酰胆碱功能的丁酰胆碱酯酶水平代偿性上升,因此,此时抑制丁酰胆碱酯酶成为了更好的选择。此外,丁酰胆碱酯酶作为靶标具有良好的安全性,选择性抑制丁酰胆碱酯酶不会引起乙酰胆碱酯酶抑制剂类似的外周副作用。综述了丁酰胆碱酯酶在阿尔茨海默病中的作用及其抑制剂设计策略的研究进展。

关键词：阿尔茨海默病乙酰胆碱酯酶丁酰胆碱酯酶血脑屏障抑制剂

丁酰胆碱酯酶在阿尔茨海默病发病机制中的作用

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中国现代神经疾病杂志 2017年第12期17卷 933-936页

作者：吴昊李旭东彭丹涛焦劲松李延峰于普林纪勇天津市环湖医院神经内科天津市脑血管与神经变性重点实验室 300350 中日友好医院神经内科北京100029 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院神经科 100730 北京医院老年医学研究所国家老年医学中心 100730 天津市环湖医院神经内科天津市脑血管与神经变性重点实验室 300350

阿尔茨海默病是一种病因和发病机制尚未明确的神经变性病,其典型病理改变为β-淀粉样蛋白沉积形成的神经炎性斑(亦称老年斑)和tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结,常累及胆碱能系统,其中丁酰胆碱酯酶在阿尔茨海默病发病与进展过程中... 详细信息

阿尔茨海默病是一种病因和发病机制尚未明确的神经变性病,其典型病理改变为β-淀粉样蛋白沉积形成的神经炎性斑(亦称老年斑)和tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结,常累及胆碱能系统,其中丁酰胆碱酯酶在阿尔茨海默病发病与进展过程中发挥重要作用。本文就丁酰胆碱酯酶在阿尔茨海默病发病机制中的作用进行简要综述。

关键词：阿尔茨海默病丁酰胆碱酯酶综述

基于黄酮骨架的“关-开”型荧光探针用于检测活细胞内丁酰胆碱酯酶

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应用化学 2023年第4期40卷 500-508页

作者：于红丽周思仪洪琛罗稳河南大学淮河医院开封475000 河南大学天然药物与免疫工程重点实验室开封475004

以间苯二酚为起始原料,设计合成了一种基于N,N-二甲胺基萘取代的黄酮母核(3)为荧光报告基团的“关-开”型丁酰胆碱酯酶(BChE)荧光探针(4a),并通过核磁共振波谱(NMR)和高分辨质谱(HRMS)进行了结构表征。结果表明,探针4a能够快速地对BChE... 详细信息

以间苯二酚为起始原料,设计合成了一种基于N,N-二甲胺基萘取代的黄酮母核(3)为荧光报告基团的“关-开”型丁酰胆碱酯酶(BChE)荧光探针(4a),并通过核磁共振波谱(NMR)和高分辨质谱(HRMS)进行了结构表征。结果表明,探针4a能够快速地对BChE产生特异性响应,在pH=8.0的磷酸盐缓冲液(PBS)中,574 nm处荧光强度明显增强,同时肉眼可见溶液颜色的改变。通过高效液相色谱(HPLC)和HRMS对响应机理进行了探讨,发现BChE可使探针的酯键发生断裂,生成具有强荧光的黄酮母核(3)。此外,探针4a可用于检测人肝癌细胞(HepG2)中的BChE并进行荧光成像。

关键词：黄酮丁酰胆碱酯酶荧光探针

基于乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶靶标的查尔酮衍生物的合成及生物活性

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化学通报 2022年第4期85卷 460-469,385页

作者：杨燕陈旭飞张前袁旭芳何希瑞遵义医科大学珠海校区珠海519041 中国人民解放军西部战区总医院成都610036 陕西师范大学生命科学学院西安710119

为了探寻治疗阿尔茨海默症(AD)的潜在双靶标活性化合物,本研究设计合成了5个新的查尔酮衍生物,并对它们的生物活性进行了评价。酶活性测定结果表明,化合物C1~C5对乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BuChE)均具有显著的抑制活性。其中,... 详细信息

为了探寻治疗阿尔茨海默症(AD)的潜在双靶标活性化合物,本研究设计合成了5个新的查尔酮衍生物,并对它们的生物活性进行了评价。酶活性测定结果表明,化合物C1~C5对乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BuChE)均具有显著的抑制活性。其中,化合物C4对AChE和BuChE有明显的抑制作用,IC_(50)分别为6.00和2.63μmol/L。细胞实验表明,化合物C4对Glu、H_(2)O_(2)和Aβ_(1-42)诱导的神经母细胞瘤SH-SY5Y损伤具有显著的保护作用,且呈剂量依赖性。Y迷宫和Morris水迷宫研究表明,C4能改善东莨菪碱诱导的小鼠的认知障碍和背景记忆能力,且对小鼠自主活动无影响,具有毒副作用小的优点。此外,C4能显著降低小鼠皮层总胆碱酯酶和丙二醛含量,提高谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶含量。分子模拟显示,化合物C4能够结合AChE和BuChE的催化活性位点和外周阴离子位点。因此,化合物C4可能是一种很有前途的双靶向活性分子,值得做进一步的结构优化和活性评价,以期发现更安全高效的AD治疗药物。

关键词：阿尔茨海默病查尔酮衍生物乙酰胆碱酯酶丁酰胆碱酯酶生物活性

丁酰胆碱酯酶抑制剂对急性高血脂小鼠模型血脂的影响

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中华实验外科杂志 2016年第7期33卷 1797-1799页

作者：朱龙许航叶燕锐谭文华南理工大学生物科学与工程学院创新医药前孵化器广州510006

目的观察丁酰胆碱酯酶抑制剂对急性高血脂小鼠血脂水平的影响。方法采用腹腔注射泰洛沙泊（400mg／kg）的方法建立小鼠急性高血脂模型，并通过灌胃给药的方式给予辛伐他汀（10mg／kg）、丁酰胆碱酯酶特异性抑制剂四异丙基焦磷酸亚胺（IS... 详细信息

目的观察丁酰胆碱酯酶抑制剂对急性高血脂小鼠血脂水平的影响。方法采用腹腔注射泰洛沙泊（400mg／kg）的方法建立小鼠急性高血脂模型，并通过灌胃给药的方式给予辛伐他汀（10mg／kg）、丁酰胆碱酯酶特异性抑制剂四异丙基焦磷酸亚胺（ISO-OMPA）（1mg／kg）和非特异性抑制剂新斯的明（0．5mg／kg），分别分析丁酰胆碱酯酶被抑制的程度以及小鼠血浆中血脂的变化。结果新斯的明对丁酰胆碱酯酶的体外抑制效果是ISO—OMPA的136倍，而ISO—OMPA体内抑制效果强于新斯的明；ISO—OMPA和新斯的明均可显著抑制小鼠血清丁酰胆碱酯酶的活性，模型组小鼠的血浆总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL—C）浓度分别为（586．1±99．8）、（277．2±92．7）、（164．6±82．5）mg／dl，新斯的明组与之比较分别下降了19％、15％和6％。结论丁酰胆碱酯酶与血脂明显相关。

关键词：丁酰胆碱酯酶高血脂降脂药

丁酰胆碱酯酶活性评估院前急性有机磷农药中毒患者病情及预后的应用研究

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重庆医学 2014年第30期43卷 4028-4029,4033页

作者：范小勇河南省新乡市中心医院急症科 453000

目的探讨丁酰胆碱酯酶(BuChE)活性评估院前急性有机磷农药中毒(AOPP)患者病情及预后的应用效果。方法选择院前急救AOPP患者110例,所有患者在院前采集静脉血测定BuChE活性,并以入院治疗60d为观察界限,分析BuChE特征曲线及预测指标。结果 ... 详细信息

目的探讨丁酰胆碱酯酶(BuChE)活性评估院前急性有机磷农药中毒(AOPP)患者病情及预后的应用效果。方法选择院前急救AOPP患者110例,所有患者在院前采集静脉血测定BuChE活性,并以入院治疗60d为观察界限,分析BuChE特征曲线及预测指标。结果 110例患者中死亡24例,存活96例,其中死亡组院前BuChE活性为(36.7±34.2)%,存活组院前BuChE活性(67.2±15.4)%,两组差异有统计学意义(P<0.05)。ROC曲线判断AOPP最佳截断点为BuChE活性小于或等于30%正常值。27例BuChE活性小于或等于30%正常值者病死率为74.07%(20/27),93例大于30%正常值者病死率为4.30%(8/93)。两者病死率比较有差异有统计学意义(P<0.01)。当院前AOPP患者危重度的最佳截断点为BuChE活性小于或等于30%正常值,对其死亡预测的特异度为0.954,敏感度0.761,阳性预测值0.825,准确度0.912,约登指数0.716。结论 BuChE活性对AOPP病情具有快速、有效的预测价值,值得临床推广应用。

关键词：丁酰胆碱酯酶急救中毒危险性评估预后

基于Mn（Ⅱ）的电子自旋共振法检测丁酰胆碱酯酶、有机磷农药和谷胱甘肽

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基于Mn（Ⅱ）的电子自旋共振法检测丁酰胆碱酯酶、有机磷农药和谷...

作者：汤丽吉林大学

学位级别：硕士

电子自旋共振(electron spin resonance,ESR)波谱法作为一种高灵敏度的波谱分析技术,已经广泛应用于生物、环境科学、化学、物理学、医学和食品科学等多领域。与传统的检测方法相比,ESR具有灵敏度高、可以直接检测金属离子、不受限于样... 详细信息

电子自旋共振(electron spin resonance,ESR)波谱法作为一种高灵敏度的波谱分析技术,已经广泛应用于生物、环境科学、化学、物理学、医学和食品科学等多领域。与传统的检测方法相比,ESR具有灵敏度高、可以直接检测金属离子、不受限于样品状态等优点,可用于定性分析和定量分析。本论文通过合成分散性好且稳定性强的MnO纳米片,对丁酰胆碱酯酶、有机磷农药以及生物小分子谷胱甘肽进行高灵敏检测。(1)基于Mn(Ⅱ)的ESR信号建立了用于超灵敏检测丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase,BCh E)和有机磷农药(organophosphorus pesticides,OPs)的新方法。以氯化锰和过氧化氢为原料合成MnO纳米片。在BCh E的催化下,S-丁酰基硫代胆碱碘化物(S-butyrylthiocholine iodide,BTCh)水解为带有还原性-SH基团的硫代胆碱。在硫代胆碱的存在下,MnO纳米片被分解,MnO中的Mn(IV)被还原为Mn(Ⅱ)。Mn是顺磁性离子,具有良好的ESR信号,而MnO纳米片没有ESR信号,因此测量时无需与Mn分离。Mn可以通过ESR谱仪直接测定,不需要额外的传感探针,使得本方法相较于引入额外探针的其它方法更简便。Mn的ESR信号与BCh E的催化活性成正比,还可以通过考察Mn的ESR信号来检测抑制BCh E活性的有机磷农药。由于MnO纳米片没有ESR信号,因此在没有BCh E的情况下,背景信号接近于零。BCh E的检出限(LOD)低至0.042 U L。通过测量有机磷农药对氧磷对BCh E的抑制效果,建立了测定对氧磷的标准曲线,对氧磷的LOD为0.076 ng m L。我们还对加标的大白菜提取物进行了分析,实验结果表明回收率为96.5～102.8%。为了进一步证明本方法的实用性,将对氧磷溶液喷洒在大白菜植株上并测定提取物中对氧磷的残留量,本方法得到的结果与高效液相色谱法(HPLC)的测量结果一致。(2)我们构建了基于ABTS自由基(ABTS)与Mn的ESR信号强度比值的比率型探针并将其用于谷胱甘肽(GSH)检测。纳米酶因其易于储存、成本低且稳定性高而被广泛使用,因此我们通过氧化-还原反应合成了具有氧化酶特性的MnO纳米片。在设计的检测体系中,MnO纳米片催化溶解氧产生O,将ABTS氧化成ABTS,而ABTS具有稳定的ESR信号。与此同时,GSH也会与MnO纳米片发生氧化-还原反应,生成具有ESR信号的Mn,从而降低MnO纳米片浓度并抑制O的产生,减少ABTS的生成量。因此,ABTS与Mn的信号比随GSH浓度的降低而降低。实验结果显示,GSH的LOD低至0.18μmol L。提出的比率型ESR探针可以降低背景信号的影响,提高检测的准确性和灵敏度。

关键词：电子自旋共振 MnO2纳米片丁酰胆碱酯酶有机磷农药谷胱甘肽 ABTS自由基

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丁酰胆碱酯酶抑制剂的高通量筛选

中国新药杂志 2009年第12期18卷 1145-1148页

作者：高梅刘艾林杜冠华中国医学科学院药物研究所北京100050

目的:建立丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase,BuChE)活性的高通量检测方法,用以筛选BuChE抑制剂及乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AchE)和BuChE的双重抑制剂。方法:人血浆以0.05μmol.L-1PBS稀释作为BuChE反应液,采用DTNB法检测BuChE活性。化合物样品与酶反应液预孵30min,加入底物氯化丁酰巯基胆碱(BuSch)和显色剂5,5-二硫双硝基苯甲酸(DTNB),室温孵育60 min后,于412 nm检测吸收度。结果:通过对反应体系的优化,建立了可靠的筛选模型,并对76 730个样品进行筛选,得到22个具有良好量效关系的活性化合物,命中率0.029%。结论:建立了操作简单、反应灵敏、结果稳定的适用于高通量筛选的BuChE抑制剂体外筛选模型,并发现了一些具有较好活性的化合物。

关键词：丁酰胆碱酯酶高通量筛选阿尔茨海默病

丁酰胆碱酯酶对急性有机磷农药中毒的诊断意义

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中国危重病急救医学 2010年第4期22卷 193-196页

作者：徐绸张锡刚杨晓何跃忠军事医学科学院附属解放军第三○七医院全军中毒救治中心、急诊科北京100071 军事医学科学院生物工程研究所北京100071

目的观察血浆丁酰胆碱酯酶（BuChE）活性在急性有机磷农药中毒（AOPP）诊断中的意义，分析乙酰胆碱酯酶（AChE）和BuChE的相关性，并对BuChE的临床价值进行评估。方法以26例健康志愿者的AChE和BuChE活性作为正常参考值。选择2009年4月至... 详细信息

目的观察血浆丁酰胆碱酯酶（BuChE）活性在急性有机磷农药中毒（AOPP）诊断中的意义，分析乙酰胆碱酯酶（AChE）和BuChE的相关性，并对BuChE的临床价值进行评估。方法以26例健康志愿者的AChE和BuChE活性作为正常参考值。选择2009年4月至9月21例不同种类AOPP患者，在病情发展过程中以改良的Ellman比色法分别测定全血AChE和血浆BuChE活性，计算两者的活性。，并进行验证。回顾性分析2008年1月至2009年4月113例AOPP患者的BuChE活性与临床病情发展的关系。结果AChE、BuChE的正常参考值分别为（105±33）U／Hb、（15807±3495）U／L。有机磷农药对AChE和BuChE活性的抑制程度并不相同，当患者AChE活性小于50％、30％或20％时，对应BuChE活性分别为小于20％、10％或5％；AChE和BuChE活性随时间变化的趋势相近，且与病情发展相符。动态监测显示BuChE活性下滑或持续抑制在5％以下时，体内农药浓度较高；BuChE的回升预示病情好转。结论BuChE可用于AOPP的诊断及病情判断，但不能套用现有AChE标准。使用BuChE作为判断指标时需结合农药种类综合考虑，中、重度中毒的分级标准可划定为正常BuChE活性的20％、10％。

关键词：有机磷农药中毒乙酰胆碱酯酶丁酰胆碱酯酶诊断价值