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中草药 2023年第5期54卷 1609-1619页

作者：贾可欣李寒刘闰平北京中医药大学中药学院北京100029 北京中医药大学生命科学学院北京100029

“肠-肝”轴相关疾病是一类基于肝脏和肠道相互作用失衡而引起或加重的疾病。传统中医学基于五脏整体观对“肠-肝”轴相关疾病的认知延伸了自身的肝脾概念,调和肝脾类中药对“肠-肝”轴相关疾病亦有积极的治疗效果,契合中医“肝脾同调,... 详细信息

“肠-肝”轴相关疾病是一类基于肝脏和肠道相互作用失衡而引起或加重的疾病。传统中医学基于五脏整体观对“肠-肝”轴相关疾病的认知延伸了自身的肝脾概念,调和肝脾类中药对“肠-肝”轴相关疾病亦有积极的治疗效果,契合中医“肝脾同调,治肝实脾”的独特理念。通过对调和肝脾类中药调节肠道微生态及免疫微环境、保护肠道机械屏障、平衡胆汁酸稳态、调节神经递质治疗“肠-肝”轴相关疾病进行系统性回顾,为从“肠-肝”轴角度阐释调和肝脾类中药的现代科学内涵提供新的思路,助力创新中药开发。

关键词： “肠-肝”轴调和肝脾以肝治肠以肠治肝肝肠同治

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肠道菌群--肝脏疾病的重要参与者

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南方医科大学学报 2020年第4期40卷 595-600页

作者：王芳昭崔茜如曾雨浓陈鹏南方医科大学基础医学院病理生理学教研室广东广州510515

肠道菌群是一个复杂且多样化的生态系统,各类菌群之间存在着特定的共生关系,同时,胃肠道与肝脏之间通过门脉循环形成紧密的解剖、功能双向联通网络,进而相互维持稳态"。肠-肝轴"理论在肝脏疾病的发病机制中具有深远意义,越来越多的研究... 详细信息

肠道菌群是一个复杂且多样化的生态系统,各类菌群之间存在着特定的共生关系,同时,胃肠道与肝脏之间通过门脉循环形成紧密的解剖、功能双向联通网络,进而相互维持稳态"。肠-肝轴"理论在肝脏疾病的发病机制中具有深远意义,越来越多的研究证实肠道菌群与肝脏疾病密切相关,它们可以通过多种方式和通路影响肝脏病理生理学进程。在病理情况下,由于各种原因导致菌群生态失调、功能紊乱时,肠道菌群则会与宿主免疫系统及其他类型细胞产生多种相互作用,进而导致肝脏脂肪变性、炎症、纤维化,继而引发各类肝脏疾病,如酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、原发性硬化性胆管炎、急性肝衰竭、肝细胞癌等。越来越多关于益生元/益生菌改善肝病的报道逐渐打开了以菌治病的新世界。因此,肠道微生物群落里隐藏的潜在信息和价值是无穷的。为了更加全面地探究各类复杂疾病的病理生理机制,我们仍需继续深入了解某些特定的肠道微生物在参与肝脏损伤进程、改善疾病进程方面的重要作用,为找寻科学有效的临床治疗方法奠定基础。现有综述报道很少同时阐述肠道菌群与急性及慢性肝脏疾病的密切关系。本文以此为出发点,探讨近年来关于急性及慢性肝损伤的研究成果,并得出结论:肝脏的解剖结构促成其与肠道菌群形成彼此沟通的紧密网络,而肠道菌群则是调节肝脏生理、病理功能的重要参与者。

关键词：肠道微生物肝脏疾病 “肠-肝”轴

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紫锥菊多糖对小鼠肠道微生物及酒精性肝损伤的干预作用研究

紫锥菊多糖对小鼠肠道微生物及酒精性肝损伤的干预作用研究

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作者：蒋文浩江南大学

学位级别：硕士

紫锥菊(Echinacea purpurea(L.)Moench)在西方被誉为“免疫刺激剂”和“保肝剂”,我国于上世纪90年代成功引种。紫锥菊多糖(EPP)作为其主要活性成分之一,具有出色的抗炎、抗氧化和免疫调节等功效。目前,越来越多的研究表明植物多糖可作... 详细信息

紫锥菊(Echinacea purpurea(L.)Moench)在西方被誉为“免疫刺激剂”和“保肝剂”,我国于上世纪90年代成功引种。紫锥菊多糖(EPP)作为其主要活性成分之一,具有出色的抗炎、抗氧化和免疫调节等功效。目前,越来越多的研究表明植物多糖可作为益生元改善肠道功能,然而关于EPP对肠道健康影响的报道并不多见。因此,本论文利用体外模拟胃肠消化系统和体内小鼠模型,着重研究了EPP的体外消化特性及其对小鼠肠道微生物的调节作用;同时,利用小鼠酒精性肝损伤(ALD)模型,从“肠-肝”轴的角度深入探究了EPP对酒精性肝损伤的干预作用。主要研究结果如下:1、紫锥菊粗多糖的最适超声提取参数为:温度70℃、功率360 W、料液比1:28 g/m L、时间58 min,此条件下粗多糖的实际得率为3.59±0.017%。采用梯度乙醇沉淀法分离得到三种紫锥菊多糖级分(EPP40、EPP60和EPP80),分子量分别为174978、20009和11816 Da,并且三者单糖组成中半乳糖含量都很高。体外抗氧化结果显示这三种多糖级分都具有较强的抗氧化活性,其中EPP80的抗氧化活性最强;此外,体外乙醇脱氢酶(ADH)激活实验也显示EPP80具有最强的ADH激活活性。2、体外模拟“胃-小肠”消化结果表明,EPP80在模拟胃液中几乎不分解,而在模拟小肠液中因少量糖苷键断裂,造成还原糖含量上升。游离单糖的结果证实了消化过程并未对EPP80的主体结构产生较大影响,因此EPP80仍能较为“完整”地进入大肠。3、EPP80对小鼠肠道微生物的干预结果表明,EPP80可提升小鼠粪便中总短链脂肪酸(SCFAs)的含量,并主要表现为甲酸、乙酸和丙酸的增值。此外,EPP80对小鼠结肠内容物微生物的干预效果在门水平上与公认的益生元菊粉相一致,具体表现为拟杆菌门(Bacteroidota)的相对丰度增加以及厚壁菌门(Firmicutes)的相对丰度减少。在属水平层面,EPP80的干预提高了Muribaculaceae、乳杆菌属(Lactobacillus)和拟普雷沃菌属(Alloprevotella)的相对丰度,降低了毛螺菌(Lachnospiraceae NK4A136)、另枝菌属(Alistipes)以及嗜木聚糖真杆菌(Eubacterium xylanophilum)的相对丰度。因此,EPP80可通过增殖肠道有益菌,促进SCFAs生成,抑制有害菌,进而改善肠道微生态。4、EPP80对ALD小鼠的干预结果表明,EPP80能够缓解ALD小鼠的肠道炎症,提升肠紧密连接蛋白表达,降低血清内毒素水平,并且增值粪便中正丁酸含量。此外,EPP80还可提升小鼠结肠内容物中Muribaculaceae、乳杆菌属(Lactobacillus)和拟杆菌属(Bacteroides)的相对丰度,降低大肠杆菌志贺氏菌(Escherichia＿Shigella)、肠球菌属(Enterococcus)和阿克曼菌(Akkermansia)的相对丰度;同时,小鼠血清和肝脏指标的测定结果也证实,EPP80减轻了酒精造成的肝脏损伤。因此,EPP80可改善肠道微生物、调节微生物代谢产物,进而通过“肠-肝”轴作用缓解小鼠酒精性肝损伤。综上所述,EPP80可以调节宿主肠道健康并且通过“肠-肝”轴作用缓解小鼠酒精性肝损伤。本论文不仅为开发以EPP为主要成分的益生元和保肝产品提供了理论依据,而且对促进国产紫锥菊资源的开发利用也具有一定的学术意义和应用价值。

关键词：紫锥菊多糖肠道微生物酒精性肝损伤 “肠-肝”轴

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慢性心理应激对肝纤维化大鼠肠道菌群和肝脏病理的影响及机制研究

慢性心理应激对肝纤维化大鼠肠道菌群和肝脏病理的影响及机制研究

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作者：李梦莹河南大学

学位级别：硕士

背景:随着医学模式从“生物医学模式”向“生物-心理-社会医学模式”的转变,慢性心理应激作为一种影响因素促进肝纤维化的发展逐渐被重视,但机制暂不明确。进展期肝病常伴有肠源性内毒素血症（Intestinal Endotoxemia,IETM）,发生肠道... 详细信息

背景:随着医学模式从“生物医学模式”向“生物-心理-社会医学模式”的转变,慢性心理应激作为一种影响因素促进肝纤维化的发展逐渐被重视,但机制暂不明确。进展期肝病常伴有肠源性内毒素血症（Intestinal Endotoxemia,IETM）,发生肠道细菌移位,内毒素的主要成分脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）可借助肝内4型Toll样受体4（To11-like receptor 4,TLR4）启动细胞内信号转导,介导炎症级联反应,激活枯否细胞和肝星状细胞,促进细胞外基质的生成,导致肝纤维化的加重,此即“肠-肝”轴。而心理应激与肠道之间也有交互效应,“脑-肠”轴的存在已成为共识。心理应激可通过“脑-肠”轴导致肠道菌群紊乱、促进肠道细菌移位。由此我们设想慢性心理应激可能通过肠道间接影响肝脏,即慢性心理应激引起肠道菌群紊乱、细菌移位导致血内LPS水平增加,继而通过“肠-肝”轴作用导致肝脏损伤和肝纤维化加重。目的:观察慢性心理应激对肝纤维化大鼠肠道菌群及肝脏病理的影响,并检测该过程中“肠-肝”轴肝细胞内信号转导途径的变化情况,探讨慢性心理应激影响纤维化进展的可能作用机制。方法:选取正常SD大鼠60只,随机均分为6组:（1）正常组:正常大鼠,无建模;（2）橄榄油组:肝纤维化阴性对照模型,橄榄油皮下注射,3ml/kg,2次/周,首剂加倍,8周成模;（3）肝纤维化组:肝纤维化模型,40%四氯化碳皮下注射,剂量、时间同橄榄油组;（4）心理应激组:正常大鼠在第5周起行慢性心理应激4周;（5）橄榄油+心理应激组:在肝纤维化阴性对照模型建立的第5周起行慢性心理应激4周;（6）肝纤维化+心理应激组:在肝纤维化模型建立的第5周起行慢性心理应激4周。所有大鼠饲养8周后处死,取盲肠内容物（肠道粪便）,采用16S r RNA测序分析检测肠道粪便中的肠道菌群多样性;取门静脉血,采用血浆偶氮显色法检测门静脉血中LPS水平;取肝组织,采用Masson染色法检测肝组织胶原沉积情况并行半定量分期对肝纤维化程度评分,采用免疫组化法检测肝脏细胞内TLR4、My D88、NF-κβ、TNF-α、IL-1、IL-6、TRIF、TRAM、IRF-3和IFN-β的蛋白表达情况并测量IOD值对上述蛋白行相对定量。结果:1、大鼠肠道菌群Beta多样性在橄榄油、心理应激和肝纤维化3种因素作用下均发生不同程度的偏移。同正常组相比,慢性心理应激致大鼠肠道WPS-2菌门丰度显著升高（P＜0.01）,肝纤维化致大鼠肠道厚壁菌门丰度下降,放线菌门、螺旋体门和软壁菌门丰度上升。其中单纯肝纤维化组还出现拟杆菌门丰度上升,而肝纤维化+心理应激组则另出现Patescibacteria菌门（P=0.047）和WPS-2菌门（P=0.000）丰度的显著升高。2、正常组、橄榄油组大鼠门静脉血中有低水平LPS存留,心理应激组、肝纤维化组和肝纤维化+心理应激组大鼠的门静脉血LPS水平均较之明显升高（P＜0.05）,且三组大鼠门脉血LPS水平依次呈梯度上升（P＜0.05）。3、同正常组及橄榄油组大鼠相比,肝纤维化组大鼠肝组织胶原纤维沉积明显,小叶间结构紊乱,肝纤维化分期评分明显增高（P＜0.05）。施加慢性心理应激后各组大鼠肝脏组织均出现病理损伤。肝纤维化大鼠在心理应激作用下,肝组织组胶原纤维大量沉积,假小叶形成,肝纤维化分期评分较前有升高趋势但统计学差异不明显（P＞0.05）。4、同正常组及橄榄油组大鼠相比,肝纤维化组大鼠中肝脏细胞内TLR4、My D88、NF-κβ、AP-1、TNF-α、IL-6、TRIF、TRAM、IRF-3和IFN-β的蛋白表达量明显升高（P＜0.05）,在慢性心理应激作用下,其上述蛋白的表达量均较前进一步明显上升（P＜0.01）。结论:1、慢性心理应激可通过“脑-肠”轴介导肠道菌群紊乱,引发细菌移位,导致门脉血LPS水平升高。2、慢性心理应激可作为独立影响因素导致并加重肝脏病理损伤,促进肝纤维化大鼠肝纤维化程度的进展。3、由LPS-TLR4信号通路介导的“肠-肝”轴肝细胞内转导途径在肝纤维化的发展过程中起到重要作用。4、慢性心理应激可先后促进“脑-肠”轴及“肠-肝”轴的激活,可能是其间接加重肝脏病理损伤,促进肝纤维化发展的体内作用机制。

关键词：肝纤维化慢性心理应激菌群紊乱细菌移位 “肠-肝”轴

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肠道菌群与慢性肝脏疾病相关性的研究进展

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医学综述 2018年第12期24卷 2312-2317页

作者：王敬袁天杰赵永贵康安李俊松单进军赵晓莉乔宏志狄留庆南京中医药大学药学院南京210023 青海源兴实业有限公司南宁810000 江苏省中药高效给药系统工程技术研究中心南京210023 江苏省功效物质研究重点实验室南京210023 中药品质与效能研究国家重点实验室(培育) 南京210023

肠道菌群是寄居于人体肠道内微生物的总称,是一个构成复杂、功能多样的微生态系统。作为与宿主共生的有生系统,肠道微生物在机体消化、营养、代谢、免疫及疾病的发生和发展等方面都扮演重要角色。肝脏是人体内以代谢为主的器官,在解剖... 详细信息

肠道菌群是寄居于人体肠道内微生物的总称,是一个构成复杂、功能多样的微生态系统。作为与宿主共生的有生系统,肠道微生物在机体消化、营养、代谢、免疫及疾病的发生和发展等方面都扮演重要角色。肝脏是人体内以代谢为主的器官,在解剖和功能上与肠道存在密切联系,构成"肠-肝"轴。随着对"肠-肝"轴研究的进一步深入,发现慢性肝脏疾病及其并发症与肠道菌群的改变息息相关。近年来,肠道菌群与慢性肝脏疾病的相关性受到广泛关注,改善肠道微生态系统已经成为治疗慢性肝病及其并发症的重要手段之一。

关键词：肠道菌群慢性肝脏疾病 “肠-肝”轴菌群失调 Toll样受体

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