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合成化学 2024年第8期32卷 705-710页

作者：鲍峰玉刘兴源张婉李志河南农业大学理学院河南郑州450002

γ-丁内酰胺是很多具有生物活性、药物活性化合物的核心结构单元。已报道的由过渡金属催化,直接合成N-芳基-γ-胺基-γ-丁内酰胺类化合物的反应,存在必须使用过氧化物、操作不便的局限性。以10%(物质的量分数,下同)Pd/C为催化剂,将芳香... 详细信息

γ-丁内酰胺是很多具有生物活性、药物活性化合物的核心结构单元。已报道的由过渡金属催化,直接合成N-芳基-γ-胺基-γ-丁内酰胺类化合物的反应,存在必须使用过氧化物、操作不便的局限性。以10%(物质的量分数,下同)Pd/C为催化剂,将芳香胺和N-甲基吡咯烷酮在空气气氛下的二甲苯中于100℃反应24 h得到N-芳基-γ-胺基-γ-丁内酰胺类化合物(3a~3g),产率高达91%。经过核磁氢谱、碳谱和高分辨质谱分析,产物的结构得到确证。

关键词：钯催化合成芳香胺 N-甲基吡咯烷酮氧化胺化 γ-丁内酰胺

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盐酸坦索罗辛中间体HPLC方法的建立及炔基氨基甲酸内酯与吖内酯的不对称[3+2]脱羧环加成反应研究

盐酸坦索罗辛中间体HPLC方法的建立及炔基氨基甲酸内酯与吖内酯的...

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作者：王婷遵义医科大学

学位级别：硕士

第一部分:盐酸坦索罗辛中间体HPLC方法的建立目的:得到药物盐酸坦索罗辛中间体苯磺酰胺的四个异构体,并建立其HPLC分析方法检测其纯度,为工业生产判断其构型提供更加方便、快捷的方法,大大缩短了生产过程中因判断其构型而浪费的时间,从... 详细信息

第一部分:盐酸坦索罗辛中间体HPLC方法的建立目的:得到药物盐酸坦索罗辛中间体苯磺酰胺的四个异构体,并建立其HPLC分析方法检测其纯度,为工业生产判断其构型提供更加方便、快捷的方法,大大缩短了生产过程中因判断其构型而浪费的时间,从而提高效率,降低生产成本,为企业带来更多营收。方法:将高温高压氢化后的反应液首先进行过滤,得到澄清液,后进行减压浓缩操作,经TLC检测判断其目标产物点,拌样过柱后得到粗产物,将所得粗产物溶于适量乙腈中,将其放入低温环境,静置缓慢析晶,得到纯净的对映异构体。结果:以工业级磺酰胺和消旋苯乙胺为原料,得到了盐酸坦索罗辛中间体苯磺酰胺四个异构体的HPLC参照谱图,为工业生产判断其构型提供更为方便快捷的方法。结论:本工艺以苯磺酰胺和消旋苯乙胺为原料,通过Raney Ni高压氢化反应得到反应液,对反应液进行后处理操作,得到纯净的晶体物质,并进行NMR测试判断其结构,然后对其进行HPLC检测,得到HPLC谱图,分离开其四个异构体的峰型,为工业生产判断其构型提供参照谱图,大大节省合成时间,提高生产效率,降低生产成本,增加收益。第二部分:金属铜催化炔基氨基甲酸内酯与吖内酯的不对称[3+2]脱羧环加成反应研究目的:利用金属铜催化炔基氨基甲酸内酯与吖内酯的反应,首先得到铜联烯中间体,再通过不对称[3+2]脱羧环加成反应,高收率和高对映选择性得到一系列具有的含毗邻季碳手性中心的γ-丁内酰胺结构产物,对工业和医药行业提供更多结构丰富且易得的γ-丁内酰胺结构化合物。方法:(1)以乙炔基氨基甲酸内酯和吖内酯作为底物,首先进行了手性配体的筛选,确定目标产物结构后,紧接着进行了反应条件的优化,依次对溶剂、碱、温度等反应条件进行筛选,最终确定该不对称[3+2]脱羧环加成反应的最优反应条件;(2)确定了最优反应条件后,进行了底物适配性考察,以不同芳香基取代的炔基甲酸酯作为底物与吖内酯进行反应,取得一系列不同取代基的γ-丁内酰胺产物,再改变吖内酯的芳香基团,通过与标准的炔基甲酸酯反应,均可得到高收率、高选择性的目标产物;(3)为更加全面的验证反应适配性,将炔基氨基甲酸酯的Ts基团改为Ms基团,苯环改为噻吩杂环时,同样都能得到目标产物;(4)为验证目标产物的绝对构型,进行了单晶衍射检测,确定其空间立体构型;(5)为拓展该合成技术的应用价值,进行了目标产物的衍生实验,都能以较高的收率和对映选择性得到γ-丁内酰胺结构的衍生物。结果:(1)以炔基氨基甲酸内酯(0.1 mmol)和吖内酯(0.2 mmol)为标准底物,在三氟甲磺酸铜和三齿恶唑啉配合物催化下,发生不对称[3+2]脱羧环加成反应,得到含毗邻季碳中心的γ-丁内酰胺结构产物,收率和对映选择性分别高达99%和99%;(2)通过底物的扩展,以99%的收率和99%的ee值共得到26个不同取代基的目标产物;(3)将模板产物进行衍生化实验,通过钯碳还原反应、Sonagashira偶联反应、分子内环化反应和Click反应,合成得到结构更加多样化的γ-丁内酰胺衍生物。结论:本研究课题以不对称[3+2]脱羧环加成反应,成功构建了一系列含毗邻季碳手性中心的γ-丁内酰胺结构产物,该技术路线条件温和,操作简单,且对于不同取代基的底物都能取得较高的收率和立体选择性。此外,目标产物能够通过多样性转化合成得到新的γ-丁内酰胺衍生物,该研究为手性γ-丁内酰胺结构的多样性合成提供了重要策略。

关键词：磺酰胺 HPLC分析拆分金属联烯铜催化 [3+2]环加成 γ-丁内酰胺不对称合成

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SmI2促进下手性硝酮与醛酮交叉耦联反应的方法学研究暨Swainsonine立体异构体的不对称合成研究

SmI2促进下手性硝酮与醛酮交叉耦联反应的方法学研究暨Swainsonin...

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作者：徐守强厦门大学

学位级别：硕士

含(3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷结构的天然产物是为数众多具有生理活性的一类化合物,在医药和生化上有广阔的应用前景。关于这类化合物的不对称合成是当前有机合成界的一大热点,尤其是N-α位含羟烷基侧链的这类化合物的不对称合成,则是其... 详细信息

含(3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷结构的天然产物是为数众多具有生理活性的一类化合物,在医药和生化上有广阔的应用前景。关于这类化合物的不对称合成是当前有机合成界的一大热点,尤其是N-α位含羟烷基侧链的这类化合物的不对称合成,则是其中的研究重点。然而对于多羟基生物碱,如:(-)-swainsonine,一种简洁有效的逆合成分析是导向(3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷N-α位羟烷基化。对于N-α位羟烷基化方法,一种条件温和且高效的新方法是基于硝酮在SmI促进下与醛、酮发生类频那醇(pinacol-type)耦联反应的N-α位羟烷基化方法。该方法已有的研究集中于分子内的反应或是非手性分子间的反应,而对手性硝酮与醛、酮的反应及其在天然生物碱不对称合成中的应用则是一个有待于研究且具有挑战性的课题。因此本论文的目的之一是研究(3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷N-α位羟烷基化,即手性硝酮5在SmI促进下立体选择性地形成N-α位羟烷基化方法,并基于建立的N-α位羟烷基化方法,研究其在吲哚里西啶生物碱(-)-swainsonine的不对称合成中的应用。取得结果如下: 一、研究了手性硝酮5在SmI促进下与醛、酮发生类频那醇反应的化学产率和立体选择性及立体选择性产生的可能机理;研究了不同羰基化合物在不同的反应条件下的影响,以49-91%的产率得到N-α位羟烷基化产物。由于产物的N-OH键可以很方便的切除得到胺,从而建立了一条高效的(3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷N-α位羟烷基化方法。二、由建立的N-α位羟烷基化方法,经过4步反应以39%的总产率得到两个产物:(-)-8a-epi-swainsonine 2和(-)-8,8a-di-epi-swainsonine 3(其中:(-)-8a-epi-swainsonine 2产率为24%;(-).8,8a-di-epi-swainsonine 3产率为15%)。许多具有生理活性的生物碱都含有(3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷片段。天然产物1,4-dideoxy-1,4-imino-D-ribitol、(-)-swainsonine的几个可行的逆合成分析最终都导向(2R,3R)-2,3-二羟基-γ-丁内酰胺合成砌块。因而建立一条简洁高效的(2R,3R)-2,3-二羟基-γ-丁内酰胺的合成方法具有十分重要意义。因此本论文的另一目的是由简单易得的原料(2R,3R)-2,3-二羟基-γ-丁内酯出发,建立一条简单易行的(2R,3R)-2,3-二羟基-γ-丁内酰胺的合成路线,并利用该合成砌块[(2R,3R)-2,3-二羟基-γ-丁内酰胺]设计合成LRB(1,4-dideoxy-1,4-imino-L-ribitol),取得结果如下: 一、由双羟基丙酮叉保护的(2R,3R)-2,3-二羟基-γ-丁内酯出发,经过三步反应以50%的总产率得到了(2R,3R)-2,3-二羟基-γ-丁内酰胺38。与文献报道的路线相比,该路线所用原料易得,实验操作简单。二、由双羟基保护的(2R,3R)-2,3-二羟基-γ-丁内酰胺出发,经6步反应,以58%的总产率得到了立体单一的LRB盐酸盐。

关键词：硝酮二碘化钐 N-α位羟烷基化不对称合成吡咯烷 swainsonine γ-丁内酰胺 LRB

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