SmI2促进下手性硝酮与醛酮交叉耦联反应的方法学研究暨Swainsonine立体异构体的不对称合成研究

作     者：徐守强 

作者单位：厦门大学 

学位级别：硕士

导师姓名：张洪奎;黄培强

授予年度：2008年

学科分类：081704[工学-应用化学] 07[理学] 08[工学] 0817[工学-化学工程与技术] 070303[理学-有机化学] 0703[理学-化学] 

主      题：硝酮 二碘化钐 N-α位羟烷基化 不对称合成 吡咯烷 swainsonine γ-丁内酰胺 LRB 

摘      要：含(3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷结构的天然产物是为数众多具有生理活性的一类化合物,在医药和生化上有广阔的应用前景。关于这类化合物的不对称合成是当前有机合成界的一大热点,尤其是N-α位含羟烷基侧链的这类化合物的不对称合成,则是其中的研究重点。然而对于多羟基生物碱,如:(-)-swainsonine,一种简洁有效的逆合成分析是导向(3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷N-α位羟烷基化。 对于N-α位羟烷基化方法,一种条件温和且高效的新方法是基于硝酮在SmI促进下与醛、酮发生类频那醇(pinacol-type)耦联反应的N-α位羟烷基化方法。该方法已有的研究集中于分子内的反应或是非手性分子间的反应,而对手性硝酮与醛、酮的反应及其在天然生物碱不对称合成中的应用则是一个有待于研究且具有挑战性的课题。 因此本论文的目的之一是研究(3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷N-α位羟烷基化,即手性硝酮5在SmI促进下立体选择性地形成N-α位羟烷基化方法,并基于建立的N-α位羟烷基化方法,研究其在吲哚里西啶生物碱(-)-swainsonine的不对称合成中的应用。取得结果如下: 一、研究了手性硝酮5在SmI促进下与醛、酮发生类频那醇反应的化学产率和立体选择性及立体选择性产生的可能机理;研究了不同羰基化合物在不同的反应条件下的影响,以49-91%的产率得到N-α位羟烷基化产物。由于产物的N-OH键可以很方便的切除得到胺,从而建立了一条高效的(3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷N-α位羟烷基化方法。 二、由建立的N-α位羟烷基化方法,经过4步反应以39%的总产率得到两个产物:(-)-8a-epi-swainsonine 2和(-)-8,8a-di-epi-swainsonine 3(其中:(-)-8a-epi-swainsonine 2产率为24%;(-).8,8a-di-epi-swainsonine 3产率为15%)。 许多具有生理活性的生物碱都含有(3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷片段。天然产物1,4-dideoxy-1,4-imino-D-ribitol、(-)-swainsonine的几个可行的逆合成分析最终都导向(2R,3R)-2,3-二羟基-γ-丁内酰胺合成砌块。因而建立一条简洁高效的(2R,3R)-2,3-二羟基-γ-丁内酰胺的合成方法具有十分重要意义。 因此本论文的另一目的是由简单易得的原料(2R,3R)-2,3-二羟基-γ-丁内酯出发,建立一条简单易行的(2R,3R)-2,3-二羟基-γ-丁内酰胺的合成路线,并利用该合成砌块[(2R,3R)-2,3-二羟基-γ-丁内酰胺]设计合成LRB(1,4-dideoxy-1,4-imino-L-ribitol),取得结果如下: 一、由双羟基丙酮叉保护的(2R,3R)-2,3-二羟基-γ-丁内酯出发,经过三步反应以50%的总产率得到了(2R,3R)-2,3-二羟基-γ-丁内酰胺38。与文献报道的路线相比,该路线所用原料易得,实验操作简单。 二、由双羟基保护的(2R,3R)-2,3-二羟基-γ-丁内酰胺出发,经6步反应,以58%的总产率得到了立体单一的LRB盐酸盐。