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黄藤总生物碱固体分散体在小鼠体内吸收的药代动力学及相对生物利用度

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吉林农业大学学报 2021年第1期43卷 75-81页

作者：晏余陈维佳赵岩宗颖时坤何忠梅杜锐吉林农业大学中药材学院长春130118 教育部动物生产及产品质量安全重点实验室长春130118 吉林省梅花鹿高效养殖和产品开发技术工程研究中心长春130118

以黄藤素和药根碱为测定指标,研究黄藤总生物碱固体分散体(SD)在小鼠体内的吸收药代动力学情况,为其进一步开发利用提供科学依据。选取SPF级昆明小鼠80只,分为2组,分别灌胃黄藤总生物碱原药与黄藤总生物碱固体分散体,剂量均为0.2 g/kg,... 详细信息

以黄藤素和药根碱为测定指标,研究黄藤总生物碱固体分散体(SD)在小鼠体内的吸收药代动力学情况,为其进一步开发利用提供科学依据。选取SPF级昆明小鼠80只,分为2组,分别灌胃黄藤总生物碱原药与黄藤总生物碱固体分散体,剂量均为0.2 g/kg,共设12个采血点,每个采血点的小鼠样本量为3只,所有血样用高氯酸除蛋白、离心,采用高效液相色谱法测定血清中黄藤素和药根碱的含量,用DAS2.0进行房室模型拟合,并计算二者的吸收药代动力学参数与相对生物利用度。结果表明:原药组中黄藤素与药根碱的峰浓度(C_(max))分别为1.28±0.18,0.95±0.07 mg/L;达峰时间(t_(max))均为45 min;药时曲线下面积(AUC)分别为331.85±48.46,263.12±23.28 mg/(L·min),SD组中黄藤素与药根碱的C_(max)分别为1.75±0.05,1.15±0.13 mg/L;t_(max)均为30 min;AUC分别为428.60±47.25,287.50±8.57 mg/(L·min),SD组中的黄藤素的相对生物利用度为129.15%,药根碱的相对生物利用度为109.27%。表明黄藤总生物碱制成固体分散体后能有效提高黄藤素与药根碱的相对生物利用度。

关键词：黄藤总生物碱固体分散体药代动力学相对生物利用度

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靶向亲和-液相色谱-质谱联用技术快速筛选黄藤总生物碱中乙酰胆碱酯酶抑制剂

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分析化学 2017年第2期45卷 211-216页

作者：何忠梅吕娜南敏伦赵昱玮赫玉芳孟令文孙佳明张连学吉林农业大学人参工程技术创新中心吉林省中医药科学院长春中医药大学

采用靶向亲和-液相色谱-质谱联用技术（Target molecule affinity-LC-ESI-MS;）快速筛选黄藤总生物碱中能够抑制乙酰胆碱酯酶活性的成分,共筛选出12种具有潜在抑制乙酰胆碱酯酶的活性成分,并鉴定了6种成分,分别为黄藤素（Palmatine）、... 详细信息

采用靶向亲和-液相色谱-质谱联用技术（Target molecule affinity-LC-ESI-MS;）快速筛选黄藤总生物碱中能够抑制乙酰胆碱酯酶活性的成分,共筛选出12种具有潜在抑制乙酰胆碱酯酶的活性成分,并鉴定了6种成分,分别为黄藤素（Palmatine）、小檗碱（Berberine）、药根碱（Jatrorrhizine）、巴马汀红碱（Palmatrubine）、7,8-二氢-8-羟基小檗碱（7,8-Dihydro-8-hydroxyberberine）、Groenlandicine,结合体外酶学实验对这6种化合物进行了活性验证实验。结果表明,黄藤素抑制活性最强,其抑制作用强于阳性对照药盐酸多奈哌齐,说明黄藤素具有开发成抗阿尔茨海默症药物的潜力。本方法简单、快速、准确地从复杂的中药提取物中筛选出具有抑制乙酰胆碱酯酶活性的成分,适用于复杂体系中的高通量筛选。

关键词：靶向亲和-液相色谱-质谱联用技术黄藤总生物碱乙酰胆碱酯酶抑制剂

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黄藤总生物碱抗阿尔茨海默症作用及机理研究

黄藤总生物碱抗阿尔茨海默症作用及机理研究

作者：邢志恒吉林农业大学

学位级别：硕士

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)是一种慢性神经系统退行性疾病,临床主要表现为认知能力下降、记忆力减退,占老年痴呆总数的60-80%。目前市场上治疗AD的药物较少,合成类药物是治疗该病的最重要的方法之一,主要有乙酰胆碱酯酶抑... 详细信息

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)是一种慢性神经系统退行性疾病,临床主要表现为认知能力下降、记忆力减退,占老年痴呆总数的60-80%。目前市场上治疗AD的药物较少,合成类药物是治疗该病的最重要的方法之一,主要有乙酰胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂两类。大量的研究表明,虽然合成药物能改善AD患者的各项机能,但该类治疗只是缓解症状,且只对发病过程中某个或某几个环节起效,因此不能阻止疾病的恶化,而且不良反应明显。相对于目前市场上毒副作用较大的化学合成类药物而言,天然药物具有多靶点、多环节的作用特点,在治疗中起到越来越重要的作用。目前,国内外学者广泛开展了药用植物抗阿尔茨海默症的研究,发现了较多具有抗AD作用的有效成分。黄藤为防己科天仙藤属植物黄藤(Fibraurea recisa Pierre.)的干燥藤茎,主要含有以黄藤素为代表的异喹啉生物碱类成分,具有抗肿瘤、抗骨关节炎、抗病毒和神经保护等药理作用,其制剂在临床上主要用于各种感染,安全有效。我们课题组首次发现黄藤总生物碱对阿尔茨海默症动物模型具有明显改善作用,该发现获得国家授权发明专利。本论文研究目的旨在深入研究和探讨黄藤总生物碱的抗AD作用及作用机制,为黄藤总生物碱的进一步开发利用提供科学依据。本研究采用D-半乳糖/AlCl诱导小鼠阿尔茨海默症模型,采用行为学检测、H&E病理检查、ELISA方法、免疫组化、蛋白免疫印迹等技术手段研究了黄藤总生物碱的抗AD作用及作用机制。行为学检测结果表明黄藤总生物碱能显著提高AD模型小鼠在Y迷宫测试中的空间短期工作记忆能力以及Morris水迷宫中的空间学习记忆能力。ELISA测定结果显示黄藤总生物碱能显著降低AD模型小鼠脑组织中淀粉样蛋白(Aβ)、磷酸化Tau蛋白(P-Tau)、Tau、细胞周期素依赖蛋白激酶5(CDK5)和乙酰胆碱酯酶(AchE)的水平,可显著升高模型小鼠脑组织中神经递质乙酰胆碱(Ach)、乙酰胆碱转移酶(ChAT)和微管相关蛋白2(MAP2)的水平。在对黄藤总生物碱抗氧化作用研究中发现:黄藤总生物碱能显著升高D-半乳糖/AlCl诱导的AD模型小鼠中谷胱甘肽(GSH)、过氧化氢酶(CAT)和超氧化物歧化酶(SOD)的活性,降低氧化应激产物丙二醛(MDA)和一氧化氮(NO)的水平。在对黄藤总生物碱抗炎作用研究中发现:黄藤总生物碱能显著降低AD小鼠脑组织中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)的水平,显著降低模型小鼠脑组织中核转录因子-κB(NF-κB)、环氧合酶-2(cox-2)和诱导一氧化氮合酶(iNOS)的表达水平。此外,免疫组化法还检测到黄藤总生物碱显著降低模型小鼠脑组织中炎症因子白介素-33(IL-33)和ST2蛋白表达水平。在对黄藤总生物碱抗神经元凋亡作用研究中发现:黄藤总生物碱显著抑制了AD模型小鼠脑组织中Caspase-3、cleaved Caspase-3和Bax的蛋白表达,增加了Bcl-2的蛋白表达,具有抗神经元细胞凋亡的作用。H&E和TUNEL染色结果表明黄藤总生物碱显著抑制了神经元细胞凋亡。以上研究结果表明黄藤总生物碱对D-半乳糖联合三氯化铝诱导的小鼠阿尔茨海默症具有明显改善作用,其抗AD作用是通过抗氧化应激、抗神经炎症和抗神经细胞凋亡实现的。

关键词：阿尔茨海默症黄藤总生物碱氧化应激神经炎症凋亡

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黄藤总生物碱抗抑郁作用及作用机制研究

黄藤总生物碱抗抑郁作用及作用机制研究

作者：于贺吉林农业大学

学位级别：硕士

抑郁症是危及健康的神经损伤性精神疾病,临床表现为学习记忆能力下降、对事物失去兴趣等,严重者会引发自杀的行为。世卫组织(WTO)将严重抑郁症列为全球疾病负担的第三大原因,据WTO预测,到2030年抑郁症将成为全球最大的疾病负担。目前,... 详细信息

抑郁症是危及健康的神经损伤性精神疾病,临床表现为学习记忆能力下降、对事物失去兴趣等,严重者会引发自杀的行为。世卫组织(WTO)将严重抑郁症列为全球疾病负担的第三大原因,据WTO预测,到2030年抑郁症将成为全球最大的疾病负担。目前,临床上现存可治疗抑郁症的药物由于作用机制不同,在药效上存在极大差异,只能起到缓解作用,还存在作用靶点单一,不良反应较多的的缺点。因此,从中药资源中开发具有“多途径多靶点”、“副作用少”的天然药物新药已成为新药研发的趋势和国内外科学家的研究重点。黄藤为防己科天仙藤属植物黄藤(Fibraurea recisa Pierre.)的干燥藤茎,其主要药效活性成分为黄藤总生物碱,具有抗炎、神经保护、抗老年痴呆、增强免疫力等多种药理活性,但是,黄藤总生物碱治疗抑郁症的作用机制如何尚未见报道。因此,本研究基于细胞水平、动物水平联合网络药理学,从“三层次”阐明黄藤总生物碱的抗抑郁作用及作用机制,为黄藤总生物碱的进一步开发利用提供科学依据。1.本研究将采用体外CORT诱导的HT22细胞损伤试验和慢性不可预见性应激(CUMS)刺激小鼠建立抑郁模型,通过CCK-8法、行为学检测、ELISA等技术分析黄藤总生物碱的抗抑郁作用。细胞试验结果表明,黄藤总生物碱对皮质酮诱导的HT22细胞损伤具有改善作用,并呈剂量依赖性,当黄藤总生物碱浓度为0.05 mg/m L时,作用效果最好;动物试验结果表明,黄藤总生物碱可显著改善CUMS小鼠的抑郁样行为,减少快感消失等现象的发生,并能提高了血清中5-HT、DA及NE的含量,说明黄藤总生物碱具有抗抑郁的效果。2.运用网络药理学分析了黄藤总生物碱治疗抑郁症的作用靶点,PPI网络图及药物-靶点-通路网络图,筛选获得AKT1、MAPK1、GSK3β、PI3K等基因作为核心靶点,推测黄藤总生物碱中神经营养信号通路、Erb B、PI3K-Akt、VEGF、MAPK等信号通路在神经保护、免疫调节、细胞凋亡等方面起作用,从而对抑郁症产生治疗的效果,为后续作用机制的深入研究提供依据。3.通过以上条件建立的体外HT22细胞损伤模型及体内小鼠CUMS模型试验,利用荧光显微镜观察细胞形态变化情况,利用Western blot分析细胞和小鼠海马内Bcl-2、Bax及cleaved Caspase-3等凋亡相关蛋白表达情况。结果显示,CORT诱导的细胞模型组,出现大量的蓝色亮点,荧光强度增强,而使用黄藤总生物碱进行预保护的组别,蓝色亮点显著减少,荧光强度减弱,改善了CORT造成的细胞损伤情况。且黄藤总生物碱可增加HT22细胞和小鼠海马中Bcl-2蛋白的表达,降低Bax及cleaved Caspase-3蛋白含量,说明黄藤总生物碱可能通过抗凋亡途径减轻神经细胞损伤而起到抗抑郁作用。4.从网络药理学预测的通路中选择BDNF-MEK/ERK-CREB经典神经信号通路,验证黄藤总生物碱的抗抑郁作用。基于以上试验条件建立的体外细胞模型和体内动物模型,通过行为学评价、ELISA及Western blot等方法从多方面探讨黄藤总生物碱的抗抑郁作用机制。结果表明,在细胞试验中,黄藤总生物碱通过增加损伤后HT22细胞的细胞活力及BDNF含量,上调BDNF、ERK、CREB等关键蛋白的表达水平发挥抗抑郁作用,但MEK抑制剂AZD6244可部分阻断抗性效果。动物试验中,黄藤总生物碱可改善CUMS模型小鼠的体重下降,糖水偏爱程度降低,不动时间延长等现象,还可增加小鼠血清的BDNF含量,上调BDNF、ERK、CREB等关键蛋白的表达,而加入MEK抑制剂后,表达下降,说明黄藤总生物碱发挥抗抑郁作用可能与BDNF-MEK/ERK-CREB神经信号通路有关。5.采用CORT诱导HT22细胞损伤和CUMS动物抑郁模型,给予黄藤总生物碱和NLRP3炎症小体抑制剂BAY11-7082治疗干预,通过行为学检测、ELISA及Western blot等方法,从NLRP3/Caspase-1炎症通路探讨黄藤总生物碱的神经保护机制。结果显示,在细胞试验中,黄藤总生物碱及NLRP3炎症小体抑制剂BAY11-7082都可显著降低细胞活力及IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子水平,对NLRP3、ASC及Caspase-1等关键蛋白具有抑制效果。动物试验中,黄藤总生物碱及抑制剂可缓解CUMS小鼠抑郁状况,显著降低炎症因子水平,抑制NLRP3、ASC及Caspase-1蛋白表达,说明黄藤总生物碱抗抑郁作用机制可能与抑制NLRP3/Caspase-1神经炎症通路中关键因子有关。

关键词：黄藤总生物碱抑郁症 HT22细胞 CUMS模型小鼠作用机制

黄藤中巴马汀与药根碱在大鼠体内药动学及口服生物利用度的研究

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中国中药杂志 2017年第14期42卷 2773-2778页

作者：郑京玉李国峰何忠梅祝洪艳赵岩郜玉钢杨鹤张连学吉林农业大学中药材学院吉林长春130118 吉林省人参工程技术创新中心吉林长春130118 长春中医药大学附属医院吉林长春130000

该文通过灌胃和尾静脉2种方式对大鼠给予黄藤总生物碱,采用RP-HPLC测定大鼠血浆中巴马汀与药根碱的浓度变化后,通过3P97软件计算巴马汀与药根碱的药代动力学参数和口服生物利用度。大鼠经灌胃与尾静脉2种方式给予黄藤总生物碱60 mg·kg^... 详细信息

该文通过灌胃和尾静脉2种方式对大鼠给予黄藤总生物碱,采用RP-HPLC测定大鼠血浆中巴马汀与药根碱的浓度变化后,通过3P97软件计算巴马汀与药根碱的药代动力学参数和口服生物利用度。大鼠经灌胃与尾静脉2种方式给予黄藤总生物碱60 mg·kg^(-1)后,测得的主要药代动力学参数如下:灌胃给药组中巴马汀和药根碱的Cmax分别为(0.91±0.06),(0.70±0.08)mg·L^(-1),tmax分别为(35.24±0.83),(47.76±1.24)min,t1/2分别为(187.03±1.53),(105.64±16.99)min,AUC分别为(280.30±18.69),(144.36±1.06)mg·min·L^(-1);静脉注射给药组中巴马汀和药根碱的t1/2分别为(172.18±12.38),(147.26±1.82)min,AUC分别为(2 553.14±214.91),(328.83±10.81)mg·min·L^(-1)。巴马汀的口服生物利用度为10.98%,药根碱的口服生物利用度为43.90%。

关键词：黄藤总生物碱巴马汀药根碱药代动力学口服生物利用度 RP-HPLC

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黄藤中黄藤素和药根碱的大鼠体内药代动力学研究

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黄藤中黄藤素和药根碱的大鼠体内药代动力学研究

作者：郑京玉吉林农业大学

学位级别：硕士

黄藤是防己科天仙藤属黄藤(Fibraurea recisa Pierre.)的干燥藤茎,具有清热解毒、泻火通便的功效。黄藤中的主要活性成分是以黄藤素、药根碱为代表的生物碱类成分。目前黄藤素制剂在临床上主要用于治疗各种感染性疾病,疗效确切,使用安... 详细信息

黄藤是防己科天仙藤属黄藤(Fibraurea recisa Pierre.)的干燥藤茎,具有清热解毒、泻火通便的功效。黄藤中的主要活性成分是以黄藤素、药根碱为代表的生物碱类成分。目前黄藤素制剂在临床上主要用于治疗各种感染性疾病,疗效确切,使用安全。我们课题组首次发现黄藤素体外具有显著抑制乙酰胆碱酯酶活性的作用,其活性作用强度是阳性对照药盐酸多奈哌齐的50倍,该项研究成果已获国家授权发明专利。目前黄藤素制剂均为六类制剂,我们课题组拟将其开发为五类抗阿尔茨海默症新药,需要对黄藤总生物碱进行深入的药代动力学研究。目前关于从黄藤中提取得到的总生物碱的药代动力学研究极少,因此本文以黄藤素和药根碱为指标性成分对黄藤总生物碱进行药代动力学研究,其主要实验内容与结果如下:1.黄藤中黄藤素和药根碱在大鼠体内吸收及口服生物利用度的研究本文通过灌胃和尾静脉2种给药方式对大鼠给予黄藤总生物碱,采用HPLC测定大鼠血浆中黄藤素和药根碱的浓度变化后,通过3P97软件计算黄藤素和药根碱的药代动力学参数和口服生物利用度。测得的主要药代动力学参数如下:灌胃给药组中黄藤素和药根碱的C分别为(0.91±0.06)、(0.70±0.08)mg·L,T分别为(35.24±0.83)、(47.76±1.24)min,T分别为(187.03±1.53)、(105.64±16.99)min,AUC分别为(280.30±18.69)、(144.36±1.06)μg·min·mL;静脉注射给药组中黄藤素和药根碱的T分别为(172.18±12.38)、(147.26±1.82)min,AUC分别为(2553.14±214.91)、(328.83±10.81)μg·min·mL。黄藤素的口服生物利用度为10.98%,药根碱的口服生物利用度为43.90%。2.黄藤中黄藤素和药根碱在大鼠肠外翻模型中吸收特性研究本文通过建立大鼠肠外翻模型,利用HPLC考察大鼠十二指肠、空肠、回肠对药物的吸收含量,计算吸收速率参数,分析黄藤素和药根碱在不同肠道中的吸收特性。结果表明,不同剂量黄藤总生物碱在各肠段均成线性吸收,黄藤素在体内吸收为被动吸收;药根碱在体内吸收为被动吸收与主动运输的结合。不同肠段实验结果表明,黄藤素在不同浓度下,对于不同的肠道部位吸收趋势为空肠>回肠>十二指肠;药根碱在不同浓度下,对于不同的肠道部位吸收趋势为回肠>空肠>十二指肠。3.黄藤中黄藤素和药根碱在大鼠体内的组织分布研究本文通过灌胃给药黄藤总生物碱后,考察黄藤素和药根碱在各个组织分布情况。利用HPLC检测结果显示,黄藤素和药根碱在大鼠体内分布广泛,其中黄藤素在胃,小肠,肝分布浓度较高,其次是肺、肾,在脑、脾、心脏中分布则较少。药根碱在胃,小肠,肝分布浓度较高,其次是肺、脑,在肾、心脏、脾中分布则较少。口服给药需要一个吸收过程,在0.5 h、1 h、2 h、3 h时间点测定的黄藤素和药根碱的含量,在大鼠不同组织中的分布趋势基本相同,呈现先升高后降低的趋势。4.黄藤中黄藤素和药根碱在大鼠体内的排泄研究本文通过大鼠灌胃给予黄藤总生物碱,36 h内收集胆汁,72 h内收集尿液和粪便,采用HPLC考察大鼠胆汁、尿液、粪便中黄藤素和药根碱的含量,计算累计排泄量、排泄率和排泄速率。其结果为:黄藤素和药根碱在胆汁的积累排泄量分别为(259.25±9.02)、(258.78±19.93)μg,积累排泄率分别为(2.67±0.10)、(19.60±1.35)%,排泄速率分别为(7.20±0.25)、(7.18±0.49)μg·h;尿液的积累排泄量分别为(37.36±0.86)、(57.87±4.84)μg,积累排泄率分别为(0.38±0.01)、(4.38±0.37)%,排泄速率分别为(0.52±0.01)、(0.80±0.07)μg·h;粪便的积累排泄量分别为(4956.13±88.82)、(737.62±27.72)μg,积累排泄率分别为(50.99±0.91)、(55.88±2.10)%,排泄速率分别为(68.84±1.23)、(10.24±0.39)μg·h。黄藤素和药根碱排泄均以粪便排泄为主。

关键词：黄藤黄藤总生物碱黄藤素药根碱 HPLC 口服生物利用度药代动力学