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二肽连接子及三肽连接子的合成研究

二肽连接子及三肽连接子的合成研究

作者：林子健浙江理工大学

学位级别：硕士

抗体偶联药物是一种很有潜力的新型肿瘤治疗药物。这类药物能够通过抗体特异性结合癌细胞表面的抗原从而选择性地将高活性细胞毒性药物运送到肿瘤细胞内。抗体偶联药物的分子设计非常复杂,需要同时考虑抗体、连接子和载荷药物的不同组... 详细信息

抗体偶联药物是一种很有潜力的新型肿瘤治疗药物。这类药物能够通过抗体特异性结合癌细胞表面的抗原从而选择性地将高活性细胞毒性药物运送到肿瘤细胞内。抗体偶联药物的分子设计非常复杂,需要同时考虑抗体、连接子和载荷药物的不同组合选择。随着抗体偶联药物开发技术的迭代和临床试验的积累,偶联连接子已被公认是整个抗体偶联药物设计的关键要素。这些连接子包括可裂解连接子以及不可裂解连接子。本文主要研究了缬氨酸-赖氨酸二肽连接子与丙氨酸-丙氨酸-天冬酰胺三肽连接子的合成,设计并探索了高效的合成路线。本文主要内容如下:1.阐述抗体偶连药物的发展历程,详细介绍了抗体偶联药物的重要组成部分连接子以及连接子合成过程中保护基的选择。2.以Fmoc-L-赖氨酸和对氨基苯甲醇为起始原料,经过缩合、氨基脱保护等四步反应合成缬氨酸-赖氨酸二肽连接子NH2-Val-Lys-PAB,优化合成路线,通过质谱、紫外、核磁共振氢谱等表征证实该产物的结构。3.以N-芴甲氧羰基-N’-三苯甲基-L-天冬酰胺和对氨基苯甲醇为起始原料,经过氨基酸缩合,氨基脱保护,四步反应高效合成丙氨酸-丙氨酸-天冬酰胺三肽连接子NH2-AAN(Trt)-PAB,优化合成路线,通过质谱、紫外、核磁共振氢谱等表征证实该产物的结构。

关键词：抗体偶联药物连接子赖氨酸天冬酰胺二肽连接子三肽连接子

不同连接子对含N、O、P共价有机骨架性能的影响

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不同连接子对含N、O、P共价有机骨架性能的影响

作者：王丰强安庆师范大学

学位级别：硕士

放射性核素I和I是两个主要的核废料的同位素,由核反应堆运行过程中铀原子的裂变产生,这两种同位素都可以在空气中迅速传播,会导致固体和液体废物的处理系统被污染。硝基芳香化合物是环境中难以降解的污染物之一。因其用途广泛,大量残留... 详细信息

放射性核素I和I是两个主要的核废料的同位素,由核反应堆运行过程中铀原子的裂变产生,这两种同位素都可以在空气中迅速传播,会导致固体和液体废物的处理系统被污染。硝基芳香化合物是环境中难以降解的污染物之一。因其用途广泛,大量残留于土壤、水体和大气中,造成的的环境污染和对人类的伤害日趋严重。由于含N、O、P的共价有机框架(COFs)具有多孔性能和富含杂原子的特性,对吸附碘和对硝基芳香化合物具有很好的荧光传感性能。因此制备了七种含N、O、P的共价有机框架HBD、HDASD、HDOBD、HPDA、HDAT、HHAZ和HAZDA。第一部分:介绍了共价有机框架的基本概念和特征,以及它的合成方法和主要的分类,除此之外介绍了COFs的各种应用。其次介绍了COFs是一种新兴的多孔有机材料,具有极有吸引力的结构特征和在碘捕获和光谱学领域的潜在应用。第二部分:我们研究了尚未报道具有碘吸附和荧光传感的双功能COFs和含N、O、P共价有机框架对硝基苯酚的荧光传感。以六(4-甲酰基苯氧基)环三磷氰醛(NOP-6-CHO)为单元体,具有不同取代基的联苯胺作为连接子,利用席夫碱缩聚法进行反应合成了三种COFs,分别是HBD、HDASD和HDOBD。所得的COFs具有较高的热稳定性和不同的结晶度。由于取代基引入到连接子上,导致了比表面积、孔隙体积和结晶度降低。氢键相互作用显著提高了COFs的微观有序度和结晶度。值得注意的是,制备的COFs含大量杂原子(N、P和O)以及富电子π-π共轭体系。通过蒸汽捕获吸附对碘分子具有良好的吸附性能,并且HBD、HDASD和HDOBD的吸附能力分别达到4.41、3.78和4.47 g·g。在极性有机溶剂中,三种COFs在紫外光下具有高荧光度。它们对对硝基苯酚(p-NP)和碘的检测具有较高的灵敏度和选择性,通过计算得出HBD、HDASD和HDOBD的Ksv分别为6.50×10、1.24×10和3.19×10 L·mol,它们的检测限分别是3.55×10、9.40×10和2.42×10 mol·L。第三部分:由于COFs具有结构可调的优点,因此我们探讨了以环磷腈醛(NOP-6-CHO)为单元体和不同长度连接子进行反应,探讨了连接体长度对含N、O、P的共价有机骨架的碘吸附和荧光传感性能的影响。连接子的长度影响COFs的比表面积、孔径、孔隙体积和电子密度,从而影响与其他物质结合的能力。合成的HPDA和HDAT具有极好的碘吸附性能,碘吸附量分别为4.53 g·g和3.92 g·g。同时,HPDA和HDAT对苦味酸(PA)和邻硝基苯酚(o-NP)的荧光传感相当敏感,其检测限分别为1.86×10mol·L和4.69×10 mol·L。HPDA和HDAT可以是优秀的碘吸附剂并且分别是优良的PA和o-NP荧光传感器。第四部分:水合肼(HAZ)和4,4’-偶氮二苯胺(AZDA)分别与环磷氰醛(NOP-6-CHO)的席夫碱缩聚,得到柔性的结晶共价有机框架(HHAZ和HAZDA)。基于吖嗪基和偶氮基的框架显示了永久的多孔性能,并表现出突出的热稳定性和化学稳定性。HHAZ和HAZDA分散在极性溶剂中具有较高的荧光度,在365 nm的紫外光下分别发出绿色和浅蓝色荧光。HHAZ和HAZDA可以分别检测2,4-二硝基甲苯(DNT)和苦味酸(PA),并且都可以检测碘,具有极高的灵敏度和选择性。HHAZ对DNT和HAZDA对PA的Stern-Volmer常数分别为9.40×10和1.59×10 L mol。HHAZ和HAZDA对碘检测的Stern-Volmer常数分别为2.76×10和11.56×10 L mol。检测范围为1.89×10～1.09×10 mol·L。此外,对挥发性碘具有良好的可逆吸附性能,在制备的HAZDA和HHAZ分别可达2.27和5.18 g·g。多碘化合物在碘吸附中起着重要作用,因为我们在吸附剂中检测到高含量的多碘化物(I,I)第五部分:对本文内容进行总结并提出对未来的期望。

关键词：共价有机骨架连接子荧光传感碘吸附

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核酸适体康普瑞汀偶联药物的连接子化学研究

核酸适体康普瑞汀偶联药物的连接子化学研究

作者：黄智勇湖南大学

学位级别：硕士

核酸适体是通过指数富集的配体系统进化技术(Systematic Evolution of Ligands by Exponential Enrichment,SELEX)在体外筛选得到的可以特异性结合靶标分子的寡核苷酸序列。核酸适体的高特异性、高亲和力、易细胞内化和良好的组织渗透... 详细信息

核酸适体是通过指数富集的配体系统进化技术(Systematic Evolution of Ligands by Exponential Enrichment,SELEX)在体外筛选得到的可以特异性结合靶标分子的寡核苷酸序列。核酸适体的高特异性、高亲和力、易细胞内化和良好的组织渗透能力等优势,使其在肿瘤诊断和治疗领域有较大的应用潜力。其中,通过多样化的连接子(Linker)将核酸适体与药物分子偶联而构建的核酸适体偶联药物(Aptamer-Drug Conjugates,Ap DCs)既可以提高药物分子的生物相容性,又可以增强药物分子靶向递送能力,降低药物分子毒副作用。这些优势使核酸适体偶联药物在近年来得到快速地发展,且有望成为癌症治疗中最有吸引力的靶向药物之一。然而,目前关于连接子在核酸适体偶联药物的抗癌过程中发挥的作用的研究还比较少,尤其是通过自动化、模块化合成的核酸适体偶联药物。因此,我们分别以常用的固相合成、液相偶联方法为基础构建含有不同连接子的核酸适体偶联药物,并以此为靶向药物递送模型来探究不同连接子的核酸适体偶联药物对药物释放和细胞毒性等方面的影响。具体研究内容如下:(1)含有不同连接子的核酸适体偶联药物的设计、合成及其药物释放机制研究。首先分别通过固相合成、液相偶联的方法设计合成含有不同连接子的核酸适体偶联药物:直接通过固相合成技术高效地构建含有磷酸二酯键的核酸适体偶联药物(Con-1);先通过固相合成技术合成两条5’端分别修饰巯基和氨基的核酸适体(NH-Sgc8c和SH-Sgc8c),再通过液相偶联分别形成含有二硫键连接子的核酸适体偶联药物(Con-2)和含有氨基甲酸酯键连接子的核酸适体偶联药物(Con-3)。然后在此基础上探讨含有不同连接子的Con-1、Con-2和Con-3的药物释放机理,研究表明,Con-1可以同时响应磷酸二酯酶(PDE I)和还原性谷胱甘肽(GSH);Con-2只能响应还原性谷胱甘肽;Con-3不能还原性谷胱甘肽。基于此,我们进一步设计了含有磷酸二酯键的Xq-2d-CA4偶联物和TCO1-CA4偶联物,很好地验证了这种磷酸二酯酶和还原性谷胱甘肽的双重响应模型的通用性。(2)Con-1、Con-2和Con-3在复杂体系中的药物释放机制研究。我们分别考察了Con-1、Con-2和Con-3在血清稳定性、细胞内化能力和细胞毒性等方面的作用效果。结果表明,相比于核酸适体Sgc8c,药物分子的化学修饰能有效限制了核酸酶对末端药物碱基的识别及切割作用,从而提高了Con-1、Con-2和Con-3的稳定性;同时,Con-1、Con-2和Con-3这三种核酸适体偶联药物也不影响核酸适体靶向能力和细胞内化能力。细胞毒性研究结果表明,由于这种同时响应磷酸二酯酶和还原性谷胱甘肽的双重响应,Con-1比Con-2和Con-3展现出更强的抑制人结直肠癌细胞细胞(HCT116)增殖的能力。此外,含有磷酸二酯键连接子的Xq-2d-CA4和TCO1-CA4偶联物分别以更高效的作用诱导胰腺癌细胞(K562)和B淋巴细胞癌细胞(Ramos)的凋亡,很好地验证了这种含有不同连接子的核酸适体偶联药物的在靶细胞毒性上的差异具有通用性。上述关于不同合成方法和连接方式构建的含有不同连接子的核酸适体偶联药物的系列研究将有助于我们更好的理解核酸适体偶联药物的药物释放机制,同时也有利于我们开发出更高效的靶向治疗策略。

关键词：核酸适体核酸适体-偶联药物连接子固相合成药物释放机制靶向递送

抗体偶联药物连接子Mc-Val-Cit-PABC-PNP的合成与优化

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抗体偶联药物连接子Mc-Val-Cit-PABC-PNP的合成与优化

作者：杨柳长春中医药大学

学位级别：硕士

目的:维布妥昔单抗(Adcetris)是由美国西雅图遗传学公司和日本武田公司联合开发的一种抗体偶联药物(ADC)。它的结构由抗肿瘤抗原CD30的特异性抗体c AC10、可断裂型二肽连接子Mc-Val-Cit-PABC-PNP、小分子毒性药物单甲基澳瑞他汀E(MMAE)... 详细信息

目的:维布妥昔单抗(Adcetris)是由美国西雅图遗传学公司和日本武田公司联合开发的一种抗体偶联药物(ADC)。它的结构由抗肿瘤抗原CD30的特异性抗体c AC10、可断裂型二肽连接子Mc-Val-Cit-PABC-PNP、小分子毒性药物单甲基澳瑞他汀E(MMAE)组成,主要用于霍杰金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤的治疗。由于Adcetris还在专利保护期内(2023年7月失效),目前国内只有价格高昂的原研药在售,所以研发Adcetris仿制药具有重要研究意义。本课题主要对Adcetris结构中的连接子部分进行研究,通过设计与试验得到一条稳定、高收率、符合绿色化学要求、适合工业化生产的合成工艺,为后续Adcetris仿制药及具有相同连接子ADC的研发提供参考,达到降低生产成本的目标。方法:首先,通过比对分析连接子Mc-Val-Cit-PABC-PNP的现有合成工艺,选择出一条较优的合成路线。该路线以N-[(9H-芴-9-甲氧基)羰基]-L-缬氨酸-2,5-二氧代-1-吡咯烷基酯(Fmoc-Val-OSu)为起始原料,先与瓜氨酸发生氨解反应;在2-乙氧基-1(2H)-喹啉羧酸乙酯(EEDQ)的作用下与对氨基苯甲醇发生酰胺化反应,连接一个可自发消除的间隔基;再以二乙胺做有机碱去除缬氨酸上的Fmoc保护基;将暴露出的N端与6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯(Mc-OSu)发生氨解反应;再与二(对硝基苯)碳酸酯发生酯交换反应得目标化合物。通过单因素试验对各步反应时间、中间体纯化方式、投料量比、有机碱的使用、目标化合物合成中所使用的试剂及纯化方式等条件进行优化,使产品的纯度和收率均得到提高,并且经H NMR、C NMR、IR和HRMS对各中间体及终产物进行结构确认。接着将起始原料的投料量提高至100 g,通过放大试验对优化的合成工艺进行验证。随后,通过方法学考察验证连接子Mc-Val-Cit-PABC-PNP含量测定选择的HPLC色谱条件和方法。最后,将得到的连接子与MMAE模型化合物反应,确定连接子Mc-Val-Cit-PABC-PNP与小分子毒性药物偶联反应的条件。结果:通过H NMR、C NMR、IR和HRMS方法确证小试、放大试验得到的终产物结构为连接子Mc-Val-Cit-PABC-PNP,含量为99.2%。其中,当投料规模为100 g时合成工艺总收率稳定,可达28.3%。HPLC测定含量的方法条件为:采用C色谱柱;流动相为V(乙腈):V(水)=50:50;进样体积为20μL;柱温为30℃;检测波长为254 nm。确定连接子与小分子毒性药物的偶联条件为:投料比n(Mc-Val-Cit-PABC-PNP):n(HOBt):n(小分子毒性药物):n(DIPEA)=1.0:1.0:1.1:2.0,室温反应过夜。结论:优化得到的连接子Mc-Val-Cit-PABC-PNP合成工艺避免了危化品、剧毒品的使用,与原研路线相比条件温和,操作简便,产物的纯度高并且收率稳定,适用于工业化生产。经方法学考察,以HPLC进行连接子Mc-Val-Cit-PABC-PNP含量测定的色谱条件线性关系良好,回收率、精密度、重复性实验均满足《中国药典》对采用HPLC做含量测定的要求。连接子Mc-Val-Cit-PABC-PNP与MMAE模型化合物的偶联实验得到的产物经结构确证为预期化合物,采用的连接子与小分子毒性药物的偶联条件可行。实验结果可为Adcetris仿制药的研究提供基础和依据,同时,对具有相同连接子的其它ADC的合成与研发具有促进作用。

关键词：工艺优化含量测定合成连接子 Mc-Val-Cit-PABC-PNP 维布妥昔单抗药物偶联技术

两种含金刚烷基连接子的偶氮化合物的制备与表征

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安徽工程大学学报 2014年第2期29卷 31-34页

作者：彭星星虞少波周文娟董菁郑本陪高建纲安徽工程大学生物与化学工程学院安徽芜湖241000 芜湖市产品质量监督检验所安徽芜湖241000 安徽光电子科学与技术重点实验室安徽合肥230026

以对氨基苯腈、对硝基苯胺为原料,通过重氮化-偶联、亲核取代、酰胺化等多步反应合成了两种含金刚烷基连接子的偶氮化合物,并利用紫外-可见吸收光谱、傅里叶变换红外吸收光谱及核磁共振氢谱等方法对产物进行了表征和结构确认.

关键词：偶氮化合物 1-金刚烷甲酰氯重氮化-偶联反应连接子

天冬酰胺类抗体-药物偶联物连接子的合成新工艺

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浙江理工大学学报（自然科学版） 2023年第5期49卷 612-617页

作者：林子健曹小冬浙江理工大学理学院杭州310018

为了提高抗体-药物偶联物(Antibody-drug conjugate,ADC)的连接子4-N-(N-(L-丙氨酰-L-丙氨酰)-N′-三苯甲基-L-天冬酰胺酰基)-氨基苯甲醇(NH_(2)-AAN(Trt)-PAB)的合成效率,设计了一条新的合成路线。以N-芴甲氧羰基-N′-三苯甲基-L-天冬... 详细信息

为了提高抗体-药物偶联物(Antibody-drug conjugate,ADC)的连接子4-N-(N-(L-丙氨酰-L-丙氨酰)-N′-三苯甲基-L-天冬酰胺酰基)-氨基苯甲醇(NH_(2)-AAN(Trt)-PAB)的合成效率,设计了一条新的合成路线。以N-芴甲氧羰基-N′-三苯甲基-L-天冬酰胺为起始原料,经过氨基酸缩合、氨基脱保护4步反应,高效合成了NH_(2)-AAN(Trt)-PAB。LCMS、1H NMR分析表征结果表明成功合成了NH_(2)-AAN(Trt)-PAB。该研究具有操作简便、条件温和可控、合成效率高、总产率较高等特点,有利于NH_(2)-AAN(Trt)-PAB的放大生产及其在ADC药物研发中的应用,同时对其他蛋白酶可裂解连接子的合成具有借鉴意义。

关键词：抗体-药物偶联物连接子天冬酰胺氨基酸缩合氨基脱保护可裂解连接子

2-磺酸-4-硫代丁酸类抗体-药物偶联物连接子的合成

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浙江理工大学学报（自然科学版） 2023年第3期49卷 374-378页

作者：杨丽萍曹小冬浙江理工大学理学院杭州310018

设计并合成成本低廉但功能相近的Sulfo-SPDB类似物2-磺酸基-4-(三甲苯基硫代)丁酸,以降低抗体-药物偶联物(Antibody-drug conjugate, ADC)亲水性连接子2-磺酸基-4-(2-吡啶二硫代)丁酸(Sulfo-SPDB)的制备成本。以4-巯基丁酸为起始原料,... 详细信息

设计并合成成本低廉但功能相近的Sulfo-SPDB类似物2-磺酸基-4-(三甲苯基硫代)丁酸,以降低抗体-药物偶联物(Antibody-drug conjugate, ADC)亲水性连接子2-磺酸基-4-(2-吡啶二硫代)丁酸(Sulfo-SPDB)的制备成本。以4-巯基丁酸为起始原料,通过取代、磺酰化、还原、巯基保护等四个步骤制得Sulfo-SPDB类似物。通过优化反应条件,目标产物的总产率可达85%;采用质谱、紫外、^(1)H-NMR对产物的结构进行表征和分析,结果显示产物确为目标产物。该合成路线具有原料易得、反应条件温和、操作简便、能耗低等特点,对Sulfo-SPDB衍生物的合成具有借鉴意义。

关键词：抗体-药物偶联物连接子 2-磺酸基-4-(2-吡啶二硫代)丁酸 2-磺酸基-4-(三甲苯基硫代)丁酸巯基保护磺酰化

用于构筑功能性蛋白缀合物的荧光触发高效连接子（英文）

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用于构筑功能性蛋白缀合物的荧光触发高效连接子（英文）

中国化学会第十三届全国分析化学年会

作者：刘固寰姜琰琰刘世勇中国科学技术大学高分子科学与工程系

We report on in situ fluorescent quantification of the coupling efficiency between azide-terminated synthetic polymers/drugs/imaging probes and thiol-functionalized antibodies/proteins/peptides/synthetic polymer chains, by utilizing doubly caged profluorescent and heterodifunctional core molecule （C1） as the self-sorting bridging unit. Orthogonal dual ‘click’ coupling of C1 with azide- and thiol-functionalized precursors leads to highly fluorescent bioconjugates, whereas single click products of C1 remain nonfluorescent. The ‘AND’ logic gate-type fluorogenic feature also enables further integration with fluorescence resonance energy transfer （FRET） processes and the installation of coupling-trigger-release module. For antibody-probe conjugates constructed from anti- carcinoembryonic antigen （ACEA） and quinone-caged profluorescent naphthalimide （QNAM-N3）, the dual ‘click’ coupling process with C1 can be facilely monitored by the turn-on of C1 emission, whereas prominent changes in FRET emission ratios were recorded when triggered by intra-cellular quinone oxidoreductase （NQO1）, which is overexpressed in most types of cancer cells. To further demonstrate the potency and generality of the ‘AND’-type fluorogenic conjugation strategy, we further configure it into the fabrication of antibody-drug conjugates from ACEA and doxorubicin （DOX）. Both C1- bridged coupling process and subsequent nitroreductase-triggered DOX release process under hypoxic milieu from the resultant antibody-drug conjugates could be in situ monitored by distinct and continuous changes in FRET ratios between C1 and DOX emission bands （Fig. 1）.

关键词：连接子抗体-药物缀合物荧光触发酶

来源： cnki会议评论

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cnki会议

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自由界面模态综合技术中的连接子结构

振动与冲击 1994年第1期13卷 55-59页

作者：张洪田张志华王芝秋张天元哈尔滨船舶工程学院

本文在自由界面模态综合技术中引入了连接子结构的概念，改进了子结构间的模态耦合变换关系，扩展了应用范围。进而使得用该方法分析某些情况下的结构振动问题更为灵活有效，且易于与模态试验技术相结合。

关键词：连接子结构振动自由界面模态