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蛋白降解靶向嵌合体临床前及临床研究进展

生物工程学报 2023年第9期39卷 3615-3627页

作者：刘昭祥刘森湖北工业大学工业发酵省部共建协同创新中心湖北武汉430068 湖北工业大学发酵工程教育部重点实验室湖北武汉430068 湖北微生元生物科技有限公司湖北鄂州436006

蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimera,PROTAC)是一种可以同时结合E3连接酶和靶蛋白的异双功能小分子,能够借助泛素-蛋白酶体系统特异性降解靶蛋白。目前PROTAC药物大多处于临床试验阶段,配体主要为非共价化合物,具有克服... 详细信息

蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimera,PROTAC)是一种可以同时结合E3连接酶和靶蛋白的异双功能小分子,能够借助泛素-蛋白酶体系统特异性降解靶蛋白。目前PROTAC药物大多处于临床试验阶段,配体主要为非共价化合物,具有克服耐药性、降解“不可用药”靶蛋白的优势,但非共价配体会使PROTAC产生钩效应(hook effect),影响药效发挥。而共价配体凭借自身优势,可以避免该现象的发生,对于PROTAC的发展具有极大的帮助。本文总结了临床前及临床研究阶段,PROTAC分子在核内蛋白、跨膜蛋白和胞浆蛋白3种蛋白靶点中的应用,并以此为基础进行了讨论与展望,以期为今后PROTAC的发展提供一定的研究思路和参考。

关键词：蛋白降解靶向嵌合体临床研究靶蛋白耐药性

蛋白降解靶向嵌合体在非小细胞肺癌治疗中的研究进展

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中国肺癌杂志 2022年第7期25卷 477-481页

作者：姜琳张敬博胡嘉淇齐海翔许恒中国医学科学院药物研究所北京100050

蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeria,PROTAC)通过利用泛素蛋白酶体途径实现对靶蛋白降解,颠覆了传统小分子抑制剂的理念。在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)常见的突变靶点中,PROTAC技术在临床前研究... 详细信息

蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeria,PROTAC)通过利用泛素蛋白酶体途径实现对靶蛋白降解,颠覆了传统小分子抑制剂的理念。在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)常见的突变靶点中,PROTAC技术在临床前研究中已经成功实现了鼠类肉瘤病毒癌基因(kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog,KRAS)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)等蛋白的有效降解。PROTAC药物以其事件驱动的独特优势,有望克服小分子抑制剂产生的获得性耐药的问题,并对难成药靶点展现出良好的治疗潜力,有望成为NSCLC治疗的新策略。

关键词：蛋白降解靶向嵌合体肺肿瘤 EGFR ALK KRAS

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蛋白降解靶向嵌合体技术在血液肿瘤中的应用

中国实验血液学杂志 2023年第6期31卷 1921-1924页

作者：贾艳楠秘营昌中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所) 实验血液学国家重点实验室国家血液系统疾病临床医学研究中心细胞生态海河实验室天津300020

蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)是一种利用细胞内泛素蛋白酶体系统选择性降解靶蛋白的“异双功能”小分子药物。因其独特的作用机制、靶向“不可成药”和突变肿瘤蛋白、组织特异性等优势在肿瘤药物开发中发挥出巨大的潜力。一系列靶向在血... 详细信息

蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)是一种利用细胞内泛素蛋白酶体系统选择性降解靶蛋白的“异双功能”小分子药物。因其独特的作用机制、靶向“不可成药”和突变肿瘤蛋白、组织特异性等优势在肿瘤药物开发中发挥出巨大的潜力。一系列靶向在血液系统恶性肿瘤发生发展中起关键作用的蛋白的PROTAC已经相继被开发,特别是针对BCL-XL、IRAK4、STAT3和BTK等靶点的PROTAC已进入临床试验阶段。本文将对靶向血液系统肿瘤常见靶点的PROTAC在临床前或者临床试验中取得的研究成果进行综述。

关键词：蛋白降解靶向嵌合体血液肿瘤靶点蛋白酶体系统

蛋白降解靶向嵌合体在抗肿瘤治疗中的研究进展

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中国新药与临床杂志 2023年第7期42卷 428-435页

作者：汪子肖李永生范婷张玲杨红毕学苑西安交通大学附属红会医院陕西西安710054

随着蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)的发展,利用蛋白质降解机制来降解致癌蛋白的治疗策略取得了突破性进展。PROTAC能通过多聚泛素化-蛋白酶体途径诱导致病蛋白降解,有望克服传统肿瘤抑制剂易脱靶或靶标突变带来的耐药性等问题。近年来,多... 详细信息

随着蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)的发展,利用蛋白质降解机制来降解致癌蛋白的治疗策略取得了突破性进展。PROTAC能通过多聚泛素化-蛋白酶体途径诱导致病蛋白降解,有望克服传统肿瘤抑制剂易脱靶或靶标突变带来的耐药性等问题。近年来,多款PROTAC小分子降解剂相继进入Ⅰ期或Ⅱ期临床试验,如何通过优化其分子结构及探索新靶点来开发更多临床有效的PROTAC小分子降解剂已成为新热点。

关键词：蛋白降解靶向嵌合体泛素蛋白连接酶类分子结构抗肿瘤活性

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蛋白降解靶向嵌合体在消化道肿瘤中的应用进展

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中国临床研究 2024年第3期37卷 464-468页

作者：雷靖阮露晞杨晖陈美丽袁忆航李惠子张全安南京医科大学附属江宁医院肿瘤科江苏南京211100

蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)是一种有效的靶向蛋白降解(TPD)策略。作为一种异源双功能分子,PROTAC由目标蛋白(POI)共轭物、连接器和E3连接酶配体组成,能够通过劫持细胞的泛素—蛋白酶体系统(UPS)来诱导蛋白质的泛素化蛋白酶体降解,从而... 详细信息

蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)是一种有效的靶向蛋白降解(TPD)策略。作为一种异源双功能分子,PROTAC由目标蛋白(POI)共轭物、连接器和E3连接酶配体组成,能够通过劫持细胞的泛素—蛋白酶体系统(UPS)来诱导蛋白质的泛素化蛋白酶体降解,从而从细胞中移除特定的致癌蛋白。目前,已有越来越多的靶向消化道肿瘤的PROTAC成功研发,其中许多POI已被证实为有效的临床药物靶点。本文将详细阐述PROTAC的工作机制、研究进展以及其在消化道肿瘤研究中的应用,并将探讨PROTAC在癌症治疗中的优势、潜在挑战以及其在未来抗肿瘤治疗中的前景。

关键词：蛋白降解靶向嵌合体靶向蛋白质降解消化道肿瘤 E3连接酶

蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)的研究进展

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中国药物化学杂志 2019年第3期29卷 234-240页

作者：王瑞峰杨博文赵冬梅程卯生沈阳药科大学基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室

蛋白降解靶向嵌合体(proteolytic targeting chimera,PROTAC)是一类能够通过诱导靶蛋白的多聚泛素化而导致靶蛋白降解的化合物。PROTAC作为双功能分子,具有非常广泛的应用与发展空间。PROTAC是药物研发领域的一个新兴方向,通过降解靶蛋... 详细信息

蛋白降解靶向嵌合体(proteolytic targeting chimera,PROTAC)是一类能够通过诱导靶蛋白的多聚泛素化而导致靶蛋白降解的化合物。PROTAC作为双功能分子,具有非常广泛的应用与发展空间。PROTAC是药物研发领域的一个新兴方向,通过降解靶蛋白来调控体内蛋白含量的策略极大地拓展了潜在药物靶标的范围。本文主要简介PROTAC的结构、作用机制、最新研究成果、技术优势以及目前存在的问题。

关键词：蛋白降解靶向嵌合体泛素化双功能分子作用机制

蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）化合物高内涵荧光筛选模型的构建和应用

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蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）化合物高内涵荧光筛选模型的构建...

作者：吕才瑞厦门大学

学位级别：硕士

蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimeras,PROTACs)是一种兴起的靶向蛋白降解技术。作为一种双功能小分子,它一端结合目的蛋白(protein of interest,POI),另一端结合E3泛素连接酶,形成POI-PROTAC-E3三元复合物,从而劫持泛素... 详细信息

蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimeras,PROTACs)是一种兴起的靶向蛋白降解技术。作为一种双功能小分子,它一端结合目的蛋白(protein of interest,POI),另一端结合E3泛素连接酶,形成POI-PROTAC-E3三元复合物,从而劫持泛素蛋白酶体系统启动对目的蛋白的特异性降解。PROTACs具有不受“占位驱动”药物作用模式限制的优势,有望克服之前被认为无法成药的靶蛋白,同时还具有持续介导目的蛋白降解的催化性质。因此,自PROTACs问世以来,一直受到广泛关注。目前已有大量的PROTACs化合物被开发出来,其中一部分佼佼者已经进入临床实验中。鉴于PROTACs广泛的应用前景,简单高效的PROTACs化合物筛选平台的构建和应用具有重要意义。本论文将双分子荧光互补技术(Bimolecular Fluorescence Complementation,BiFC)和Cytation5细胞成像多功能微孔板检测系统结合起来,成功构建并优化了靶向ALK和EGFR突变体的PROTACs小分子化合物高内涵荧光筛选模型。通过一系列筛选,我们获得了潜在靶向ALK的新型PROTAC化合物03-051和靶向EGFR的新型PROTAC化合物16-099和16-101。化合物03-051能够有效诱导ALK-CRBN复合体的形成,促进ALK的泛素化降解。16-099和16-101能够降解EGFR突变体,克服三代EGFR抑制剂临床应用所产生的L858R/T790M/C797S以及Del19/T790M/C79 7S耐药。同时本论文也利用GFP11-Tag标记内源性靶蛋白,实现内源性蛋白定位和表达水平的可视化。综上,本工作构建了 PROTACs化合物的高内涵荧光筛选模型并基于该筛选模型发现了潜在的ALK和EGFR的新型PROTAC化合物。我们的工作为PROTACs提供了简便、高效的高通量筛选方案,有望发展成为PROTACs筛选平台,推动PROTACs小分子化合物的发现和临床转化。

关键词：蛋白降解靶向嵌合体双分子荧光互补 GFP11-Tag标记 ALK EGFR

蛋白降解靶向嵌合体资源库（PROTAC-hub）构建与检索平台的开发

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蛋白降解靶向嵌合体资源库（PROTAC-hub）构建与检索平台的开发

作者：赵崇泽华南理工大学

学位级别：硕士

2019年末,一场肆虐全球的新冠病毒肺炎疫情爆发,至今世界范围内很多地区的民众还饱受疫情影响,这使得公众对健康问题愈发重视。然而,面对突发的新冠疫情和已经存在的人类复杂疾病,现有的药物治疗方案还未能满足其需求。新药研究与开发... 详细信息

2019年末,一场肆虐全球的新冠病毒肺炎疫情爆发,至今世界范围内很多地区的民众还饱受疫情影响,这使得公众对健康问题愈发重视。然而,面对突发的新冠疫情和已经存在的人类复杂疾病,现有的药物治疗方案还未能满足其需求。新药研究与开发最初的起始点是可药性靶标的选择,然而靶标的可药性评价费时耗力,且人体有很多疾病相关的蛋白被认为是不可药的。在过去的二十年中,研究人员设计了一种蛋白质敲低系统,通过使用称为蛋白降解靶向嵌合体(Proteolysis Targeting Chimera,PROTAC)的小分子诱导体内靶蛋白的选择性降解。PROTAC技术是当前新药研发领域最热门的技术之一,它通过泛素-蛋白酶体系统诱导靶向蛋白降解从而使靶点从“不可成药性”变成“可成药性”属性,例如KRAS、TP53等。区别于传统的占据驱动的药理学原理,事件驱动的PROTAC技术具有诸多优势,比如高活性、高选择性,催化降解作用模式,靶向不可成药靶点等。基于PROTAC技术的新药研发已成为了工业界和学术界关注的热点领域。基于PROTAC技术的药物设计与发现策略克服了传统小分子抑制剂的缺陷,在新药研发领域具有广阔的应用前景。随着科学界对蛋白降解靶向嵌合体研究的持续深入,各大医药相关期刊数据库已积累了越来越多的PROTAC药物研究相关数据。但是,这些数据大多零散地分布在各类科学文献中,不利于相关科研人员进行快速的查询和知识再利用。因此,开发一个线上的、可检索且可视化的PROTAC资源库就显得十分必要。通过系统地收集与已报道PROTAC研究的相关数据,并对所收集的数据进行深度标注和标准化处理,便可开发出支持智能检索和可视化的PROTAC资源库。基于上述需求,本文首次提出并开发基于Web的蛋白降解靶向嵌合体资源库(PROTAC-hub)。该资源库构建是从各大医药期刊数据库网站中,抓取、汇总及整理与PROTAC研究相关的科学文献,并对文献进行人工的阅读并标注相关数据,最后利用PHP、Java编程和My SQL数据库开发工具,构建蛋白降解靶向嵌合体数据库。目前该资源库收录1785个PROTAC分子,119500药理学活性,860个Linker、4555可计算的理化性质。此外,该资源库还收集涉及可降解的122靶标和对应的小分子配体预测结合模式98431种。该数据库支持结构和文本检索以及E3泛素连接酶亚型分类检索、靶向降解蛋白分类检索以及降解靶标相关疾病分类检索。随着科学界对蛋白降解靶向嵌合体研究的持续关注和推进,我们将不断更新和扩大PROTAC-hub。我们期望PROTAC-hub能成为蛋白降解靶向嵌合体研究的基础知识库系统,加快蛋白降解靶向嵌合体的研究和新药研发进程。PROTAC-hub数据库链接为:http://***/PROTAC-hub/***

关键词：蛋白降解靶向嵌合体数据库与检索系统 Web服务器

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小分子蛋白降解靶向嵌合体的研究进展

中国现代应用药学 2021年第22期38卷 2891-2899页

作者：谢妙红高明明凌佳楠杜文婷杭州医学院杭州310053

蛋白降解靶向嵌合体(proteolytic targeting chimera,PROTAC)是一种通过泛素-蛋白酶体系统选择性降解靶蛋白的新技术。PROTAC是一类异双功能分子,其中包含靶向目标蛋白质的配体,募集E3连接酶的配体和连接这2个配体的接头。与传统抑制剂... 详细信息

蛋白降解靶向嵌合体(proteolytic targeting chimera,PROTAC)是一种通过泛素-蛋白酶体系统选择性降解靶蛋白的新技术。PROTAC是一类异双功能分子,其中包含靶向目标蛋白质的配体,募集E3连接酶的配体和连接这2个配体的接头。与传统抑制剂相比,它们在功效、选择性和耐药性方面均具有许多优势。因此,近二十年来已经开发了许多有前途的PROTACs,尤其是小分子PROTACs。本文选择CRBN、VHL、MDM2和cIAP14种常见E3连接酶为代表,针对不同的靶向目标进行分类,在阐述4种E3连接酶各自特点的同时,也综述了基于不同E3连接酶的小分子PROTACs的研究进展。

关键词： E3连接酶蛋白降解靶向嵌合体蛋白降解小分子抑制剂癌症治疗