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蓖麻毒蛋白a链与抗表皮生长因子受体单克隆抗体偶联物的抗肿瘤效应

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中国临床药理学与治疗学 2009年第11期14卷 1234-1239页

作者：申苏建吴金明金思思黄智铭吴建胜温州医学院附属第一医院消化内科

目的:将蓖麻毒蛋白(ricin)A链(RTA)与表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)mab偶联形成免疫毒素(immunotoxin,IT),并评价该偶联物的体外抗肿瘤作用。方法:从蓖麻籽中提纯RTA,采用N-琥珀酰胺-3-(2-吡啶二硫)丙酸酯[N-succinimidyl-3-(2-pyridyldithio)-pro-pionate,SPDP]为偶联剂制备ITEGFR mab-RTA,以SDS-PAGE检测RTA的提取及IT的偶联,以DAB显色法检测IT对人肝癌HepG2细胞的结合能力,以间接ELISA方法测定IT的免疫反应性,以CCK-8法测定IT的体外抗肿瘤作用。结果:RTA从蓖麻籽中提取后,与EGFR mab成功偶联。IT基本保留了EGFR mab对HepG2细胞的结合能力和免疫反应性,及对HepG2细胞和LO2细胞表现了不同的体外细胞毒作用。结论:EGFR mab-RTA具有特异性抑制肝癌细胞增殖的作用,有望成为新型的抗肝癌药物。

关键词：蓖麻毒蛋白a链单克隆抗体免疫毒素

聚合物修饰的蓖麻毒蛋白a链在荷瘤大鼠体内分布的研究

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中国药学杂志 2007年第2期42卷 113-115,146页

作者：方凯黎维勇郭文韬舒柏华崔武任陈华庭华中科技大学同济医学院附属协和医院武汉430022 华中科技大学生命科学与技术学院武汉430074 华中科技大学同济医学院核医学室武汉430022

目的研究两种不同相对分子质量的单甲氧聚乙二醇(monomethoxypolyethyleneglycol,mPEG)与蓖麻毒蛋白a链(ricinAchain,RTA)偶联后在荷瘤大鼠体内分布情况,探讨聚合物修饰的RTA靶向治疗肿瘤的可能性。方法荷瘤大鼠动物模型分3组,分别尾静... 详细信息

目的研究两种不同相对分子质量的单甲氧聚乙二醇(monomethoxypolyethyleneglycol,mPEG)与蓖麻毒蛋白a链(ricinAchain,RTA)偶联后在荷瘤大鼠体内分布情况,探讨聚合物修饰的RTA靶向治疗肿瘤的可能性。方法荷瘤大鼠动物模型分3组,分别尾静脉注射125I-RTA,125I-RTA-mPEG-MAL和125I-RTA-mPEG-OPSS后,在不同时间点分批处死大鼠,行组织分布测定,并相互比较。结果RTA-mPEG偶联物的生物半衰期较RTA有明显延长,且随时间的延长RTA-mPEG偶联物的瘤/非瘤组织的放射性比值与RTA比显著增大。在肝、脾脏组织,注射后1h测得RTA摄取率大于RTA-mPEG偶联物。结论通过聚乙二醇的修饰,使RTA生物半衰期大大延长,且修饰后能避免肝脏、脾脏的摄取,并靶向到肿瘤组织。

关键词：聚乙二醇蓖麻毒蛋白a链体内分布

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聚乙二醇修饰的蓖麻毒蛋白a链的特性研究

中国医院药学杂志 2006年第8期26卷 915-918页

作者：黎维勇方凯郭文韬戴垚谌辉陈华庭华中科技大学同济医学院附属协和医院湖北武汉430022 华中科技大学生命科学与技术学院湖北武汉430074 中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所北京100050

目的:研究两种不同相对分子质量(Mr)的单甲氧聚乙二醇(Monomethoxy polyethylene glycol,mPEG)与蓖麻毒蛋白a链(ricin A-chain,RTA)偶联后三者的免疫原性和毒性的不同。方法:从天然蓖麻籽中提取纯化的RTA,并分别与相对分子质量为5KD和1... 详细信息

目的:研究两种不同相对分子质量(Mr)的单甲氧聚乙二醇(Monomethoxy polyethylene glycol,mPEG)与蓖麻毒蛋白a链(ricin A-chain,RTA)偶联后三者的免疫原性和毒性的不同。方法:从天然蓖麻籽中提取纯化的RTA,并分别与相对分子质量为5KD和10KD的mPEG反应偶联,得到两种不同的RTA-mPEG偶联物。用蛋白质印迹方法比较RTA和不同的RTA-mPEG偶联物之间的免疫原性的变化,此外通过用噻唑蓝比色法(MTT)对RTA及不同偶联物的体外细胞毒性进行评价,并通过测定半数致死量(LD50)的方法比较它们的体内毒性。结果:经聚乙二醇修饰后的RTA,其毒性有明显的下降。此外,对其免疫原性的研究表明,RTA的PEG化也能降低RTA的免疫原性。结论:聚乙二醇能遮蔽RTA,使其免疫原性和毒性有很大的降低。且下降的程度同与RTA偶联的聚乙二醇的相对分子量成正相关。

关键词：蓖麻毒蛋白a链聚乙二醇免疫原性毒性

聚乙二醇修饰的蓖麻毒蛋白a链的免疫原性和在小鼠体内急性毒性研究

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食品与药品 2006年第12A期8卷 41-43页

作者：赵燕彪侯黎伟丁敏敏张慧娥山东弘立医学动物实验研究有限公司山东济南250101 山东省郓城县疾病预防控制中心山东郓城274700

目的研究单甲氧聚乙二醇(mPEG)与蓖麻毒蛋白a链(RA)偶联后RA免疫原性和毒性的改变。方法从天然蓖麻籽中提取纯化的RA,经与含活性马来酰亚胺基团的mPEG反应偶联,得到纯化的mPEG偶联RA。用蛋白质印迹方法比较RA修饰前后的免疫原性,通过测... 详细信息

目的研究单甲氧聚乙二醇(mPEG)与蓖麻毒蛋白a链(RA)偶联后RA免疫原性和毒性的改变。方法从天然蓖麻籽中提取纯化的RA,经与含活性马来酰亚胺基团的mPEG反应偶联,得到纯化的mPEG偶联RA。用蛋白质印迹方法比较RA修饰前后的免疫原性,通过测定半数致死量(LD50)比较RA修饰前后的毒性。结果mPEG偶联RA后免疫原性和毒性均明显下降。偶联前RA链的LD50为2.37 ***-1,经mPEG修饰后RA的LD50为***-1。结论聚乙二醇能遮蔽RA,降低其免疫原性和毒性。

关键词：蓖麻毒蛋白a链免疫原性急性毒性

聚乙二醇修饰的蓖麻蛋白毒素A链偶联物的制备及其生物学特性的研究

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聚乙二醇修饰的蓖麻蛋白毒素A链偶联物的制备及其生物学特性的研究

作者：方凯华中科技大学

学位级别：硕士

目的:研究两种不同分子量以及不同连接键的聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)与蓖麻毒蛋白a链(Ricin Toxin A Chain, RTA)偶联,并比较了偶联物与游离的RTA在体内外毒性以及药代动力学方面的改变。方法:从天然蓖麻籽中提取纯化的RTA,... 详细信息

目的:研究两种不同分子量以及不同连接键的聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)与蓖麻毒蛋白a链(Ricin Toxin A Chain, RTA)偶联,并比较了偶联物与游离的RTA在体内外毒性以及药代动力学方面的改变。方法:从天然蓖麻籽中提取纯化的RTA,并分别与相对分子量(Mr)为5KD和10KD的单甲氧基聚乙二醇(Monomethoxy polyethylene glycol,mPEG)反应偶联,得到两种不同的RTA-mPEG偶联物。并通过测定其半数致死量(LD50)来比较它们在小鼠体内的毒性。用MTT比色法对RTA及不同偶联物的体外细胞毒性进行评价和比较。此外建立大鼠皮下肿瘤模型,并将其分为三组,用125I标记RTA及其PEG偶联物,将标记后的三种药物(125I-RTA, 125I-RTA-mPEG-MAL和125I-RTA-mPEG-OPSS)通过尾静脉分别注入三组大鼠体内,在不同时间点分批处死大鼠,行组织分布测定,并相互比较。结果:体内外急性毒性实验表明,与mPEG偶联后的RTA的毒性明显下降,且下降的程度与mPEG的相对分子量的大小有关。组织分布实验表明,RTA-mPEG偶联物的生物半衰期较RTA有明显延长,且随时间的延长RTA-mPEG偶联物的瘤/非瘤组织的放射性比值与RTA比显著增大。在肝、脾脏组织,注射后1小时测得RTA摄取率大于RTA-mPEG偶联物。结论:聚乙二醇能遮蔽RTA,使其毒性有明显下降。此外通过聚乙二醇的修饰,使RTA生物半衰期大大延长,且修饰后能避免肝脏、脾脏的摄取,并靶向到肿瘤组织。

关键词：聚乙二醇蓖麻毒蛋白a链毒性体内分布

免疫毒素EGFR mab-RTA的制备及鉴定

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中国生物制品学杂志 2010年第5期23卷 510-513页

作者：申苏建吴金明金思思黄智铭吴建胜温州医学院附属第一医院消化内科浙江温州325000

目的制备由抗表皮生长因子受体(EGFR)单克隆抗体(mab)与蓖麻毒蛋白a链(RTA)偶联而成的免疫毒素(IT),并进行鉴定。方法以N-琥珀酰胺-3(-2-吡啶二硫)丙酸酯(SPDP)为偶联剂,制备免疫毒素EGFRmab-RTA,SDS-PAGE分析其纯度及成分,DAB显色法检... 详细信息

目的制备由抗表皮生长因子受体(EGFR)单克隆抗体(mab)与蓖麻毒蛋白a链(RTA)偶联而成的免疫毒素(IT),并进行鉴定。方法以N-琥珀酰胺-3(-2-吡啶二硫)丙酸酯(SPDP)为偶联剂,制备免疫毒素EGFRmab-RTA,SDS-PAGE分析其纯度及成分,DAB显色法检测其对人肝癌HepG2细胞的结合能力。结果 SDS-PAGE分析显示免疫毒素成功构建,偶联物中EGFRmab与RTA的偶联比为1:1.16,免疫毒素基本保留了EGFRmab对HepG2细胞的结合能力。结论利用SPDP可实现EGFRmab与RTA的成功偶联。

关键词：表皮生长因子受体单克隆抗体蓖麻毒蛋白a链免疫毒素

RTA-RA_3是B_(220)特异性的有潜力的抗自身免疫的免疫毒素

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泸州医学院学报 1994年第1期17卷 1-5页

作者：吴敏林美淳张育华曾云周维其陈正芳任德莲能势真人泸州医学院微生物学教研室 646000 日本东北大学病理学部

将抗B220单克隆抗体分泌克隆RA3注射至SCID小鼠腹腔以获取腹水，抗体经proteinA亲和层析柱提纯，再经SPDP双功能交联剂修饰后，与还原的去糖基蓖麻毒蛋白a链反应生成免疫毒素***150柱层析分离纯化此免疫毒素，在还原状态下可见到免疫球... 详细信息

将抗B220单克隆抗体分泌克隆RA3注射至SCID小鼠腹腔以获取腹水，抗体经proteinA亲和层析柱提纯，再经SPDP双功能交联剂修饰后，与还原的去糖基蓖麻毒蛋白a链反应生成免疫毒素***150柱层析分离纯化此免疫毒素，在还原状态下可见到免疫球蛋白重链、轻链及另一条带RTA．免疫毒素体内注射，研究MRL/＋和MRL/lpr小鼠脾细胞的淋巴细胞标志．实验表明：RTA－RA3对脾B220＋细胞有显著抑制作用．提示这一免疫毒素可用于治疗自身免疫性疾病。

关键词：蓖麻毒蛋白a链自身免疫单克隆抗体