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首发未用药抑郁症患者脑结构和功能损伤的遗传机制

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首发未用药抑郁症患者脑结构和功能损伤的遗传机制

作者：方倩安徽医科大学

学位级别：硕士

背景:以往大量研究证明重性抑郁症(MDD)患者常常伴随大脑结构和功能的改变,然而对于MDD患者这种特定疾病表型的遗传机制我们目前仍知之甚少。因此本研究主要目的是探究首发未用药抑郁症患者(DF-MDD)脑结构和功能损伤的遗传机制。方法:... 详细信息

背景:以往大量研究证明重性抑郁症(MDD)患者常常伴随大脑结构和功能的改变,然而对于MDD患者这种特定疾病表型的遗传机制我们目前仍知之甚少。因此本研究主要目的是探究首发未用药抑郁症患者(DF-MDD)脑结构和功能损伤的遗传机制。方法:在本研究中,我们进行了全面的、系统的多模态神经影像学荟萃分析,来确定DF-MDD大脑结构即灰质体积、大脑功能包括局部一致性,低频振幅,和分数低频振幅的改变。此外,我们对艾伦人脑图谱中的基因表达数据使用标准化的方法进行处理,进行神经影像-转录组空间相关分析,以确定DF-MDD大脑结构和功能变化相关的基因,随后进行一系列基因功能特征分析。结果:荟萃分析显示,在DF-MDD中,脑岛、颞极、小脑和中央后回的灰质萎缩,而大脑功能变化呈现较复杂的模式,表现为颞极功能增高而楔叶/楔前叶、角回和舌回功能减低。此外,DF-MDD大脑结构和功能损害分别与1194(44个枢纽基因)和1733个(73个枢纽基因)基因的表达在空间上显著相关。两组基因及其功能特征包括功能富集、特异性表达、行为相关性和所构建的蛋白质-蛋白质相互作用网络均存在共同点和差异性。结论:本研究不仅证实了MDD的多基因遗传性质,而且显示这种疾病中大脑结构和功能损伤共同的和独特的遗传转录调节机制。

关键词：抑郁症神经影像荟萃分析大脑结构和功能艾伦人脑图谱基因表达

面部表情识别任务相关脑活动的基因表达关联研究

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面部表情识别任务相关脑活动的基因表达关联研究

作者：王紫蕊天津医科大学

学位级别：硕士

目的面部表情识别(facial expression recognition,FER)能力有助于人们理解、区分和响应大量外界刺激,在人际关系和社会交往中起着关键作用。虽然许多候选基因研究和GWAS研究都揭示了 FER相关的遗传位点,但这些基因的表达模式及生物学... 详细信息

目的面部表情识别(facial expression recognition,FER)能力有助于人们理解、区分和响应大量外界刺激,在人际关系和社会交往中起着关键作用。虽然许多候选基因研究和GWAS研究都揭示了 FER相关的遗传位点,但这些基因的表达模式及生物学机制仍不清楚。本研究从人脑连接组计划(Human Connectome Project,HCP)数据库获得高分辨率的基于FER任务的功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)数据,从艾伦人脑图谱(Allen Human Brain Atlas,AHBA)数据库中获得捐献者脑组织的基因表达数据,通过转录组-神经影像空间关联分析来研究人类FER相关的基因表达。材料和方法本研究的影像数据来自HCP数据库,包括203名健康右利手年轻人的FER任务fMRI数据。基因表达数据来自AHBA数据库中的6名健康人死后脑组织的1782个采样点的转录组数据。HCP受试者随机分为两组,该步骤重复5次,共形成10组。用SPM12对任务态fMRI数据进行单样本t检验,获得组水平的FER脑激活图。将激活图与捐献脑进行空间配准后,抽取1782个采样点的组水平脑激活的T值,然后进行跨采样点的T值与基因表达值(10185个基因)之间的空间Spearman相关分析,将在10组中都存在同一方向显著相关性的基因定义为FER相关基因。然后,进行了富集分析、细胞类型特异性表达分析和组织特异性表达分析,以深入探讨这些基因的生物学功能和表达特征;并利用STRING数据库构建蛋白质-蛋白质交互作用(protein-protein interaction network,PPI)网络,并使用CytoHubba软件确定前5个关键基因。最后,利用精神疾病的大型GWAS数据进行富集分析,以确定这些FER基因与情绪识别障碍相关疾病的关系。结果1.10组FER任务相关脑激活区的分布一致:正激活主要分布在双侧杏仁核、枕中回、颞中回和额上回;负激活主要分布在顶下小叶、中央后回和扣带回。2.经转录组-神经影像关联分析,共有153个基因在同一方向上表现出显著相关性(正相关79个基因;负相关74个基因)(P<0.05,Bonferroni校正)。将这些基因确定为FER相关基因。***相关基因的富集分析表明,FER相关基因主要在脑组织中,尤其是神经元中表达(P<0.05,BH-FDR corrected),这些基因可能与细胞连接组织、突触功能和神经系统发育调控有关(P<0.05,BH-FDR corrected)。4.由FER相关基因构建了一个包含149个节点和86条边的PPI网络,PPI网络中的前5个基因被确定为关键基因,包括NRXN2、CHRNA4、NLGN1、ACHE 和 FYN。***相关基因在情绪障碍相关疾病中显著富集,包括注意缺陷多动障碍(attention deficit and hyperactivity disorder,ADHD),自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD),双相情感障碍(bipolar disorder,BP),重度抑郁症(major depression disorder,MDD),精神分裂症(schizophrenia,SCZ),但在阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)中不显著。结论本研究利用HCP数据集和AHBA数据集进行了转录组-神经影像空间关联分析,确定了 153个重要的FER相关基因。富集分析表明,FER相关基因主要在脑组织,尤其是神经元中高表达,可能与细胞连接组织、突触功能和神经系统发育调控有关,表明FER是一个复杂的多基因生物学过程,可能涉及多种生物学通路。利用PPI网络揭示了FER相关的关键基因可能在情绪识别中起重要作用。此外,这些FER基因在有严重情绪障碍的精神疾病中表现出更高的富集。这项研究为理解FER相关的生物学机制提供了新的思路,并可能有助于探索情绪障碍相关疾病的治疗方法。

关键词：面部表情识别情绪功能磁共振成像基因表达艾伦人脑图谱富集分析

神经振荡的遗传调控具有频率依赖性：一项结合脑转录组与静息态功能磁共振的研究

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神经振荡的遗传调控具有频率依赖性：一项结合脑转录组与静息态功...

作者：刘思雨安徽医科大学

学位级别：硕士

目的:人类的大脑是一个复杂的动态系统,能够产生广泛的神经振荡波。有证据表明,某些频段内的神经振荡与特定的神经过程和认知功能有关。然而,我们目前对在不同频段下自发神经元活动的遗传机制知之甚少。因此本研究主要目的是为了探究不... 详细信息

目的:人类的大脑是一个复杂的动态系统,能够产生广泛的神经振荡波。有证据表明,某些频段内的神经振荡与特定的神经过程和认知功能有关。然而,我们目前对在不同频段下自发神经元活动的遗传机制知之甚少。因此本研究主要目的是为了探究不同频段下自发神经元活动的遗传机制。方法:利用发现数据集和两个独立验证数据集中的793名健康人的静息态功能磁共振数据,我们计算了四个不同频段的分数低频幅值(fALFF)。此外,我们对艾伦人脑图谱中的基因表达数据使用标准化的方法进行处理。然后,我们进行转录组-神经影像空间相关性分析,以确定每个频段与fALFF相关的基因。结果:我们发现了336个基因的表达量与slow-4频段(0.027～0.073 Hz)的fALFF相关,而在其他频段没有发现与fALFF相关的基因。此外,功能富集分析表明,这些与slow-4频段的fALFF相关的基因主要富集于离子通道、突触功能、神经系统以及许多神经精神疾病中。特异性表达分析表明,这些基因在脑组织、神经元和皮层发育后期都有特异性表达。同时,与slow-4频段的fALFF相关的基因与包括痴呆、注意力和情绪在内的多个行为领域有关。此外,这些基因还可以构建一个由30个核心基因支持的蛋白质-蛋白质交互作用网络。结论:具有频率依赖性的神经元自发活动的遗传调节可能从潜在的分子机制的角度来支持不同频段内的神经元振荡代表着不同的神经生物学过程的这一概念。

关键词：静息态功能磁共振成像分数低频振幅频段艾伦人脑图谱基因表达

人类感觉运动皮层亚区静息态功能连接的遗传机制研究

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人类感觉运动皮层亚区静息态功能连接的遗传机制研究

作者：沈宇豪安徽医科大学

学位级别：硕士

研究背景与目的:人类感觉运动皮层包含许多功能不同的亚区,既往研究表明这些亚区宏观功能的不同源自于各自功能连接模式的差异,但这种功能连接差异的遗传基础仍不明确。因此,本研究旨在探寻感觉运动亚区静息态功能连接(rs FC)的遗传学... 详细信息

研究背景与目的:人类感觉运动皮层包含许多功能不同的亚区,既往研究表明这些亚区宏观功能的不同源自于各自功能连接模式的差异,但这种功能连接差异的遗传基础仍不明确。因此,本研究旨在探寻感觉运动亚区静息态功能连接(rs FC)的遗传学基础及其共性和差异性。方法:本研究利用的主要方法为转录组-神经影像空间相关分析。转录组数据源自使用标准化流程处理过后的艾伦人脑图谱数据。功能磁共振数据来自不同种族及扫描机器的793名健康被试。首先根据人脑连接图谱将感觉运动皮层划分为24个亚区,通过对亚区进行基于种子点的静息态功能连接分析得到功能连接矩阵。然后对转录组数据和功能连接矩阵进行空间相关分析以确定亚区rs FC相关基因并将左右大脑半球亚区相关基因合并后进行相关基因的功能富集分析等。结果:去除未通过置换检验且不在脑组织特异性富集的亚区后,左右合并的12个感觉运动亚区中共发现6个亚区的rs FC分别与6组特异性富集于脑组织的基因表达量存在空间关联。其中A4hf,A4ul,A1/2/3ulhf和A1/2/3tru亚区rs FC存在数百个在神经元和免疫细胞中特异性表达的相关基因,并且这些相关基因在胎儿晚期、新生儿及婴儿早期、幼儿期、儿童中晚期、青春期和成年早期出现时间特异性表达。功能富集分析结果显示,这四个亚区的rs FC相关基因在分子功能(MFs)中富集于转运体活动和离子通道活动,在生物过程(BPs)中富集于突触信号和细胞间信号,在细胞成分(CCs)中富集于神经元投射、突触和轴突。富集的生物学通路包括神经系统、0期快速去极化、电压门控钾通道和钙离子信号通路,此外在失神发作之类的神经精神疾病中也存在富集。行为域相关分析结果显示这四个亚区除了与“sensorimotor”,“movements”和“motor”在内的多种感觉运动行为域相关之外,还与“视觉”和“痴呆”行为域存在相关。而另外两个A6cdl和A4ll亚区仅发现数十个rs FC相关基因,这些基因未在皮层细胞中出现特异性表达且只有A6cdl亚区rs FC相关的基因在成年早期出现时间特异性表达。同样只有A6cdl亚区rs FC相关基因出现功能富集,如在MFs中富集于电压门控钙通道活性,在BPs中富集于神经丝束组装和神经丝细胞骨架组织,在CCs中富集于神经丝和突触后中间丝细胞骨架。行为域相关分析发现A6cdl和A4ll亚区只与常见的感觉运动行为域之间存在相关。结论:感觉运动皮层可以依据其rs FC相关基因在数量和功能富集特征上的差异被划分为多基因调控亚区(A4hf,A4ul,A1/2/3ulhf和A1/2/3tru)和寡基因调控亚区(A6cdl和A4ll),本研究从遗传学的视角提高了人们对感觉运动皮层功能同质性及异质性的理解。

关键词：艾伦人脑图谱功能连接基因表达静息态功能磁共振感觉运动皮层亚区

首发未用药精神分裂症神经影像改变及其遗传机制

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首发未用药精神分裂症神经影像改变及其遗传机制

作者：许晓淘安徽医科大学

学位级别：硕士

背景与目的:大脑损伤是精神分裂症的典型特征。在首发未用药精神分裂症(DFSZ)患者中调查这种疾病的表型,可以排除抗精神病药物和疾病慢性的混淆。然而,样本量小,临床异质性明显,无法明确确定DFSZ神经影像学改变及其潜在的遗传机制。本... 详细信息

背景与目的:大脑损伤是精神分裂症的典型特征。在首发未用药精神分裂症(DFSZ)患者中调查这种疾病的表型,可以排除抗精神病药物和疾病慢性的混淆。然而,样本量小,临床异质性明显,无法明确确定DFSZ神经影像学改变及其潜在的遗传机制。本研究目的是探索DFSZ神经影像学改变及其潜在的遗传机制。方法:本研究使用基于种子的映射与主题图像的排列(SDM-PSI)工具箱对DFSZ患者大脑改变进行了全面的多模态神经影像荟萃分析,以探索DFSZ大脑结构和功能的变化。结合艾伦人脑图谱,进行神经影像-脑转录组空间关联分析,以确定脑区基因表达与相关大脑结构和功能变化相关的基因,然后进行一系列基因功能特征分析。结果:荟萃分析显示,DFSZ患者右侧颞上回、右侧岛叶和左侧颞下回灰质容积减小,左小脑半球、左壳核、右侧距状沟和右侧尾状核活动增强,双侧后扣带、双侧楔前叶、右侧楔叶、右侧中央前回和右侧顶叶下小叶活动减弱。此外,识别出与大脑结构和功能变化分别相关的两组基因,其中47和69个枢纽基因尤为重要。两组基因及其功能特征包括功能富集、特异性表达、所构建的蛋白-蛋白相互作用网络和行为相关性均存在共性和差异性。结论:本研究进一步揭示了首发精神分裂症神经影像学表型及其可能的遗传基础,为疾病的诊断治疗提供重要理论基础。

关键词：首发未用药精神分裂症脑结构功能艾伦人脑图谱基因表达荟萃分析

基于影像-转录关联分析探讨2型糖尿病患者脑结构连接损伤

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基于影像-转录关联分析探讨2型糖尿病患者脑结构连接损伤

作者：乐晓梅广州中医药大学

学位级别：硕士

目的2型糖尿病(Type 2 Diabetes,T2DM)是一种慢性代谢性疾病,影响全球数百万人,并且T2DM常导致中枢神经系统损伤。神经影像学研究表明多个皮层区域的结构连接损伤可能是T2DM患者皮层区域结构改变的重要原因。因此,全面研究皮层结构连接... 详细信息

目的2型糖尿病(Type 2 Diabetes,T2DM)是一种慢性代谢性疾病,影响全球数百万人,并且T2DM常导致中枢神经系统损伤。神经影像学研究表明多个皮层区域的结构连接损伤可能是T2DM患者皮层区域结构改变的重要原因。因此,全面研究皮层结构连接的改变对于更好地揭示T2DM相关的中枢神经系统损伤至关重要。近年来,遗传因素已被确定为T2DM发展的关键因素,并且通过全基因组关联研究揭示了数百个T2DM相关基因。艾伦人脑图谱(Allen Human Brain Atlas,AHBA)是一个完善且被广泛使用的转录组数据集,以研究大脑结构连接与基因表达模式之间的关系。既往研究表明基因表达可能在大脑结构连接中发挥作用。然而,T2DM相关的多种特征的宏观结构变化与微观遗传学之间的关系仍有待探索。因此,本研究采用两种模态神经影像数据构建个体形态相似性矩阵,并进一步将形态学相似性与遗传转录信息结合起来,以探索T2DM患者皮层结构连接损伤的脑影像标志物及其潜在的遗传相关生物学机制。材料与方法在这项研究中,我们采用T1加权MRI图像(3D-TIWI)和扩散谱加权MRI图像(Diffusion Spectrum Imaging,DSI),提取大脑皮层区域宏观和微观特征来进行形态相似性分析,以期全面表征T2DM患者个体水平的皮质结构连接性。本研究共纳入218名被试,包括142名T2DM病人和76名健康被试(Healthy Control,HC)。我们首先采用FreeSurfer从3D-TIWI中提取4个宏观大脑皮层特征,包括灰质体积、皮层表面积、皮层厚度和皮层平均曲率,再采用FSL从DSI中提取4个微观大脑皮层特征,包括各项异性分数、平均扩散率、轴向扩散率和径向扩散率。本研究基于大脑皮层宏观及微观结构特征,在个体水平构建大脑皮层区域间形态相似性矩阵,并比较T2DM患者与HC之间皮层区域形态相似性,以揭示T2DM患者形态相似性异常的皮层区域。此外,本研究结合神经影像数据和AHBA基因表达数据,进行影像-转录关联分析,以探索T2DM患者大脑皮层区域异常形态相似的相关基因。最后,采用基因富集分析和相关性分析探究T2DM患者结构连接异常的潜在生物学机制。结果本研究表明,与HC相比,T2DM患者双侧枕中回、左侧顶内沟、左侧颞前横回和右侧外侧沟后支的形态相似性降低,左侧直回、双侧胼胝下回、左侧胼胝体周围沟、右侧扣带回后腹侧部、右侧距状沟和右侧胼胝体周围沟形态相似性增加。基因富集分析显示,与T2DM患者形态相似性的改变相关的基因主要与胰岛素分泌和离子转运相关的本体术语和通路相关,在转运蛋白复合体、离子通道复合体和GABA能突触等突触膜上显著富集,在钾离子跨膜转运和钙离子转运等离子转运相关的生物过程中显著富集,在金属离子跨膜转运蛋白活性、离子通道活性和电压门控离子通道活性等分子功能中显著富集,并且与胰腺分泌、胰岛素分泌、钙信号通路、昼夜节律夹带和cGMP-PKG等通路相关。相关性分析发现T2DM患者形态相似性改变的区域的形态相似性值与胰岛素或胰岛素抵抗指数相关。结论本研究利用基于两种模态的MRI数据构建个体水平形态相似性矩阵,揭示了T2DM患者个体大脑皮层区域的结构连接损伤,提示双侧枕中回和左侧颞前横回可能是T2DM患者皮层结构连接损伤的潜在影像标记物。此外,本研究弥合了脑连接组和转录组学之间的差距,提示离子转运和胰岛素相关的生物过程和途径可能是T2DM患者皮层结构连接损伤的潜在生物学机制。本研究整合双模态神经影像和基因转录分析为T2DM患者大脑皮层结构连接损伤和生物学机制提供了新见解。

关键词： 2型糖尿病形态相似性结构连接艾伦人脑图谱