基于影像-转录关联分析探讨2型糖尿病患者脑结构连接损伤
作者单位：广州中医药大学
学位级别：硕士
导师姓名：邱士军
授予年度：2023年
学科分类：0831[工学-生物医学工程（可授工学、理学、医学学位）] 100207[医学-影像医学与核医学] 1002[医学-临床医学] 08[工学] 1010[医学-医学技术（可授医学、理学学位）] 100201[医学-内科学(含：心血管病、血液病、呼吸系病、消化系病、内分泌与代谢病、肾病、风湿病、传染病)] 100204[医学-神经病学] 10[医学]
摘 要：目的 2型糖尿病(Type 2 Diabetes,T2DM)是一种慢性代谢性疾病,影响全球数百万人,并且T2DM常导致中枢神经系统损伤。神经影像学研究表明多个皮层区域的结构连接损伤可能是T2DM患者皮层区域结构改变的重要原因。因此,全面研究皮层结构连接的改变对于更好地揭示T2DM相关的中枢神经系统损伤至关重要。近年来,遗传因素已被确定为T2DM发展的关键因素,并且通过全基因组关联研究揭示了数百个T2DM相关基因。艾伦人脑图谱(Allen Human Brain Atlas,AHBA)是一个完善且被广泛使用的转录组数据集,以研究大脑结构连接与基因表达模式之间的关系。既往研究表明基因表达可能在大脑结构连接中发挥作用。然而,T2DM相关的多种特征的宏观结构变化与微观遗传学之间的关系仍有待探索。因此,本研究采用两种模态神经影像数据构建个体形态相似性矩阵,并进一步将形态学相似性与遗传转录信息结合起来,以探索T2DM患者皮层结构连接损伤的脑影像标志物及其潜在的遗传相关生物学机制。 材料与方法 在这项研究中,我们采用T1加权MRI图像(3D-TIWI)和扩散谱加权MRI图像(Diffusion Spectrum Imaging,DSI),提取大脑皮层区域宏观和微观特征来进行形态相似性分析,以期全面表征T2DM患者个体水平的皮质结构连接性。本研究共纳入218名被试,包括142名T2DM病人和76名健康被试(Healthy Control,HC)。我们首先采用FreeSurfer从3D-TIWI中提取4个宏观大脑皮层特征,包括灰质体积、皮层表面积、皮层厚度和皮层平均曲率,再采用FSL从DSI中提取4个微观大脑皮层特征,包括各项异性分数、平均扩散率、轴向扩散率和径向扩散率。本研究基于大脑皮层宏观及微观结构特征,在个体水平构建大脑皮层区域间形态相似性矩阵,并比较T2DM患者与HC之间皮层区域形态相似性,以揭示T2DM患者形态相似性异常的皮层区域。此外,本研究结合神经影像数据和AHBA基因表达数据,进行影像-转录关联分析,以探索T2DM患者大脑皮层区域异常形态相似的相关基因。最后,采用基因富集分析和相关性分析探究T2DM患者结构连接异常的潜在生物学机制。 结果 本研究表明,与HC相比,T2DM患者双侧枕中回、左侧顶内沟、左侧颞前横回和右侧外侧沟后支的形态相似性降低,左侧直回、双侧胼胝下回、左侧胼胝体周围沟、右侧扣带回后腹侧部、右侧距状沟和右侧胼胝体周围沟形态相似性增加。基因富集分析显示,与T2DM患者形态相似性的改变相关的基因主要与胰岛素分泌和离子转运相关的本体术语和通路相关,在转运蛋白复合体、离子通道复合体和GABA能突触等突触膜上显著富集,在钾离子跨膜转运和钙离子转运等离子转运相关的生物过程中显著富集,在金属离子跨膜转运蛋白活性、离子通道活性和电压门控离子通道活性等分子功能中显著富集,并且与胰腺分泌、胰岛素分泌、钙信号通路、昼夜节律夹带和cGMP-PKG等通路相关。相关性分析发现T2DM患者形态相似性改变的区域的形态相似性值与胰岛素或胰岛素抵抗指数相关。 结论 本研究利用基于两种模态的MRI数据构建个体水平形态相似性矩阵,揭示了T2DM患者个体大脑皮层区域的结构连接损伤,提示双侧枕中回和左侧颞前横回可能是T2DM患者皮层结构连接损伤的潜在影像标记物。此外,本研究弥合了脑连接组和转录组学之间的差距,提示离子转运和胰岛素相关的生物过程和途径可能是T2DM患者皮层结构连接损伤的潜在生物学机制。本研究整合双模态神经影像和基因转录分析为T2DM患者大脑皮层结构连接损伤和生物学机制提供了新见解。
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