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靶向T细胞免疫治疗急性髓性白血病的策略

肿瘤防治研究 2024年第4期51卷 229-233页

作者：李扬秋暨南大学基础医学与公共卫生学院血液学研究所、再生医学教育部重点实验室广州510632

急性髓性白血病(AML)常伴有T细胞免疫功能不全,由于免疫检查点(IC)分子表达上调引起T细胞耗竭是其重要原因之一。利用IC抑制剂治疗AML有一定的临床效果,但患者T细胞耗竭的异质性很大,且还存在其他原因引起的T细胞免疫功能不全,多层面分... 详细信息

急性髓性白血病(AML)常伴有T细胞免疫功能不全,由于免疫检查点(IC)分子表达上调引起T细胞耗竭是其重要原因之一。利用IC抑制剂治疗AML有一定的临床效果,但患者T细胞耗竭的异质性很大,且还存在其他原因引起的T细胞免疫功能不全,多层面分析区分不同类型的免疫缺陷而采取相应的靶向T细胞免疫治疗才是理想的策略。

关键词：急性髓性白血病 T细胞耗竭免疫检查点分子免疫治疗

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内质网应激PERK-CHOP通路诱导肝癌浸润CTL细胞耗竭及其逆转研究

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内质网应激PERK-CHOP通路诱导肝癌浸润CTL细胞耗竭及其逆转研究

作者：郭孟楠华北理工大学

学位级别：硕士

目的通过探讨小鼠肝癌细胞(Hepa1-6)诱导小鼠细胞毒性T淋巴细胞(CTLL-2)发生内质网应激(Endoplasmic reticulum stress,ERS),以期明确内质网应激通过PERK-CHOP通路引起细胞耗竭,以及茶多酚逆转细胞耗竭的机制,为肝癌的治疗奠定基础。方... 详细信息

目的通过探讨小鼠肝癌细胞(Hepa1-6)诱导小鼠细胞毒性T淋巴细胞(CTLL-2)发生内质网应激(Endoplasmic reticulum stress,ERS),以期明确内质网应激通过PERK-CHOP通路引起细胞耗竭,以及茶多酚逆转细胞耗竭的机制,为肝癌的治疗奠定基础。方法1 CTLL-2细胞与Hepa1-6细胞共培养后,提取蛋白,Western Blot检测GRP78和抑制性分子程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)、粘蛋白结构域3(TIM-3)的表达;收集共培养后的细胞上清,ELISA检测细胞穿孔素(PRF1)和颗粒酶B(Gzm B)的分泌情况;收集上述共培养后的细胞,透射电镜观察CTLL-2细胞内质网形态变化情况。2内质网应激抑制剂4-苯基丁酸(4-PBA)或内质网应激激活剂衣霉素(TM)作用CTLL-2细胞后,提取蛋白,Western Blot检测PD-1、TIM-3的表达情况;收集上清,ELISA检测PRF1和Gzm B的含量。3 sh-RNA干扰CHOP或GSK2656157抑制PERK后,检测CTLL-2细胞内质网应激及细胞功能变化情况。4茶多酚处理CTLL-2细胞,Western Blot及ELISA检测内质网应激相关蛋白和PD-1、TIM-3及PRF1、Gzm B的表达情况;透射电镜观察茶多酚作用后CTLL-2细胞内质网形态变化情况。5采用单因素方差分析统计数据,利用SPSS21.0软件分析数据,以P0.05);ELISA检测PRF1和Gzm B分泌水平明显增加(P耗竭的发生。2茶多酚通过抑制内质网应激逆转了CTL的耗竭状态。图 27 幅;表 3 个;参 198 篇。

关键词：肝癌 CTL细胞内质网应激耗竭茶多酚

p53 R249S突变型肝癌细胞释放的外泌体驱动CD8+T细胞耗竭的研究

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p53 R249S突变型肝癌细胞释放的外泌体驱动CD8+T细胞耗竭的研究

作者：刘佳兴中国医科大学

学位级别：硕士

目的:肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）占原发性肝癌的大部分,目前是全球癌症相关死亡的第三大原因。HCC发生在多年慢性肝病之后,基因组中的突变是癌症的致病和决定性特征。慢性肝病尤其是在肝硬化阶段,会导致突变的进行性积累... 详细信息

目的:肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）占原发性肝癌的大部分,目前是全球癌症相关死亡的第三大原因。HCC发生在多年慢性肝病之后,基因组中的突变是癌症的致病和决定性特征。慢性肝病尤其是在肝硬化阶段,会导致突变的进行性积累,从而推动癌症的发展。因此,了解导致特定突变的原因以及它们如何相互作用导致癌症的发生发展是了解、预防和应对肝癌的核心问题。由TP53基因编码的p53蛋白是一种肿瘤抑制转录因子,可作为防止多种癌症发生和发展的基因守护者。TP53基因在大约一半的人类癌症病例中发生突变。p53突变调节许多细胞过程,包括增殖、迁移、侵袭、存活、代谢、化疗抗性等,以促进肿瘤进展。值得注意的是,已有研究表明TP53突变与HCC的免疫微环境密切相关。CD8T细胞是免疫微环境中主要的杀伤细胞,在肿瘤抗原持续刺激、免疫抑制细胞抑制以及理化状态失衡等多种因素的影响下,CD8T细胞会逐渐退化为增殖能力减弱、效应细胞因子水平下降、抑制性受体表达增高的功能失调状态,称为CD8T细胞耗竭。对于p53突变促进肿瘤恶性生物学行为的研究,大部分集中在肿瘤细胞依赖于自主信号来发挥作用,然而如今越来越多的研究强调了p53突变参与调节肿瘤细胞分泌组学从而促进癌症进展,那么p53突变型肝癌细胞是否可以通过外泌体影响CD8T细胞耗竭以及具体机制值得探索。因此本研究首先明确了p53 R249S突变型肝癌细胞是否促进了CD8T细胞耗竭,其次探讨了外泌体是否参与p53 R249S突变型肝癌细胞对CD8T细胞耗竭的促进作用,最后寻找p53 R249S突变型肝癌细胞释放的外泌体促进CD8T细胞耗竭可能的机制,为肝癌的发生发展机制的探索提供新思路。研究方法:1.实验材料:人肝癌细胞系Hep3B和PLC/PRF/5、小鼠肝癌细胞系Hepa1-6、C57BL/6小鼠。2.实验方法:（1）细胞培养:培养人肝癌细胞系Hep3B、PLC/PRF/5以及小鼠肝癌细胞系Hepa1-6。（2）病毒转染:在Hep3B细胞系中转染p53 R249S突变,在PLC细胞系中转染shp53,在Hepa1-6细胞系中转染p53 R249S突变。（3）Western blot:用于检测病毒转染效率、验证外泌体纯度、肝癌细胞中外泌体释放相关蛋白（RAB35、RAB27A、RAB27B、RAB10、SNAP23、VAMP3）水平、肝癌细胞、外泌体以及CD8T细胞中SHP2水平。（4）细胞共培养实验:将病毒转染后的人肝癌细胞与CD8T细胞共培养,用于后续流式分析。（5）小鼠皮下成瘤实验:用于研究p53 R249S突变对小鼠肿瘤重量、体积和生长速度的影响。（6）免疫组化:用于研究p53 R249S突变对小鼠肿瘤中CD8T细胞数量的影响。（7）差异超速离心:用于提取外泌体。（8）NTA:用于检测外泌体粒径分布。（9）透射电镜:用于观察外泌体粒径和形态。（10）外泌体-细胞共培养:将肝癌细胞提取的外泌体与CD8T细胞共培养,用于后续流式分析。（11）小鼠皮下成瘤及鼠尾静脉注射外泌体实验:用于研究p53 R249S突变肝癌细胞来源外泌体对小鼠肿瘤重量的体积的影响。（12）流式细胞术:用于检测细胞共培养、外泌体-细胞共培养、瘤体组织和脾脏中CD8T细胞中Gzm B、Perforin、PD-1和Tim-3水平。（13）免疫荧光:用于检测CD8T细胞对外泌体的摄取情况。（14）Real time PCR:用于检测肝癌细胞中SHP2的m RNA水平。（15）统计学分析:使用软件SPSS 22.0完成统计,所有数据使用均数±标准差的形式进行展示,并且所有实验均完成3次独立重复实验。柱状图量化及折线图由Prism 9（Graph Pad Software）完成。通过t检验和one-way ANOVA确定统计显著性,当P耗竭（1）评估CD8T细胞耗竭情况:流式细胞术检测CD8T细胞中Gzm B、Perforin、PD-1和Tim-3,其中Gzm BCD8T细胞和PerforinCD8T细胞百分比下降、PD-1CD8T细胞和Tim-3CD8T细胞百分比升高提示CD8T细胞耗竭。（2）构建p53 R249S突变型肝癌细胞系:慢病毒转染技术分别在Hep3B人肝癌细胞系中转染PLVX作为对照组,转染过表达p53 R249S作为实验组;在PLC人肝癌细胞系中转染PLKO作为对照组,转染shp53即p53敲除作为实验组。在Hepa1-6小鼠肝癌细胞系中转染PLVX作为对照组,转染过表达p53 R249S作为实验组。（3）细胞共培养体系构建:将上述构建的人肝癌细胞系（p53 R249S突变型肝癌细胞与p53空载的肝癌细胞相互对比）分别与CD8T细胞共培养。（4）动物实验:利用构建的Hepa1-6小鼠肝癌细胞

关键词： p53突变肝细胞癌外泌体 CD8+T细胞耗竭

慈悲聚焦疗法对新手心理咨询师耗竭的干预研究

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慈悲聚焦疗法对新手心理咨询师耗竭的干预研究

作者：吕欣华东师范大学

学位级别：硕士

助人行业中,职业耗竭是个体容易出现的一种综合症,该综合症特征包括情绪耗竭、去人格化以及个人成就感降低。由于职业特性,心理咨询师要持续面对来访者的痛苦和困扰,并提供共情和倾听,是耗竭的高发人群。特别是新手咨询师,需要面临收入... 详细信息

助人行业中,职业耗竭是个体容易出现的一种综合症,该综合症特征包括情绪耗竭、去人格化以及个人成就感降低。由于职业特性,心理咨询师要持续面对来访者的痛苦和困扰,并提供共情和倾听,是耗竭的高发人群。特别是新手咨询师,需要面临收入低、培训支出高,个案来源不稳定、发展路径不确定、缺乏信心和工作生活难以平衡等执业现状,常常处于焦虑状态,易产生自我批评,因此产生耗竭的风险更大。以往对于新手心理咨询师的研究主要集中在胜任力的提升、督导干预策略、课程学习等方面,忽略对新手咨询师自我慈悲能力的培养,对于相应的干预方案开发不足,缺乏对干预方法的临床实证研究和效果研究。据此,本研究对心理咨询师的自我慈悲能力和职业耗竭情况进行问卷调查,并探索自我慈悲、自我批评与耗竭之间的关系,使用慈悲聚焦疗法团体对产生耗竭的新手心理咨询师进行干预。研究一通过问卷调查法,评估心理咨询师的自我慈悲能力及其与自我批评、耗竭之间的关系。研究结果发现,自我慈悲可以负向预测职业耗竭,自我批评可以正向预测职业耗竭。研究二为慈悲聚焦疗法对新手心理咨询师耗竭的干预研究。设计针对咨询师耗竭的团体方案,对实验组被试进行8次一对多团体干预,并对实验组和对照组实施中测、后测,通过量化研究方法来评估干预效果。研究结果发现,慈悲聚焦疗法团体能够有效降低新手咨询师的整体耗竭、身心疲惫和机构支持感降低水平。研究三旨在探究团体慈悲聚焦疗法对咨询师心理耗竭干预的疗效因子。对接受了全程干预的实验组被试(17名),进行半结构化访谈。通过分析访谈文本,探讨这种干预效果的各种因素。本研究得出以下结论:(1)自我慈悲能力越高的心理咨询师越不容易产生耗竭,自我批评水平越高的心理咨询师越容易产生耗竭。(2)进行连续8周的半结构化慈悲聚焦团体,可以减轻心理咨询师的耗竭程度,提高自我慈悲水平,并减少自我批评。(3)访谈结果与量化结果具有一致性,访谈结果表明慈悲聚焦疗法能够缓解心理咨询师的耗竭感,疗效因子包括增强自我慈悲意识、掌握自我慈悲技巧、理论系统、提升自我觉察程度、增加力量感。本研究为慈悲聚焦疗法应用于缓解心理咨询师的耗竭、提升自我慈悲能力提供了实证支持和实践方案。

关键词：心理咨询师耗竭慈悲聚焦疗法自我慈悲疗效因子

抗逆转录病毒治疗后人类免疫缺陷病毒感染者CD8^(+)记忆性T细胞活化与耗竭水平的研究

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中国医药导报 2022年第31期19卷 92-95,116页

作者：邱文浩熊润松刘显伍月榕肖健广西中医药大学基础医学院广西南宁530022 广西中医药大学公共卫生与管理学院广西南宁530022 广西中医药大学科技处广西南宁530022 广西中医药大学科学试验中心广西南宁530022

目的探究抗逆转录病毒治疗(ART)后人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者CD8^(+)记忆性T细胞(Tm)活化与耗竭水平。方法选取2022年1月至2月广西贵港市疾控中心收集的HIV感染者62例(按ART治疗后CD4^(+)T细胞计数值分为免疫重建不全组22例和免疫重... 详细信息

目的探究抗逆转录病毒治疗(ART)后人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者CD8^(+)记忆性T细胞(Tm)活化与耗竭水平。方法选取2022年1月至2月广西贵港市疾控中心收集的HIV感染者62例(按ART治疗后CD4^(+)T细胞计数值分为免疫重建不全组22例和免疫重建完全组40例)与健康者12名为研究对象。检测HIV感染者CD8^(+)Tm细胞活化与耗竭水平。结果免疫重建不全组和免疫重建完全组CD8^(+)Tm细胞CD38、HLA-DR、2B4的表达水平均高于健康组(P耗竭分子高表达,造成免疫功能抑制。

关键词：人类免疫缺陷病毒记忆性CD8^(+)T细胞活化耗竭

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技术进步、效率与矿产资源耗竭

中国人口·资源与环境 2018年第S1期28卷 190-193页

作者：范振林中国国土资源经济研究院北京101149

技术进步是矿业发展的重要推动力量。本文从新时代和生态文明建设的要求出发,运用Cobb-Douglas动态生产函数,阐述了我国矿产资源行业技术进步、效率与矿产资源耗竭的关系和特征,并得出技术创新效率不均衡、相对滞后的论断。最后,指出我... 详细信息

技术进步是矿业发展的重要推动力量。本文从新时代和生态文明建设的要求出发,运用Cobb-Douglas动态生产函数,阐述了我国矿产资源行业技术进步、效率与矿产资源耗竭的关系和特征,并得出技术创新效率不均衡、相对滞后的论断。最后,指出我国矿产资源行业发展要以技术进步为基础、技术投入为支撑,提高矿产资源行业的技术创新效率。

关键词：技术进步矿产资源耗竭

HBV持续性感染中T细胞功能耗竭的机制研究进展

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中华肝脏病杂志 2012年第11期20卷 871-873页

作者：唐宗生郝友华杨东亮华中科技大学同济医学院附属同济医院临床免疫研究室武汉430030

T细胞功能耗竭是HBV持续性感染的一个重要特征，由T细胞表面表达的抑制性受体、抑制性细胞及细胞因子组成的抑制性微环境在介导特异性T细胞功能耗竭中扮演着重要作用。改善或阻断这些抑制性环境相关因子有可能恢复和提高慢性乙型肝炎（... 详细信息

T细胞功能耗竭是HBV持续性感染的一个重要特征，由T细胞表面表达的抑制性受体、抑制性细胞及细胞因子组成的抑制性微环境在介导特异性T细胞功能耗竭中扮演着重要作用。改善或阻断这些抑制性环境相关因子有可能恢复和提高慢性乙型肝炎（CHB）患者的耗竭的病毒特异性的T细胞功能，并最终清除患者体内的病毒。

关键词：肝炎病毒,乙型 T淋巴细胞 T细胞功能耗竭

耗竭条件下冬小麦的吸钾特点及其对土壤不同形态钾的利用

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植物营养与肥料学报 1998年第1期4卷 43-49页

作者：杨振明王波鲍士旦史瑞和南京农业大学资源与环境学院

在耗竭条件下研究了冬小麦在我国11种主要土壤上的吸钾特点及其对不同形态钾利用。结果表明，冬小麦对钾的吸收具有明显的阶段性。拔节至齐穗期为吸钾高峰，成熟后出现“排钾”现象。耗竭条件下冬小麦各生育期土壤交换性钾含量变化不大... 详细信息

在耗竭条件下研究了冬小麦在我国11种主要土壤上的吸钾特点及其对不同形态钾利用。结果表明，冬小麦对钾的吸收具有明显的阶段性。拔节至齐穗期为吸钾高峰，成熟后出现“排钾”现象。耗竭条件下冬小麦各生育期土壤交换性钾含量变化不大，而缓效性钾从开穗后开始回升。冬小麦吸收的钾中，交换性钾占的比例较小，11种土壤平均为21.5％;1mol／LHNO3不能提取的钾占绝大部分，平均为78.5％。表明土壤经耗竭后，1mol／LHNO3不能提取的钟对作物钾营养的作用较大。耗竭后土壤交换性钾“最低值”出现的时期及数量大小是土壤重要的供钾特性之一。

关键词：耗竭冬小麦交换性钾缓效性钾吸钾特性

慢性乙型肝炎病毒感染者Mg2+转运蛋白1表达水平对CD8+T细胞耗竭的影响

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实用医学杂志 2019年第13期35卷 2070-2073,2077页

作者：林晓娥吴景华王宁张勇谌晓楠祝朝前唐山市工人医院检验科河北唐山063000 华北理工大学附属医院检验科河北唐山063000 唐山市工人医院肝胆外科河北唐山063000

目的探讨慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者外周血CD8^+T细胞中Mg^2+转运蛋白1(MagT1)的表达水平及其表达对CD8^+T 细胞耗竭的影响。方法选取2016年6月至2018年1月本院收治的未经抗病毒治疗的HBV感染者86例,根据外周血HBV DNA水平将慢性HBV... 详细信息

目的探讨慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者外周血CD8^+T细胞中Mg^2+转运蛋白1(MagT1)的表达水平及其表达对CD8^+T 细胞耗竭的影响。方法选取2016年6月至2018年1月本院收治的未经抗病毒治疗的HBV感染者86例,根据外周血HBV DNA水平将慢性HBV感染者分为高病毒载量组(45例)与低病毒载量组(41例),并设置健康对照组(20例)。采集外周血、分离CD8^+T细胞,检测各组外周血及CD8^+T 细胞中Mg^2+含量;采用Western blot 和实时荧光定量PCR 法检测各组CD8^+T 细胞中MagT1 蛋白和mRNA表达水平;采用流式细胞术检测各组CD8^+T细胞表面分子T细胞免疫球蛋白黏蛋白3(Tim-3)、程序性死亡受体1(PD-1)、自然杀伤细胞活化受体(NKG2D)和CD38的表达水平;并分析MagT1蛋白表达水平与CD8^+T细胞表面分子表达水平的相关性。结果各组外周血中Mg^2+浓度差异无统计学意义(P>0.05)。与健康对照组比较,慢性HBV 感染者CD8^+T细胞中Mg^2+浓度、MagT1 蛋白和mRNA 表达水平以及表面分子NKG2D和CD38均显著下降(均P耗竭与CD8^+T细胞中MagT1表达下调所致的Mg^2+内流障碍有关。

关键词：慢性乙型肝炎病毒 Mg^2+转运蛋白1 CD8^+T细胞耗竭