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缺氧诱导因子2α在肝癌中的表达及其与血管生成、上皮间质转化的关系

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安徽医科大学学报 2015年第4期50卷 491-494页

作者：姚启杨潘婷婷许戈良李建生马金良荚卫东余继海葛勇胜刘文斌任维华安徽医科大学附属省立医院普通外科肝胆胰外科安徽省重点实验室合肥230001 天津医科大学附属研究生学院天津300070

目的研究缺氧诱导因子2α(HIF-2α)在肝细胞肝癌中的表达情况及其与血管生成和上皮间质转化(EMT)的关系。方法收集正常肝组织15例、肝癌组织和相应的癌旁组织各63例,采用免疫组化染色法检测HIF-2α的表达,分析其表达与肝癌临床病理特征... 详细信息

目的研究缺氧诱导因子2α(HIF-2α)在肝细胞肝癌中的表达情况及其与血管生成和上皮间质转化(EMT)的关系。方法收集正常肝组织15例、肝癌组织和相应的癌旁组织各63例,采用免疫组化染色法检测HIF-2α的表达,分析其表达与肝癌临床病理特征及生存预后之间的关系;同时分析肝癌组织中HIF-2α、白细胞分化抗原34(CD34)、波形蛋白(Vimentin)的表达,探究HIF-2α的表达与血管生成、EMT的关系。结果免疫组化染色法显示HIF-2α在肝癌组织中主要在胞质表达,显著高于癌旁组织及正常肝组织(P2α的表达与肿瘤最大径、肿瘤TNM分期、Edmondson分级及包膜和血管侵犯有关,与患者年龄、性别、乙肝表面抗原表达、甲胎蛋白(AFP)、Child-Pugh分级、肿瘤结节数目及肿瘤内坏死无关。相关性分析显示HIF-2α的表达与微血管密度(MVD)有关(t=5.919,P209)。生存分析显示,高表达组术后总体生存率明显低于低表达组(P2α表达是影响肝癌患者总生存率的独立危险因素。结论HIF-2α可促进肝癌血管生成,但可能不参与EMT,可作为判断肝癌患者预后的指标之一。

关键词：肝癌缺氧诱导因子2α 血管生成病理性因素分析统计学

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缺氧诱导因子2α在肝细胞癌中的表达及意义

缺氧诱导因子2α在肝细胞癌中的表达及意义

作者：姚启杨安徽医科大学

学位级别：硕士

目的(1)通过meta分析系统分析缺氧诱导因子2α(Hypoxia inducible factor-2alpha,HIF-2α)的表达与肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)临床病理特征及预后的关系;(2)通过免疫组织化学染色方法探究HIF-2α的表达与肝细胞癌的临床病... 详细信息

目的(1)通过meta分析系统分析缺氧诱导因子2α(Hypoxia inducible factor-2alpha,HIF-2α)的表达与肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)临床病理特征及预后的关系;(2)通过免疫组织化学染色方法探究HIF-2α的表达与肝细胞癌的临床病理特征、肝细胞癌患者预后的关系,并分析其与血管生成、上皮内瘤变和肿瘤相关巨噬细胞的关系。方法(1)检索Pub Med、Web of Science、EMBASE、Cochrane library和中国生物医学文献数据库等数据库,收集HIF-2α的表达与HCC的临床病理和患者预后的研究,合并风险比(hazard ratio,HR)和比值比(odds ratios,OR),判断HIF-2α的表达对肝癌临床病理和生存预后的影响,(2)采用免疫组织化学染色检验63例肝癌患者组织中HIF-2α、CD34、波形蛋白、CD68的表达情况,分析HIF-2α的表达与肝癌临床病理和预后的关系。结果(1)根据纳入和排除标准最终纳入7篇中英文文献共1066例患者,数据均来来源于中国,判断HIF2α与肝癌患者预后共纳入5篇文献,902名肝癌患者,采用随机效应模型合并HR结果发现HR=1.640,95%可信区间(95%confidence interval,95%CI):0.648-4.151,提示HIF-2α表达的差异对于肝癌患者预后并无统计学意义,敏感性检验大致符合,提示实验结果稳定,评价HIF-2α与临床病理特征显示HIF-2α的表达与血管侵犯(OR:2.458,95%CI:1.053-5.734)、包膜侵犯(OR:2.738,95%CI:1.709-4.386)和组织分级(OR:0.172,95%CI:0.042-0.713)相关,与其他病理因素无关。(2)免疫组化染色发现HIF-2α主要在肝癌细胞的胞质中表达在肝癌组织中高表达率为74.6%(47/63),显著高于癌旁组织(30.2%,19/63)及正常组织(13.3%,2/15)(χ2=24.945和19.473,P值均小于0.001),HIF-2α表达与临床病理特征分析显示HIF-2α的高表达与肿瘤最大径(χ2=4.826,P=0.028)、TNM分期(χ2=4.665,P=0.031)、Edmondson分级(χ2=6.537,P=0.038),包膜侵犯(χ2=6.932,P=0.008)及血管侵犯(χ2=4.701,P=0.030)有关,与其他病理特征无关,HIF-2α与CD34、波形蛋白及CD68分析显示HIF-2α与CD34及CD68的表达呈正相关,与波形蛋白无关。生存分析显示HIF-2α高表达组患者生存率明显低于低表达组。结论(1)HIF-2α与肝癌的侵袭转移有一定关系,需要进一步的研究验证,高质量、大样本重复实验是有必要的。(2)HIF-2α的表达与肝癌微血管密度及肿瘤相关巨噬细胞有一定关系,但与肝癌上皮内瘤变(epithelial-mesenchymal transition,EMT)过程无关,可用于预测肝癌患者的生存预后。

关键词：癌肝细胞缺氧诱导因子2α 预后

应用胶质母细胞瘤类器官探究放化疗及缺氧诱导因子2α抑制剂对肿瘤细胞的抑制作用

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中华神经外科杂志 2022年第4期38卷 394-400页

作者：曾瑜李成龙刘渊渊程全刘志雄刘方琨中南大学湘雅医院神经外科国家老年病学临床医学研究中心长沙410008

目的构建胶质母细胞瘤(GBM)类器官模型,使用该模型探讨放化疗、缺氧诱导因子2α(HIF-2α)抑制剂对GBM的抑制作用。方法脑胶质瘤及非脑胶质瘤患者的脑组织标本均来源于中南大学湘雅医院神经外科行手术治疗的患者,肿瘤细胞来源于GBM患者... 详细信息

目的构建胶质母细胞瘤(GBM)类器官模型,使用该模型探讨放化疗、缺氧诱导因子2α(HIF-2α)抑制剂对GBM的抑制作用。方法脑胶质瘤及非脑胶质瘤患者的脑组织标本均来源于中南大学湘雅医院神经外科行手术治疗的患者,肿瘤细胞来源于GBM患者的脑组织标本和U-251细胞株。构建GBM类器官、GBM神经球体模型。细胞培养30 d,观察GBM类器官及GBM神经球体细胞的生长情况;采用免疫荧光染色检测肿瘤干细胞标志物的表达;采用免疫组织化学染色法检测脑胶质瘤标本及非胶质瘤脑组织标本、贴壁培养的GBM细胞、GBM类器官中HIF-2α的表达。细胞培养第30天,将GBM类器官分为未放疗组和放疗组,每组又分为二甲基亚砜(DMSO)组、替莫唑胺(TMZ)组及HIF-2α抑制剂组;放疗组给予6 Gy的X射线照射,继续培养30 d,观察各组细胞的传代率和HIF-2α的表达。结果细胞培养30 d,GBM类器官的直径约为2 mm,外缘细胞密集,中央排列松散;而GBM神经球体直径约为200μm,中心与边缘细胞分布均匀。免疫荧光染色结果显示,GBM类器官外缘的SOX2、CD133及表皮生长因子受体(EGFR)表达水平均高于其中心部位。GBM神经球体SOX2表达阳性,整个球体表达无分布差异;CD133和EGFR的表达均为阴性。非肿瘤脑组织不表达HIF-2α;高级别胶质瘤HIF-2α的表达强于低级别胶质瘤。GBM类器官中HIF-2α的表达主要分布在坏死细胞附近;贴壁培养的GBM细胞中,HIF-2α的表达分布较均匀。放疗组及未放疗组中,HIF-2α抑制剂组、TMZ组的细胞传代效率均比DMSO组降低(均P2α抑制剂组的差异无统计学意义(P=0.301)。免疫组织化学染色显示,未放疗组和放疗组中,除HIF-2α抑制剂组HIF-2α的表达降低外,DMSO组、TMZ组HIF-2α的表达均未降低。结论与GBM神经球体模型比较,GBM类器官肿瘤异质性更接近于肿瘤组织;HIF-2α与脑胶质瘤的恶性程度有关;放化疗对肿瘤的抑制作用不是通过抑制HIF-2α起作用的。

关键词：神经胶质瘤化放疗缺氧诱导因子2α 胶质母细胞瘤类器官

癌旁肝组织中缺氧诱导因子2α预测原发性肝细胞肝癌切除术后复发预后的价值

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复旦学报（医学版） 2012年第5期39卷 449-453页

作者：张巨波郭坤朱小东孔令群柴宗涛王文权陆录孙惠川复旦大学附属中山医院肝癌研究所上海200032

目的探讨肝癌以及癌旁肝组织中缺氧诱导因子2α(HIF-2α)预测原发性肝癌切除术后复发和预后的价值。方法从1999年至2006年我所968例原发性肝癌患者中随机选取105例制成组织芯片,随访至2010年3月。采用免疫组织化学方法染色并半定量分析... 详细信息

目的探讨肝癌以及癌旁肝组织中缺氧诱导因子2α(HIF-2α)预测原发性肝癌切除术后复发和预后的价值。方法从1999年至2006年我所968例原发性肝癌患者中随机选取105例制成组织芯片,随访至2010年3月。采用免疫组织化学方法染色并半定量分析肝癌以及相应的癌旁组织中HIF-2α的表达,分析HIF-2α高低组主要临床相关资料的差异,并评价其与患者复发、预后的相关性。结果肝癌中HIF-2α表达高低和预后无显著相关性。肝癌癌旁肝组织中HIF-2α阴性患者57例,1,3,5年生存率(92.7%,74.5%,58.6%)、无瘤生存率(80.1%,58.6%,44.6%)和早期复发(19例)显著好于癌旁HIF-2α阳性患者(46例)的总体生存率(75.4%,50.3%,41.0%)、无瘤生存率(55.1%,35.3%,22.9%)和早期复发(25例)。两组患者的临床病理特征的差异无统计学意义。多因素结果提示癌旁HIF-2α高表达为术后总体生存和无瘤生存的独立预后因素。结论 HIF-2α可有效预测原发性肝癌切除术后患者的复发和预后。

关键词：肝细胞肝癌缺氧诱导因子2α 缺氧癌旁组织预后

拉喹莫德抑制成骨细胞中缺氧诱导因子2α的表达及其功能

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中国组织工程研究 2016年第7期20卷 917-924页

作者：赵光宗方军丁刚张龙强李华壮高克海潍坊市益都中心医院骨科山东省潍坊市252600

背景:由于骨折会诱导骨细胞缺氧,使骨细胞中的氧张力明显下降,现已证明,其中低氧诱导因子2α是机体在低氧状态下调剂机体功能的一种重要氧依赖转录激活因子,其介导骨折发生时多种炎性因子的释放。目的:探讨拉喹莫德对成骨细胞中缺氧诱... 详细信息

背景:由于骨折会诱导骨细胞缺氧,使骨细胞中的氧张力明显下降,现已证明,其中低氧诱导因子2α是机体在低氧状态下调剂机体功能的一种重要氧依赖转录激活因子,其介导骨折发生时多种炎性因子的释放。目的:探讨拉喹莫德对成骨细胞中缺氧诱导因子2α的表达和功能的影响。方法:缺氧处理前分别在蛋白酶体抑制剂MG132或N-乙酰基-亮氨酰-亮氨酰-正亮氨酸存在和不存在的情况下,用10-100μmol/L的拉喹莫德处理小鼠成骨细胞MC3T3-E1(克隆14)。然后分别在体积分数1%或21%氧张力下进行1-24 h的预处理。结果与结论:(1)缺氧诱导因子2α在成骨细胞缺氧中表达明显增高。而拉喹莫德可以抑制成骨细胞中缺氧诱导因子2α及其目标基因在小鼠成骨细胞(MC3T3-E1细胞)中的表达。(2)拉喹莫德以蛋白酶依赖、von Hippel-Lindau(VHL)蛋白不依赖的方式促进缺氧诱导因子2α的降解,可打断缺氧诱导因子2α和它的分子伴侣热休克蛋白90之间的相互作用,促进缺氧诱导因子2α和激活的蛋白酶C受体之间的相互作用。(3)结果显示拉喹莫德可能通过影响缺氧诱导因子2α蛋白的折叠和成熟从而促进其降解,可通过改变与伴侣蛋白热休克蛋白90和RACK1的功能性相互作用来抑制成骨细胞中的缺氧诱导因子2α。

关键词：成骨细胞缺氧组织工程组织构建拉喹莫德缺氧诱导因子2α 热休克蛋白90 活化的蛋白酶C(RACK1)受体蛋白酶体降解

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缺氧诱导因子2α基因多态性与乳腺癌相关性

肿瘤学杂志 2022年第12期28卷 1014-1019页

作者：马建萍宋连川种生珍李华谭丽萍青海省第五人民医院青海省肿瘤医院青海西宁810007

[目的]探讨缺氧诱导因子2α(HIF-2α)基因多态性与乳腺癌的关系。[方法]研究入组2019年1月至2022年1月间在青海省肿瘤医院乳腺科就诊的258例乳腺癌患者和270名健康女性(对照组),研究对象检测4个HIF-2α单核苷酸多态性(rs12619696、rs134... 详细信息

[目的]探讨缺氧诱导因子2α(HIF-2α)基因多态性与乳腺癌的关系。[方法]研究入组2019年1月至2022年1月间在青海省肿瘤医院乳腺科就诊的258例乳腺癌患者和270名健康女性(对照组),研究对象检测4个HIF-2α单核苷酸多态性(rs12619696、rs13419896、rs2881504和rs4953354),分析HIF-2α多态性与乳腺癌易感性之间的关联。使用Kaplan-Meier分析分析来自癌症基因组图谱(TCGA)数据库的1376个乳腺癌样本的总体生存率。[结果]免疫组织化学染色显示,乳腺肿瘤组织标本中的HIF-2α表达高于癌旁组织标本(P2α高表达乳腺癌患者的总体生存率较低表达显著性降低(P2αrs13419896者患乳腺癌可能性是TT纯合子的2.20倍(AOR=2.20,95%CI:1.70~2.85,P2αrs4953354多态性的C等位基因的女性比具有T等位基因的女性更容易患乳腺癌(AOR=1.29,95%CI:1.06~1.57,P2α基因型中,具有CT基因型的患者较具有TT基因型者增加患Ⅲ~Ⅳ期疾病(OR=1.72,95%CI:1.11~2.67)。[结论]HIF-2α基因变异与乳腺癌易感性及其在携带HIF-2αrs13419896多态性女性的乳腺癌进展之间存在关联性。

关键词：缺氧诱导因子2α 乳腺癌基因多态性

缺氧诱导因子2α和胸苷磷酸化酶在肾透明细胞癌中的表达及意义

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中国医药科学 2013年第18期3卷 37-39页

作者：李琦郑州大学第一附属医院泌尿外科河南郑州450052

目的探讨肾透明细胞癌中胸苷酸磷酸化酶(TP)和缺氧诱导因子2α(HIF-2α)的表达水平与临床病理指标及预后的关系。方法采用免疫组化技术检测43例肾透明细胞癌组织中TP和HIF-2α的表达。结果 TP和HIF-2α主要表达在肾透明细胞癌肿瘤细胞... 详细信息

目的探讨肾透明细胞癌中胸苷酸磷酸化酶(TP)和缺氧诱导因子2α(HIF-2α)的表达水平与临床病理指标及预后的关系。方法采用免疫组化技术检测43例肾透明细胞癌组织中TP和HIF-2α的表达。结果 TP和HIF-2α主要表达在肾透明细胞癌肿瘤细胞胞核中。TP在43例肿瘤组织均有表达,TP的表达和肾透明细胞癌的a分期、远处转移和微血管密度有关(P0.05)。HIF-2α阳性表达21例,阳性表达率为48.84%。HIF-2α的阳性表达与肾透明细胞癌的远处转移有关(P0.05)。TP和HIF-2α表达呈正相关(r=0.837,P2α和TP共同参与了肾透明细胞癌的侵袭和转移。

关键词：肾透明细胞癌缺氧诱导因子2α 胸苷酸磷酸化酶微血管密度

缺氧诱导因子2α在宫颈鳞癌组织中的表达及其意义

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中国卫生标准管理 2016年第24期7卷 171-172页

作者：卢艳红王岩聂明豪李秀荣倪林颖黑龙江省医院病理科黑龙江哈尔滨150036

目的研究分析宫颈鳞癌组织的缺氧诱导因子2α（HIF-2α）表达和意义。方法根据我院2006年3月~2012年3月接收的208例患者进行分析研究,有102例宫颈鳞癌组织、66例CIN组织、40例正常宫颈组织,对这些组织的HIF-2αm RNA的表达情况进行比较... 详细信息

目的研究分析宫颈鳞癌组织的缺氧诱导因子2α（HIF-2α）表达和意义。方法根据我院2006年3月~2012年3月接收的208例患者进行分析研究,有102例宫颈鳞癌组织、66例CIN组织、40例正常宫颈组织,对这些组织的HIF-2αm RNA的表达情况进行比较研究。结果正常组织、宫颈鳞癌组织、CIN组织的HIF-2αm RNA的表达为0、68.6%、22.7%,差异有统计学意义（P〈0.05）。HIF-2αm RNA在伴淋巴结转移宫颈癌组织中的阳性表达率高于无淋巴结转移宫颈癌组织,差异具有统计学意义（P〈0.05）。结论宫颈鳞癌的发生和病变过程与HIF-2αm RNA在宫颈鳞癌组织中表达上调有关联性。

关键词：缺氧诱导因子2α 宫颈鳞癌原位杂交

缺氧诱导因子2α和血管内皮生长因子在宫颈鳞状细胞癌组织中的表达及意义

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新乡医学院学报 2015年第10期32卷 927-930页

作者：周红艳郭艳风李娜新乡市第一人民医院病理科河南新乡453000 新乡医学院病理学教研室河南新乡453003

目的探讨缺氧诱导因子2α(HIF-2α)蛋白和血管内皮生长因子(VEGF)蛋白在宫颈鳞状细胞癌组织中的表达及意义。方法收集临床宫颈组织蜡块共208例,其中宫颈鳞状细胞癌102例,宫颈上皮内瘤样病变(CIN)66例,正常宫颈组织40例。通过免疫组织化... 详细信息

目的探讨缺氧诱导因子2α(HIF-2α)蛋白和血管内皮生长因子(VEGF)蛋白在宫颈鳞状细胞癌组织中的表达及意义。方法收集临床宫颈组织蜡块共208例,其中宫颈鳞状细胞癌102例,宫颈上皮内瘤样病变(CIN)66例,正常宫颈组织40例。通过免疫组织化学方法检测各组织中HIF-2α蛋白和VEGF蛋白的表达,并分析HIF-2α蛋白与宫颈鳞状细胞癌临床病理参数的关系,HIF-2α蛋白和VEGF蛋白表达的相关性及HIF-2α蛋白和VEGF蛋白的表达与微血管密度(MVD)的关系。结果 HIF-2α蛋白在正常宫颈组织、CIN和宫颈鳞状细胞癌中表达阳性率分别为0.0%、18.2%、73.5%,VEGF蛋白在正常宫颈组织、CIN和宫颈鳞状细胞癌中表达阳性率分别为7.5%、21.2%、68.6%;HIF-2α蛋白和VEGF蛋白在3种组织中的表达阳性率差异均有统计学意义(P2α蛋白在宫颈鳞状细胞癌组织中的表达与淋巴结转移、浸润深度和临床分期有关(P0.05);HIF-2α蛋白和VEGF蛋白表达呈正相关(P2α蛋白、VEGF蛋白阳性组的表达均高于其阴性组的表达(P2α可能通过调控VEGF的表达而促进宫颈鳞状细胞癌的发生和发展,并可能成为宫颈鳞状细胞癌治疗的一个新的分子靶点。

关键词：缺氧诱导因子2α 血管内皮生长因子宫颈鳞状细胞癌免疫组织化学