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碳青霉烯类抗生素关键中间体母核MAP与MPP的合成

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碳青霉烯类抗生素关键中间体母核MAP与MPP的合成

作者：周军荣兰州理工大学

学位级别：硕士

碳青霉烯类抗生素是一类抗菌谱广、抗菌活性强的新型结构的β-内酰胺类抗生素。此类抗生素对β-内酰胺酶稳定、且具有毒性较低等优点,已成为当前治疗院内严重感染的一种甚为有效的抗菌药物。目前在工业上常用的碳青霉烯类抗生素双环骨... 详细信息

碳青霉烯类抗生素是一类抗菌谱广、抗菌活性强的新型结构的β-内酰胺类抗生素。此类抗生素对β-内酰胺酶稳定、且具有毒性较低等优点,已成为当前治疗院内严重感染的一种甚为有效的抗菌药物。目前在工业上常用的碳青霉烯类抗生素双环骨架结构就是MAP(名称：(4R,5S,6S)-3-二苯基磷酰氧基-6-(1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯),对硝基苄基作为双环母核MAP结构上羧基的保护基,由于它的残留可能对人的脑神经有副作用,因此我们提出了新母核MPP(名称：(1R,5R,65)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基-2-二苯基磷酰氧基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯)的合成,即用烯丙基代替可能产生神经毒性的对硝基苄基。第一部分的研究内容主要探究碳青霉烯类抗生素母核MAP的合成路线,本文以4-AA为起始原料,经过五步反应合成了母核MAP。详细研究了原料配比、催化剂等因素对目标产物总收率的影响。通过对反应路线的优化,得到了稳定的合成工艺,其总收率达到了37.7%。第二部分的研究内容主要探究碳青霉烯类抗生素母核MPP的合成路线,本文同样以4-AA为反应起始原料,经过四步反应合成母核MPP。主要探究了反应温度、贵重试剂的替换等因素对反应结果的影响,并对反应机理作出了一定程度地研究,最后合成得到目标产物的总收率为54.3%。母核MAP与母核MPP的合成路线都涉及到了Refromatsky反应与Dickmann缩合反应。最后一部分的研究内容主要是合成了一类含有V2O5的V205/5A催化剂,运用X射线衍射,N2吸附脱附,扫描电镜对其进行了表征,并将其用于以双氧水为氧化剂,乙酸酐为溶剂的对硝基甲苯选择氧化生成对硝基苯甲醇的反应中在给出的条件下能够获得优良的转化率及选择性。本实验操作简单,绿色环保。反应结束后,在母液中通过电感耦合等离子体原子光谱仪(ICP)没有检测到V205。重复试验显示V205/5A催化剂比较稳定。

关键词：碳青霉烯抗生素母核MAP 母核MPP 合成 V2O5/5A微孔分子筛对硝基苯甲醇

新型碳青霉烯类抗生素美罗培南的合成工艺研究

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新型碳青霉烯类抗生素美罗培南的合成工艺研究

作者：卢鹏沈阳药科大学

学位级别：硕士

本文简述了β-内酰胺类抗生素的分类及其现状，并介绍了碳青霉烯类抗生素的发展状况，着重叙述了美罗培南的作用特点、临床疗效及研究进展。探讨了美罗培南合成路线的选择，并合成了碳青霉烯类抗生素美罗培南。以反式-4-羟基-L-脯氨酸... 详细信息

本文简述了β-内酰胺类抗生素的分类及其现状，并介绍了碳青霉烯类抗生素的发展状况，着重叙述了美罗培南的作用特点、临床疗效及研究进展。探讨了美罗培南合成路线的选择，并合成了碳青霉烯类抗生素美罗培南。以反式-4-羟基-L-脯氨酸为起始原料经4步反应合成了侧链中间体V，再经取代、氢化、大孔吸附树脂柱色谱纯化得到美罗培南三水合物，总收率为13.9％。合成的美罗培南三水合物，其结构经质谱、核磁共振氢谱和热重分析确证。

关键词：碳青霉烯抗生素美罗培南三水合物合成工艺

四种碳青霉烯类抗生素对常见非发酵菌的体外抗菌作用

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四种碳青霉烯类抗生素对常见非发酵菌的体外抗菌作用

2006年浙江省检验医学学术年会

作者：李丽红徐志江朱百荣浙江大学医学院附属第二医院

碳青霉烯类抗生素是一组新型的β-内酰胺类抗生素,由于其抗菌谱广,抗菌活性强,临床使用日益广泛,新品种逐渐开发,如厄他培南、美洛培南、帕尼培南／倍他米隆。本文就已应用于临床的亚胺培南／西司他丁、美洛培南、帕尼培南／倍他米隆、... 详细信息

碳青霉烯类抗生素是一组新型的β-内酰胺类抗生素,由于其抗菌谱广,抗菌活性强,临床使用日益广泛,新品种逐渐开发,如厄他培南、美洛培南、帕尼培南／倍他米隆。本文就已应用于临床的亚胺培南／西司他丁、美洛培南、帕尼培南／倍他米隆、厄他培南等四种碳青霉烯类抗生素对我院临床分离的111株常见非发酵菌的体外抗菌活性进行了分析。

关键词：碳青霉烯抗生素非发酵菌体外抗菌作用

来源： cnki会议评论

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鲍曼不动杆菌A类碳青霉烯酶的研究进展

中国抗生素杂志 2015年第4期40卷 318-320,I0001-I0004页

作者：刘赫多丽波哈尔滨医科大学附属第二临床医学院检验科哈尔滨150086

鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii,Ab)是条件致病菌,易引起医院感染,由于广谱抗菌药物的广泛应用,耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(carbapenem resistant Acinetobacter baumannii,CRAB)比例不断上升,甚至出现多重耐药(multiple-drug resistance,MDR)和泛耐药(pan-drug resistance,PDR)菌株,引起全球多处的重症监护病房发生暴发流行。该耐药性的产生是由多种耐药机制共同作用的结果,其中,具有碳青霉烯类水解活性A类酶的出现,使抗感染治疗步入困境,成为该菌耐药机制之一。迄今为止,已在鲍曼不动杆菌中发现多种类型的A类酶,如GES、KPC、SHV、TEM、PER、VEB和CTX-M等,具有水解青霉素类、早期的头孢菌素类、单酰胺类、以及亚胺培南和美罗培南的特性,但可被克拉维酸和三唑巴坦抑制。

关键词：鲍曼不动杆菌 A类碳青霉烯酶碳青霉烯抗生素

耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌41株分布及耐药机制

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中国临床研究 2020年第9期33卷 1163-1166,1171页

作者：宋静戎建荣侯辰蕊山西白求恩医院检验科山西太原030032

目的通过检测分析耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(CRKP)的流行病学资料,研究耐药趋势及耐药机制。方法收集山西白求恩医院2018年1月至2019年1月临床分离的耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌,对其进行鉴定、药敏及表型筛选。通过PCR方法检测主要碳青霉烯... 详细信息

目的通过检测分析耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(CRKP)的流行病学资料,研究耐药趋势及耐药机制。方法收集山西白求恩医院2018年1月至2019年1月临床分离的耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌,对其进行鉴定、药敏及表型筛选。通过PCR方法检测主要碳青霉烯耐药基因[A类丝氨酸酶(KPC),B类金属β-内酰胺酶(NDM型、IMP型、VIM型)以及D类丝氨酸酶(OXA)-48等]和外膜孔道蛋白基因(OmpK35、OmpK36),并对孔道蛋白基因检测的阳性菌株采用实时荧光定量PCR进行基因表达的相对定量分析。结果经分析,CRKP的分离率为4.91%。CRKP时间分布以2019年1月分离率最高,为29.27%;CRKP年龄主要集中在21~80岁,其中以41~50岁分离率最高,为24.39%;科室分布以重症医学科为主,分离率为24.39%,其次为普通外科21.95%、康复医学科14.63%及神经外科12.20%;标本分布以痰标本为主,分离率为31.71%,其次为尿19.51%、血19.51%及分泌物12.20%。CRKP对亚胺培南、厄他培南的耐药率分别为90.24%、100.00%;对环丙沙星及阿米卡星的耐药率分别为95.12%和56.10%,对β-内酰胺类、氨基糖苷类耐药率均较高。改良碳青霉烯灭活实验(mCIM)和EDTA-改良碳青霉烯灭活实验(eCIM)显示有31株(75.61%)菌株表型表现为丝氨酸酶,有3株(7.32%)为金属酶;检出的碳青霉烯酶基因,有39株(95.12%)为KPC型,1株(2.44%)NDM型,1株(2.44%)同时具有以上KPC型和NDM型;只有1株(2.44%)菌株缺失OmpK36基因,余均存在OmpK35及OmpK36。进一步分析OmpK35中41株只有9株(21.95%)表达下调,而OmpK36中40株有38株(95.00%)表达下调。结论CRKP耐药现象严峻,感染年龄以中青年为主,且主要集中在重症医学科,以痰液标本为主;其CRKP的耐药机制主要为产KPC型丝氨酸酶和外膜孔道蛋白OmpK36缺失及表达下降。

关键词：肺炎克雷伯菌碳青霉烯抗生素耐药趋势耐药机制碳青霉烯耐药基因外膜孔道蛋白

耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌的耐药机制和应对策略研究进展

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暨南大学学报（自然科学与医学版） 2022年第2期43卷 138-148页

作者：张宇卢笑晖山东中医药大学附属医院老年医学中心山东济南250014

耐药的革兰阴性杆菌的流行播散是全球重大的公共卫生问题。对碳青霉烯类抗生素耐药的菌株,往往对其他临床常用的抗菌药物也耐药,使得临床的抗感染治疗常面临无药可用的困境,导致高额的医疗花费和较高的病死率。对耐碳青霉烯类革兰阴性... 详细信息

耐药的革兰阴性杆菌的流行播散是全球重大的公共卫生问题。对碳青霉烯类抗生素耐药的菌株,往往对其他临床常用的抗菌药物也耐药,使得临床的抗感染治疗常面临无药可用的困境,导致高额的医疗花费和较高的病死率。对耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌的耐药机制:碳青霉烯酶的产生、孔蛋白的调节作用、药物主动外排泵的过度表达、生物膜的形成、药物作用位点的改变,以及应对策略:早期诊断并明确耐药机制、加强管控与合理用药、寻找新的抗生素及辅助药物的国内外研究进行综述,为临床防治碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌的感染提供参考。

关键词：碳青霉烯抗生素革兰阴性杆菌耐药机制应对策略

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10例产KPC酶肺炎克雷伯菌病例分析

10例产KPC酶肺炎克雷伯菌病例分析

作者：杨宗兴浙江大学

学位级别：硕士

背景及目的:肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素的耐药机制之一是产生KPC(肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶)型碳青霉烯酶。产KPC的肺炎克雷伯菌最早是在美国的北卡罗来纳州发现的。此后,在美国的其他州和其他国家包括中国临床分离的肺炎克雷伯菌中... 详细信息

背景及目的:肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素的耐药机制之一是产生KPC(肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶)型碳青霉烯酶。产KPC的肺炎克雷伯菌最早是在美国的北卡罗来纳州发现的。此后,在美国的其他州和其他国家包括中国临床分离的肺炎克雷伯菌中陆续发现了携带KPC基因的菌株,同时在其他的肠杆菌科细菌及铜绿假单胞菌中也已经发现了这类基因。由于存在这种耐药机制的细菌具有多重耐药性,并且KPC基因位于可转移性质粒上,使得产KPC的菌株具有全球流行的趋势。本文通过对浙江大学医学院附属第一医院分离到产KPC酶肺炎克雷伯菌的10个病人的临床资料进行回顾性分析,总结病例临床特点,讨论产KPC酶菌株的易感因素、鉴定、治疗等方面的问题。方法:总结、分析10例病人的住院时间、住院病房、基础疾病、治疗及疗效等临床资料;对临床分离到的10株肺炎克雷伯菌株进行药敏实验,PCR鉴定KPC基因及其他β-内酰胺酶基因,测序确定β-内酰胺酶的类型,PFGE法确定菌株的克隆相关性。结果:10例病人中,9例有ICU住院史;10例病人均有基础疾病;均有气管插管等医院感染易感因素;9例病人曾使用过多种抗菌药物;5例病人好转,3例未愈自动出院,2例病人死于与感染无关的疾病。10株肺炎克雷伯菌均对多粘菌素、替甲环素、SMZ敏感。10株肺炎克雷伯菌PCR扩增测序均携带KPC-2、DHA-1和SHV-28基因,其中3株同时携带TEM-1基因。10株肺炎克雷伯菌的PFGE图谱显示染色体条带基本一致,为同一个克隆株。

关键词：碳青霉烯抗生素 β-内酰胺酶碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌