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以瑞鲍迪苷A为绿色载体构建的纳米胶束滴眼液的实验研究

以瑞鲍迪苷A为绿色载体构建的纳米胶束滴眼液的实验研究

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作者：宋开超青岛科技大学

学位级别：硕士

眼部药物的递送因其传递效率低一直备受人们的关注,眼睛内的多重屏障机制促使人们探索更合理更有效的给药系统,同时也限制了很多药剂学手段的应用,使剂型的设计存在极大的困难。特别的,对于难溶性药物,这一问题就更加明显,针对这一难题... 详细信息

眼部药物的递送因其传递效率低一直备受人们的关注,眼睛内的多重屏障机制促使人们探索更合理更有效的给药系统,同时也限制了很多药剂学手段的应用,使剂型的设计存在极大的困难。特别的,对于难溶性药物,这一问题就更加明显,针对这一难题,研究者开发了多种新型给药系统,例如固体分散体、脂质体、微囊等,其中胶束体系,特别是纳米胶束给药体系,可以极大地改善难溶性药物的溶解度,使药物分散性更高,进而促进药物在角膜的渗透吸收。更有文献指出,胶束的粒度越小,对于药物吸收的促进作用就越强。瑞鲍迪苷A(RA)是甜菊糖苷混合物中的一种糖苷,近年来在食品和医学中得到广泛应用,但尚未发现其在眼科中的应用,本课题组利用其结构中含有疏水性二萜环和亲水性糖基的性质,将瑞鲍迪苷A作为胶束载体辅料构建胶束体系,研究其对于药物的增溶作用,促进吸收的作用及机制。香豆素6(Cou6)作为难溶性药物经典荧光探针,与瑞鲍迪苷A构建胶束体系并优化处方,对其体内外特性进行了进一步评价;而后,选取紫檀芪(Pt)作为活性药物,构建瑞鲍迪苷A与紫檀芪的活性药物胶束体系,考察了瑞鲍迪苷A-香豆素6纳米胶束滴眼液与瑞鲍迪苷A与活性药物构建得到的纳米给药系统的差异,并且进行了紫檀芪纳米胶束滴眼液与紫檀芪混悬液在体内的药物代谢动力学考察和药效学评价。结果显示瑞鲍迪苷A与香豆素6及紫檀芪均能自组装形成超微小型(小于4nm)、分布均匀的胶束。在一定的浓度范围内(小于15mg/mL),瑞鲍迪苷A及胶束均具有良好的细胞耐受性,不会引起细胞凋亡,也不会引起在体角膜刺激性。在此基础上,采用多种方法比较了香豆素6混悬液与处方香豆素6在角膜组织和细胞的吸收情况,二者结果均显示处方的吸收有着更快更高的优势。观察香豆素6在溶酶体、内质网、线粒体等细胞器内的分布,揭示了胶束被摄取后在细胞内的分布情况及过程;通过进行胶束在角膜上皮细胞及离体眼球中吸收通路的研究,说明了香豆素6的细胞摄取明显参与了一种不依赖能量的、活跃的细胞内吞活动,离体眼球实验结果表明,其内吞作用通路明显比在细胞实验上复杂的多。紫檀芪作为活性药物,在与瑞鲍迪苷A构建的胶束体系与瑞鲍迪苷A-香豆素6纳米胶束滴眼液具有相似的表面特征,与紫檀芪混悬液相比,紫檀芪纳米胶束滴眼液的体外抗氧化活性明显提高,在在体角膜吸收实验中,瑞鲍迪苷A构建的给药系统的组织渗透能力更强,而在体内药效学实验,抗炎实验及氧化应激实验中,瑞鲍迪苷A-紫檀芪纳米胶束滴眼液与紫檀芪混悬液相比,同样表现出了更加明显的疗效。以上结果表明,瑞鲍迪苷A胶束制剂可以作为眼部给药系统的纳米载体,并构建一种新颖的眼内给药系统,其在提高疏水药物的生物利用度方面具有巨大的优势,在眼部给药系统的应用中具有良好的前景。

关键词：瑞鲍迪苷A 香豆素6 紫檀芪胶束眼部药物递送

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用于泪道栓塞的环孢素眼用原位有机凝胶的制备及评价

用于泪道栓塞的环孢素眼用原位有机凝胶的制备及评价

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作者：曹子琴安徽中医药大学

学位级别：硕士

目的:(1)以环孢素为模型药物,硬脂酸、大豆油、N-甲基吡咯烷酮为原料制备环孢素原位有机凝胶并对其进行质量评价;(2)考察环孢素原位有机凝胶经泪点注射阻塞泪道的可行性,并评价其栓塞效果;(3)考察环孢素原位有机凝胶体系泪道栓经泪点注... 详细信息

目的:(1)以环孢素为模型药物,硬脂酸、大豆油、N-甲基吡咯烷酮为原料制备环孢素原位有机凝胶并对其进行质量评价;(2)考察环孢素原位有机凝胶经泪点注射阻塞泪道的可行性,并评价其栓塞效果;(3)考察环孢素原位有机凝胶体系泪道栓经泪点注射阻塞泪道后眼组织分布情况。方法:(1)采用HPLC建立环孢素体外分析方法,充分了解环孢素的理化性质,为制剂的制备奠定基础。(2)通过试管倒置法以胶凝时间和凝胶化温度为指标,考察有机凝胶组成部分(油相、胶凝因子和抗凝剂)的种类和用量,确定最佳处方。对制备的环孢素有机凝胶进行质量评价,包括采用透析袋法考察药物在有机凝胶中的体外释放行为;通过傅里叶红外光谱(FT-IR)确定形成有机凝胶的确切机制;使用光学显微镜及环境扫描电镜对有机凝胶进行形态学观察;使用流变仪对有机凝胶进行流变学研究;通过Draize眼刺激实验和组织病理学考察有机凝胶的生物相容性。(3)通过体外推注实验评价有机凝胶的可注射性;建立体外栓塞模型评价有机凝胶体系泪道栓对泪液流量的影响;通过家兔体内荧光素钠排泄实验进一步验证原位有机凝胶的阻塞结果。(4)采用随机数字表法将家兔分为环孢素原位有机凝胶组(0.00545 mg/kg)和环孢素滴眼液组(0.00545 mg/kg),建立体内LC-MS/MS药物分析方法,测定眼组织中环孢素的药物含量并计算相关药代动力学参数。结果:(1)建立的环孢素体外分析方法专属性高、重复性好,符合方法学考察的要求;环孢素在蓖麻油、橄榄油、大豆油和中链甘油三酯等油相中的溶解度分别为4.53 mg/g、6.93 mg/g、22.59 mg/g、102.93 mg/g。(2)环孢素原位有机凝胶的最佳处方为硬脂酸:大豆油:N-甲基吡咯烷酮(1.25:10:0.6,w/v/v),由有机凝胶的性状观察可知,环孢素原位有机凝胶在溶胶状态下为无色透明液体,胶凝后为类白色半固体状态,p H在6.9左右,稳定性良好,但不宜在高温60℃条件下储存。对体外释放结果进行方程拟合,结果表明Ritger-Peppas方程拟合程度最高,扩散指数n=0.3850,释放行为更符合Fick扩散。FT-IR结果表明形成有机凝胶的机制为非共价相互作用(氢键),并通过显微镜观察到有机凝胶的结构以纤维网状结构为主,并伴随一些片状结构。流变学研究中的流动曲线结果表明有机凝胶在溶胶和凝胶状态下均为假塑性非牛顿流体,黏度随剪切速率增加而变稀;频率扫描实验中,溶胶状态下,损耗模量大于储能模量,有机凝胶表现为类液体状态,便于通过注射器注射;凝胶状态下储能模量大于损耗模量,表现为类固体状态,可以抵抗眨眼期间剪切应力造成有机凝胶的质量损失,并随着时间的推移保持凝胶结构的完整性。此外,Draize眼刺激实验表明,有机凝胶具有良好的生物相容性,符合眼用制剂的要求。(3)体外推注实验验证了有机凝胶溶液可以通过22G注射器注射,并在人工泪液表面与水发生置换作用而迅速胶凝。体外栓塞性能评价结果表明,注射的有机凝胶可以原位凝胶阻塞微导管,并使泪液流量在两分钟内降低至52.8%,具备了体内实验的可行性。家兔体内荧光素钠排泄实验结果表明,将环孢素原位有机凝胶注入泪小管后可以完全阻塞泪道,而后随着有机凝胶的降解可以逐渐在家兔鼻腔内观察到荧光染料。(4)建立的环孢素体内LC-MS/MS分析方法专属性强、灵敏度高,符合体内药物方法学考察的要求。采用LC-MS/MS测定家兔在角膜、结膜和巩膜中浓度的标准曲线分别为:Y=0.148X+0.062(R=0.9993),Y=0.0913X+0.092(R=1),Y=0.122X+0.066(R=0.9969),环孢素在5 ng/m L～200 ng/m L浓度范围内线性关系良好。体内眼组织分布结果表明,环孢素原位有机凝胶和环孢素滴眼液在角膜、结膜和巩膜的C分别为(475.73±64.62 vs.244.27±60.10;3124±180 vs.1812±84;162.90±22.10 vs.82.50±6.50),与对照组相比,差异具有统计学意义;环孢素原位有机凝胶在角膜、结膜和巩膜的药物浓度明显高于环孢素滴眼液,AUC分别是环孢素滴眼液的2.49倍、2.27倍和2.15倍;与环孢素滴眼液相比,环孢素原位有机凝胶在角膜和结膜上的滞留时间明显延长,T分别为环孢素滴眼液的2倍和4倍。结论:本文通过加热-冷却法制备了环孢素原位有机凝胶,并对其进行了一系列的质量评价,结果表明该眼用制剂安全、无刺激,符合眼用制剂的要求。体内、外泪道栓塞实验表明,有机凝胶溶液可通过注射器(规格:22G)注射,并在原位形成有机凝胶体系泪道栓,显著降低泪液引流量。体内眼组织分布结果表明,环孢素原位有机凝胶的各项药代动力学参数均优于参比制剂环孢素滴眼液,差异具有统计学意义。综上所述,我们

关键词：环孢素原位有机凝胶眼部药物递送体内眼组织分布

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异甘草素纳米乳的制备及抗角膜新生血管的实验研究

异甘草素纳米乳的制备及抗角膜新生血管的实验研究

引用

作者：张锐河南大学

学位级别：硕士

目的:病理性角膜新生血管(CNV)对视力构成严重威胁,由于眼睛的特殊解剖结构,临床治疗选择有限。异甘草素(ISL)作为一种天然黄酮类化合物,已被证明具有治疗CNV的潜力,但由于其水溶性差和渗透性弱,限制了其治疗应用。为了克服这些临床应... 详细信息

目的:病理性角膜新生血管(CNV)对视力构成严重威胁,由于眼睛的特殊解剖结构,临床治疗选择有限。异甘草素(ISL)作为一种天然黄酮类化合物,已被证明具有治疗CNV的潜力,但由于其水溶性差和渗透性弱,限制了其治疗应用。为了克服这些临床应用的局限性,本研究设计了一种新型的ISL负载纳米乳制剂用于眼局部治疗角膜新生血管,并对开发的异甘草素纳米乳(ISL-NE)滴眼液的理化性质进行评估,研究其体外角膜通透性及细胞毒性、ISL-NE单次滴眼后在兔眼的药代动力学特征及体内抗小鼠角膜新生血管药效,为ISL-NE在临床上的应用提供前期实验基础与理论依据。方法:首先建立体外分析测定ISL的方法学,通过紫外分光光度计全波长扫描观察ISL的最大吸收峰,从而确定高效液相色谱法(HPLC)的检测波长,通过专属性考察、标准曲线建立及精密度、回收率的考察,建立ISL体外含量测定的方法。为制备ISL-NE,首先通过溶解度实验筛选出ISL具有较高溶解度的辅料,从而确定处方所用的脂质、表面活性剂及助表面活性剂,反相乳化法(PIC)制备空白纳米乳滴眼液,用于绘制伪三元相图从而确定脂质质量范围及表面活性剂与助表面活性剂质量比(Km)。以脂质质量(X)、表面活性剂与助表面活性剂总质量(X)为考察因素,以粒径(Y)和包封率(Y)为评价指标,采用星点设计-效应面法(CCD-RSM)进行优化,得到制备ISL-NE的最优处方配比。成功制备ISL-NE后,对其粒径大小、多分散指数(PDI)、电位、pH、渗透压及形态进行考察,评估其理化性质,并考察4℃及25℃下的3个月内储存稳定性。使用透析袋法,以1%Tween-80-人工泪液为释放介质对ISL-NE的释放规律进行考察。使用Side-Bi-Side扩散池采用新鲜离体兔眼角膜,进行离体角膜通透实验,研究ISL-NE的角膜通透性。体外细胞毒性实验通过研究不同稀释比例下的ISL-NE对人角膜上皮细胞(HCECs)细胞活力的影响来评估ISL-NE的细胞毒性。体内刺激性实验选用6只新西兰大白兔采用自身对照法,依据Draize评分标准评估ISL-NE的眼部刺激性。在兔体内药动学研究中,建立了眼组织中HPLC的检测ISL含量的方法,测定单剂量给药后兔眼泪液、结膜、角膜及房水中ISL的含量来研究ISL-NE的眼部药代动力学特征,并与ISL混悬剂(ISL-Susp)对比,DAS 2.0药代动力学软件计算ISL-NE在兔眼中的主要药代动力学参数。通过建立碱烧伤诱导小鼠角膜新生血管(CNV)模型来研究不同浓度的ISL-NE的抗CNV作用,以生理盐水组为阴性对照组、以地塞米松磷酸钠滴眼液为阳性对照组。裂隙灯显微镜照像系统记录第1、3、7天的角膜新生血管图像,Image J软件计算第7天的角膜新生血管面积。观察角膜组织病理切片、蛋白因子VEGF-A及MMP-2表达的检测来评估ISL-NE对角膜新生血管的疗效。结果:本研究成功建立了ISL体外含量测定的方法学,具有专属性,线性关系及精密度良好且回收率高。根据溶解度实验结果,筛选出ISL溶解度高的三种辅料。辛癸酸丙二醇酯为脂质,聚氧乙烯蓖麻油EL-35(EL-35)为表面活性剂,聚乙二醇400(PEG 400)为助表面活性剂用于ISL-NE的制备。通过对伪三元相图的绘制,确定了Km为4:1时,纳米乳形成的区域面积最大,脂质质量范围为0.4-1.2 g。通过CCD-RSM优化处方得到的最优处方配比为辛癸酸丙二醇酯为0.442 g,EL 35为0.906 g,PEG 400为0.227 g加水定容至20 m L的最优处方。根据CCD-RSM制备的ISL-NE在电子透射显微镜下观察为球形,平均粒径为34.56±0.80 nm,PDI小于0.05,电位为-1.95±0.97 mv,pH值为6.26±0.03,渗透压为289±1.53 mOsmo L/kg,包封率为99.96±0.02%,药物含量约为1.98±0.03 mg/m L,且稳定性考察结果显示在4℃及25℃时具有良好的储存稳定性。体外释放研究显示12小时后,ISL-NE中ISL的累计释放量为82.88±2.87%,呈现延长药物释放时间及增加药物释放量的特点,而ISL-Susp中ISL仅释放36.05±1.06%。二者体外释放规律均符合一级动力学模型。离体角膜通透性研究中ISL-NE的角膜通透量显著大于ISL-Susp。体外细胞毒性实验显示ISL-NE对HCECs无明显毒副作用,且在兔眼治疗过程中表现出良好的耐受性。兔眼部药代动力学研究表明,单次给药后泪液、角膜和房水的药物浓度-时间曲线(AUC)下面积分别是ISL-Susp的5.76倍、7.80倍和2.13倍。此外,小鼠体内药效学研究显示ISL-NE(0.2%)与地塞米松治疗(0.025%)对CNV的抑制效果

关键词：异甘草素纳米乳眼部药物递送药动学角膜新生血管

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