以瑞鲍迪苷A为绿色载体构建的纳米胶束滴眼液的实验研究

作     者：宋开超 

作者单位：青岛科技大学 

学位级别：硕士

导师姓名：吴祥根

授予年度：2019年

学科分类：100702[医学-药剂学] 1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100706[医学-药理学] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

主      题：瑞鲍迪苷A 香豆素6 紫檀芪 胶束 眼部药物递送 

摘      要：眼部药物的递送因其传递效率低一直备受人们的关注,眼睛内的多重屏障机制促使人们探索更合理更有效的给药系统,同时也限制了很多药剂学手段的应用,使剂型的设计存在极大的困难。特别的,对于难溶性药物,这一问题就更加明显,针对这一难题,研究者开发了多种新型给药系统,例如固体分散体、脂质体、微囊等,其中胶束体系,特别是纳米胶束给药体系,可以极大地改善难溶性药物的溶解度,使药物分散性更高,进而促进药物在角膜的渗透吸收。更有文献指出,胶束的粒度越小,对于药物吸收的促进作用就越强。瑞鲍迪苷A(RA)是甜菊糖苷混合物中的一种糖苷,近年来在食品和医学中得到广泛应用,但尚未发现其在眼科中的应用,本课题组利用其结构中含有疏水性二萜环和亲水性糖基的性质,将瑞鲍迪苷A作为胶束载体辅料构建胶束体系,研究其对于药物的增溶作用,促进吸收的作用及机制。香豆素6(Cou6)作为难溶性药物经典荧光探针,与瑞鲍迪苷A构建胶束体系并优化处方,对其体内外特性进行了进一步评价;而后,选取紫檀芪(Pt)作为活性药物,构建瑞鲍迪苷A与紫檀芪的活性药物胶束体系,考察了瑞鲍迪苷A-香豆素6纳米胶束滴眼液与瑞鲍迪苷A与活性药物构建得到的纳米给药系统的差异,并且进行了紫檀芪纳米胶束滴眼液与紫檀芪混悬液在体内的药物代谢动力学考察和药效学评价。结果显示瑞鲍迪苷A与香豆素6及紫檀芪均能自组装形成超微小型(小于4nm)、分布均匀的胶束。在一定的浓度范围内(小于15mg/mL),瑞鲍迪苷A及胶束均具有良好的细胞耐受性,不会引起细胞凋亡,也不会引起在体角膜刺激性。在此基础上,采用多种方法比较了香豆素6混悬液与处方香豆素6在角膜组织和细胞的吸收情况,二者结果均显示处方的吸收有着更快更高的优势。观察香豆素6在溶酶体、内质网、线粒体等细胞器内的分布,揭示了胶束被摄取后在细胞内的分布情况及过程;通过进行胶束在角膜上皮细胞及离体眼球中吸收通路的研究,说明了香豆素6的细胞摄取明显参与了一种不依赖能量的、活跃的细胞内吞活动,离体眼球实验结果表明,其内吞作用通路明显比在细胞实验上复杂的多。紫檀芪作为活性药物,在与瑞鲍迪苷A构建的胶束体系与瑞鲍迪苷A-香豆素6纳米胶束滴眼液具有相似的表面特征,与紫檀芪混悬液相比,紫檀芪纳米胶束滴眼液的体外抗氧化活性明显提高,在在体角膜吸收实验中,瑞鲍迪苷A构建的给药系统的组织渗透能力更强,而在体内药效学实验,抗炎实验及氧化应激实验中,瑞鲍迪苷A-紫檀芪纳米胶束滴眼液与紫檀芪混悬液相比,同样表现出了更加明显的疗效。以上结果表明,瑞鲍迪苷A胶束制剂可以作为眼部给药系统的纳米载体,并构建一种新颖的眼内给药系统,其在提高疏水药物的生物利用度方面具有巨大的优势,在眼部给药系统的应用中具有良好的前景。