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甘草次酸衍生物抗肝纤维化的实验研究

中草药 2017年第17期48卷 3554-3559页

作者：朱世超郑学敏张玥柳璐周植星徐为人天津医科大学药学院天津300070 天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室天津300193 天津中医药大学天津300193 国家食品药品监督管理总局药品审评中心北京100038

目的探讨甘草次酸衍生物(TY501)对四氯化碳(CCl_4)致小鼠肝纤维化的保护作用及其机制。方法采用经典CCl_4造模法建立小鼠肝纤维化模型,给予高、中、低剂量(45、15、5 mg/kg)TY501干预治疗,用秋水仙碱(0.36 mg/kg)作阳性对照。给药30 d后... 详细信息

目的探讨甘草次酸衍生物(TY501)对四氯化碳(CCl_4)致小鼠肝纤维化的保护作用及其机制。方法采用经典CCl_4造模法建立小鼠肝纤维化模型,给予高、中、低剂量(45、15、5 mg/kg)TY501干预治疗,用秋水仙碱(0.36 mg/kg)作阳性对照。给药30 d后,检测各组小鼠肝功能指标、肝纤维化指标、肝组织羟脯氨酸(Hyp)和转化生长因子-β1(TGF-β1)的量,并取其肝组织进行病理学染色。结果与模型组相比,TY501各治疗组肝功能指标(ALT、AST、ALP、ALB)、肝纤维化指标(HA、LN、PCIII、CIV)及肝组织Hyp、TGF-β1的量均有不同程度改善,其中高剂量组改善作用最为明显(P<0.05、0.01);肝组织病理学切片显示,给药组小鼠肝纤维化程度降低,有逆转趋势。结论 TY501对CCl_4造成的肝纤维化有明显的保护作用。

关键词：甘草次酸衍生物 TY501 肝纤维化四氯化碳转化生长因子-β1 羟脯氨酸

甘草次酸衍生物TY501抗肺纤维化作用及机制研究

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中国药理学通报 2015年第2期31卷 210-215页

作者：耿艳艳于冰周植星胡倩倩徐为人汤立达天津医科大学基础医学院天津300070 天津药物研究院、天津市新药设计与发现重点实验室天津300193

目的探索甘草次酸衍生物TY501对博莱霉素(BLM)诱导的肺纤维化模型大鼠的抗肺纤维化作用及初步机制。方法将40只大鼠随机分成5组:假手术组、模型组、吡非尼酮组、TY501高剂量组和低剂量组。经气道给予BLM制备大鼠肺纤维化模型,每天灌胃... 详细信息

目的探索甘草次酸衍生物TY501对博莱霉素(BLM)诱导的肺纤维化模型大鼠的抗肺纤维化作用及初步机制。方法将40只大鼠随机分成5组:假手术组、模型组、吡非尼酮组、TY501高剂量组和低剂量组。经气道给予BLM制备大鼠肺纤维化模型,每天灌胃给予受试药。实验结束后,测定肺系数、氧分压(Pa O2),测定BALF中ALB、ALP、LDH以及肺组织中GSH、HYP含量,测定血清Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(COL4)含量。结果 1肺纤维化早期肺泡炎阶段相关指标:各治疗组与模型组相比,肺系数显著下降(P<0.05)、Pa O2明显升高(P<0.05);与模型组相比,各治疗组大鼠BALF中ALP、ALB以及LDH呈下降趋势(P<0.05);模型组肺组织匀浆中GSH含量反馈性增高,与假手术组相比存在明显差异(P<0.05),各治疗组较模型组含量降低(P<0.05);(2)肺纤维化晚期肺间质纤维化阶段:大鼠肺组织HYP、血清PCⅢ(TGF-β通路指标)、血清COL4(MMPs通路指标)含量,各治疗组较模型组呈下降趋势,差异有显著性(P<0.05)。结论 TY501对肺纤维化治疗存在价值,能够减轻BLM诱导的肺纤维化程度。TY501可能通过阻断TGF-β的作用、抑制MMPs等多途径抑制肺纤维化的发生,减轻肺纤维化症状。

关键词：甘草次酸衍生物 TY501 特发性肺纤维化博来霉素转化生长因子-β 基质金属蛋白酶

甘草次酸衍生物受体靶向复方脂质体的制备及其体外释放研究

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世界科学技术-中医药现代化 2014年第10期16卷 2190-2196页

作者：管辉达王秀丽林珈好徐昕褚福浩王玉蓉北京中医药大学中药学院北京100102

目的:合成两亲性导向分子甘草次酸衍生物3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯(18-GA-Suc),研究其掺入甘草次酸—丹参酮ⅡA—丹酚酸B复方脂质体(GTS-Lip)的制备工艺,并考察其体外释放规律。方法:采用1HNMR和13CNMR表征18-GA-Suc的结构,通过单... 详细信息

目的:合成两亲性导向分子甘草次酸衍生物3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯(18-GA-Suc),研究其掺入甘草次酸—丹参酮ⅡA—丹酚酸B复方脂质体(GTS-Lip)的制备工艺,并考察其体外释放规律。方法:采用1HNMR和13CNMR表征18-GA-Suc的结构,通过单因素考察确定18-GA-Suc的投料量,低速离心法测定其掺入比率,比较修饰前后复方脂质体的理化性质,以平衡透析法考察甘草次酸衍生物受体靶向的甘草次酸—丹参酮ⅡA—丹酚酸B复方脂质体(Suc-GTS-Lip)中3种成分的体外释放规律。结果:优化的处方工艺为:18-GA-Suc投料量为膜材的10%(mol·mol-1),掺入比率为96.58%。Suc-GTS-Lip形态圆整,分布均匀,其中甘草次酸(GA)、丹参酮ⅡA(TSN)和丹酚酸B(Sal B)的平均包封率分别为86.15%,81.70%,91.05%,平均粒径为128.7 nm,平均Zeta电位为-15.5m V。GA和TSN体外释放规律符合Higuchi方程,Sal B体外释放规律符合Hixon-crowell方程。结论:甘草次酸衍生物(18-GA-Suc)能在脂质体膜上成功表达,本脂质体制备工艺稳定,GA、TSN和Sal B 3种成分在体外均具有一定的缓释作用,为进一步研究其肝靶向性奠定了基础。

关键词：甘草次酸衍生物甘草次酸丹参酮ⅡA 丹酚酸B 复方脂质体处方优化体外释放

甘草次酸衍生物配体介导脂质体的靶向性及脂质体X的稳定性研究

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甘草次酸衍生物配体介导脂质体的靶向性及脂质体X的稳定性研究

作者：金粟北京中医药大学

学位级别：硕士

目的1.肝脏的实质细胞表面存在大量甘草次酸受体,本研究依据这一原理,拟合成两种以甘草次酸为母核的肝实质细胞主动靶向配体甘氨酸丁二酸甘草次酸十八烷酯(18-GA-Gly)和丙氨酸丁二酸甘草次酸十八烷酯(18-GA-Ala),以中药丹参的有效成分... 详细信息

目的1.肝脏的实质细胞表面存在大量甘草次酸受体,本研究依据这一原理,拟合成两种以甘草次酸为母核的肝实质细胞主动靶向配体甘氨酸丁二酸甘草次酸十八烷酯(18-GA-Gly)和丙氨酸丁二酸甘草次酸十八烷酯(18-GA-Ala),以中药丹参的有效成分丹酚酸B(Sal B)和丹参酮ⅡA(TSN)为模型药物,制备两种合成配体介导的肝实质细胞主动靶向脂质体,并研究其药代动力学和组织分布情况,计算相对摄取率Re、最大峰浓度之比Ce,靶向系数Te,评价两种配体的肝靶向效果。2.课题组对制备方法及处方进行优化得到脂质体X,从物理角度和化学角度筛选可加入的稳定辅料的种类和浓度,以提升脂质体X的稳定性。方法本实验分为以下两个部分第一部分两种甘草次酸衍生物介导肝主动靶向脂质体的制备及靶向性考察以甘草次酸为母核,通过酯化反应使其一端连接硬脂醇,另一端先通过酰化反应连接丁二酸酐,然后分别与甘氨酸、丙氨酸反应得到配体18-GA-Gly和18-GA-Ala。以Sal B和TSN为模型药,通过薄膜分散-高压乳匀法制备配体修饰的两种脂质体(Gly-TS-Lip和Ala-TS-Lip),并制备不含配体的丹酚酸B-丹参酮ⅡA脂质体(TS-Lip)作为对比,以马尔文激光粒径仪检测三种脂质体的粒径、电位,拍摄透射电镜获得粒子形态,测定包封率、载药量,按实验室前期方法进一步制备冻干脂质体,并检测其复溶后的粒径、电位、包封率和载药量。根据脂质体种类将实验小鼠分为三组,采取尾静脉注射的方式给药,获取小鼠给药后 0.083、0.167、0.33、0.5、0.75、1、1.5、2、4、6 h 的血浆样本和心、肝、脾、肺、肾组织样本,UPLC测定各样本中SalB和TSN含量,采用DAS 3.2软件按非房室模型处理数据,计算药代动力学参数,绘制组织分布柱形图并计算相对摄取率(Re)、最大峰浓度之比(Ce)、靶向效率(Te),以此来评价两种配体的肝靶向效果。第二部分脂质体X稳定性优化的初步研究对实验室前期处方优化得到的脂质体X进行稳定性研究,分别从物理角度和化学角度评价加入稳定辅料的种类及浓度对脂质体X稳定性的影响。物理角度选择的考察方法为离心分光光度法,测定脂质体X加入稳定辅料前后的稳定系数(KE),以KE值变化情况判断稳定辅料效果优劣,考察的辅料包括单独使用的微粉硅胶、黄原胶、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇(PVA18-88)、聚丙烯酰胺(阴离子型APAM1000、非离子型NPAM1400)以及两种聚丙烯酰胺与两种微粉硅胶两两搭配使用。化学角度以TBA检测法考察维生素E加入后对脂质体X稳定性的影响。通过以上实验手段,初步判断各稳定辅料加入后对脂质体X稳定性的影响,初步确定加入浓度,以期对后期脂质体X的稳定性研究提供参考依据。结果第一部分:根据实验室前期合成基础获得两种新型肝实质细胞靶向配体18-GA-Gly和18-GA-Ala,该部分由合作课题组完成。分别建立可以同时检测SalB,TSN和两种配体的UPLC色谱方法;通过薄膜分散-高压乳匀法制得18-GA-Gly和18-GA-Ala修饰的Sal B-TSN脂质体。确定水溶性药物Sal B的加入顺序为高压均质后加入并进行30 min的孵育。测得冻干前理化性质Ala-TS-Lip、Gly-TS-Lip及TS-Lip的粒径分别为169.1 ±8.13 nm、205.6±19.51 nm、178.6±7.34nm,电位结果分别为-30.60±1.31 mV、-24.7±0.15 mV、-27.7±0.95mV,Sal B 的包封率分别为 95.33±3.79%、83.09±1.75%、82.45±1.64%,TSN 的包封率分别为 71.33±7.09%、75.49±2.23%、79.65±10.49%,两种配体的结合率分别为18-GA-Ala 93.67±8.33%,18-GA-Gly 97.95±1.85%,透射电镜结果显示三种脂质体均粒径圆整,分散均匀。以9%蔗糖水溶液为冻干保护剂制备冻干脂质体。冻干后理化性质分别为Ala-TS-Lip、Gly-TS-Lip及TS-Lip的粒径分别为201.7 ±10.45 nm、246.4±22.86nm、258.7±11.23 nm,电位结果分别为-31.40±0.25 mV、-26.7±0.40mV、-30.0±0.93mV,SalB 的包封率分别为 88.00±2.00%、86.27±1.39%、89.62±0.41%,TSN 的包封率分别为 60.00 ± 6.08%、66.66±0.59%、66.32±5.69%,两种配体的结合率分别为 18-GA-Ala 89.67±2.52%,18-GA-Gly 89.94±1.20%,。小鼠血浆及组织含量检测方法采用实验室前期建立方法,可以高效、准确的

关键词：甘草次酸衍生物丹参脂质体肝靶向性离心分光光度法稳定系数聚丙烯酰胺主动肝靶向

甘草次酸衍生物设计、合成与抗肿瘤初步研究（四）

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甘草次酸衍生物设计、合成与抗肿瘤初步研究（四）

作者：霍苏北京中医药大学

学位级别：硕士

研究背景:世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)2020年发布的最新全球癌症负担数据,中国新增癌症病例457万例,发病率和死亡率仍在不断上升,目前癌症已成为导致我国疾病死亡的首要原因。数年来,从天然产物中开发新型的抗肿瘤药物一直是国... 详细信息

研究背景:世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)2020年发布的最新全球癌症负担数据,中国新增癌症病例457万例,发病率和死亡率仍在不断上升,目前癌症已成为导致我国疾病死亡的首要原因。数年来,从天然产物中开发新型的抗肿瘤药物一直是国内外热点研究方向。甘草次酸是五环三萜类化合物,其价廉易得,并具有广泛的药理作用,目前其抗肿瘤作用在国内外均得到广泛的研究。课题组前期对甘草次酸已经合成了三个部分的衍生物,其衍生物的活性较甘草次酸均有不同程度的提升。本研究结合前期实验室的相关研究基础以及文献表明在五环三萜并入含氮杂环,C-30以酯键的拼合小片段能显著增强甘草次酸的抗肿瘤活性,改善甘草次酸的生物利用度、溶解性、选择性等。研究目的:本课题基于结构拼合原理,选取甘草次酸为母核,通过在A环并入吡唑环同时与氨基酸进行拼合,在此基础上在C-30位引入苄基酯,和A环并入吡唑环并在C-30位与氨基酸拼合,得到三个系列甘草次酸衍生物,以期获得高效低毒并具有肝脏靶向性的优势抗肿瘤化合物。研究内容:本实验以甘草次酸为修饰前体,结合药物化学拼合原理引入不同小分子氨基酸结构对其进行修饰,设计并合成三个系列共21个新型甘草次酸衍生物,1)甘草次酸母核A环并入吡唑环的同时,与氨基酸拼合,2)第一序列的基础上在30位引入苄酯。3)甘草次酸A环并入吡唑环,30位羧基于氨基酸的氨基缩合。所有目标化合物均已通过1H-NMR、13C-NMR、HRMS等方法进行结构确证,并测量其熔点等理化参数。选择三种肿瘤细胞(A549肺癌细胞、HepG2肝癌细胞、HCT116结肠癌细胞)和两种正常细胞(MDCK犬肾上皮细胞、L02人正常肝细胞),利用MTT法进行筛选其合成衍生物的活性和毒性。通过构效关系分析和活性筛选,筛选出高效低毒的优势化合物,进行Giemsa、DAPI染色、流式细胞术和鹌鹑胚胎尿囊膜实验,探讨其抗肿瘤机制,并进行小鼠体外抗肿瘤作用初步探究,为抗肿瘤药物后续研究提供思路。研究结果:本课题设计、合成结构新颖的甘草次酸衍生物共21个,所有化合物均通过了化学结构及物理参数的确认。MTT实验结果表明甘草次酸衍生物抗肿瘤活性较甘草次酸明显增强,其中化合物9表现出较其他衍生物更优的抗肿瘤活性以及对正常细胞的低毒性,对HepG2和L02细胞的IC50值分别为1.73 ± 0.09μM和19.73±0.10μM。细胞染色和分子生物学初步探究化合物9的细胞毒机制为:促进HepG2细胞核破碎,诱导细胞发生早期凋亡,促进Ca2+浓度增加,诱导线粒体膜电位增加,多途径诱导细胞凋亡;鹌鹑胚尿囊膜实验发现化合物9具有一定的抑制血管生成作用,结合分子对接虚拟评价证明化合物9抑制VEGFR-2基因在鹌鹑胚胎中表达。此外,体内抗肿瘤活性评价表明化合物9高剂量(20 mg/kg)和低剂量(10 mg/kg)时抑瘤率分别为59.36%和39.33%,且HE染色并未发现其系统毒性。综上所述,本实验系统评价了优势化合物9的体内外抗肿瘤活性和安全性。研究结论:在甘草次酸A环并入含氮杂环并引入不同小分子氨基酸后,获得21个全新甘草次酸衍生物,其中优势化合物9体内体外均表现出了较强的抗肿瘤活性以及抑制血管生成作用,且对正常细胞和脏器损伤较小,并具有较低的溶血性,具有进一步开发的前景和价值。综上所述,本课题基于药物化学拼合原理进行结构修饰,丰富甘草次酸的结构修饰种类,并结合现代药物研究方法对其活性及相关作用机制进行评价,为后期甘草次酸的新药的开发和研究提供参考。

关键词：甘草次酸衍生物抗肿瘤作用氨基酸先导化合物血管生抑制

甘草次酸衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性初步研究

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甘草次酸衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性初步研究

作者：周菲北京中医药大学

学位级别：硕士

研究背景:恶性肿瘤是全世界都面临的重大疾病难题,具有较高的发病率和死亡率,尤其相对于我国这样一个人口大国,每年因为癌症死亡的人数达数百万,严重威胁了人们的生命健康。因此,针对恶性肿瘤寻找相应的有效药物是现代研究者的使命和任... 详细信息

研究背景:恶性肿瘤是全世界都面临的重大疾病难题,具有较高的发病率和死亡率,尤其相对于我国这样一个人口大国,每年因为癌症死亡的人数达数百万,严重威胁了人们的生命健康。因此,针对恶性肿瘤寻找相应的有效药物是现代研究者的使命和任务。近年来,从天然产物中寻找以及开发新的抗肿瘤药物一直是科学家们的研究热点方向。甘草次酸是中药甘草中的五环三萜类有效成分,国内外研究表明其具有作为先导化合物进行优化并发挥抗肿瘤作用的应用前景。课题组前期关于甘草次酸已经合成了 100余个衍生物,本研究是作为甘草次酸衍生物延续性合成及活性评价的研究,结合前期关于甘草次酸以及相关文献研究表明,在甘草次酸C-30位引入亲酯基团能显著增强甘草次酸的抗肿瘤活性,且课题组前期研究表明将氨基酸与三萜类化合物拼合后能够提高其对肿瘤的抑制作用,同时可有效改善药物的溶解性、选择性等特性。研究目的:本课题基于实验室前期关于甘草次酸的修饰方法以及相关文献进行设计:1)C-3位羟基变氨基;2)甘草次酸C-30位引入亲酯基团苄基,在C-3位羟基或氨基引入小分子氨基酸,得到两个系列（酯键和酰胺键）成键方式的甘草次酸衍生物,结合抗肿瘤活性筛选,探究成键方式对活性影响,以期得到活性显著提升的先导化合物;同时,对3位氨基差向异构问题深入研究,为今后学者关于甘草次酸的衍生化提供重要参考。研究内容:本实验合成甘草次酸衍生物36个,主要分为两个系列:1)3位酯键衍生物,以甘草次酸为母核在C-30位引入苄基同时在C-3位羟基与不同小分子氨基酸酯化连接,GA-OH系列（GO,C-3位为酯键）;2)3位酰胺键衍生物,将甘草次酸C-3位羟基变成氨基得到3-氨基甘草次酸GA-NH2（GN）,以此为母核同理引入苄基和氨基酸,GA-NH2系列（GN,C-3位为酰胺键）。研究过程中对以往被忽视的中间产物GN-BN差向异构体进行分离、结构确证以及活性评价。所有甘草次酸衍生物均通过1H-NMR、13C-NMR、HRMS等方法进行结构确证,并测量其熔点,旋光等物理参数。选取四种肿瘤细胞（A549肺癌细胞、Hela宫颈癌细胞、HepG2肝癌细胞及MCF-7乳腺癌细胞）和一种正常细胞（MDCK犬肾上皮细胞）,利用MTT实验评价衍生物活性和毒性,;通过细胞染色示踪药物对肿瘤细胞形态的影响,并结合流式细胞仪初步探究优势化合物的抗肿瘤机制,以期为后续学者关于甘草次酸乃至五环三萜类的结构修饰提供参考。研究结果:本文共合成两个系列甘草次酸衍生物36个,其中新化合物32个,所有化合物通过MTT实验筛选了其抗肿瘤活性。构效关系分析结果显示:1、脱Boc甘草次酸衍生物活性均优于未脱Boc衍生物,同时,以酰胺键连接的甘草次酸衍生物活性均优于酯键连接的衍生物;2、连接氨基酸时氨基的暴露对化合物活性起到关键作用,大部分对不同肿瘤细胞活性能达到5μM以下,较原料药活性提升数十倍;3、差向异构体3α-GN-BN与3β-GN-BN得到分离和结构确证,且研究发现二者在抗肿瘤活性无明显差异。经MTT评价,化合物29为优势化合物（IC50A549=2.109±0.11μM）,细胞染色和分子生物学初探该化合物细胞毒机制为:促使A549细胞核碎裂,诱导该细胞发生早期凋亡,阻滞细胞分裂停留在S期,多途径诱导肿瘤细胞凋亡。研究结论:本课题为延续性开展甘草次酸衍生物设计、合成和活性表征研究,探究成键方式变化和引入小分子氨基酸对甘草次酸的活性改善作用,总结构效关系发现所有酰胺键连接的化合物活性均优于酯键连接的化合物,同时脱Boc化合物活性均得到显著提升,可推断氨基的暴露对甘草次酸衍生物是否具有活性起到决定性作用,筛选出的最优化合物29能够诱导肿瘤细胞早期凋亡,且证明了合成过程中产生易被忽视的中间产物3α-GN-BN与3β-GN-BN,二者在抗肿瘤活性上差别不明显。上述研究可以得出C-3成键方式对甘草次酸的活性具有一定改善作用,且化合物经过此类结构修饰活性明显增强,同时不改变甘草次酸的诱导凋亡作用。研究结果达到课题研究目的,对后续学者关于甘草次酸乃至五环三萜的研究具有重要参考价值。

关键词：氨基酸成键方式甘草次酸衍生物结构拼合抗肿瘤

甘草次酸衍生物对MCF-7的抑制作用及机理研究

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甘草次酸衍生物对MCF-7的抑制作用及机理研究

作者：郑文杰南京师范大学

学位级别：硕士

GZ-107是本课题组合成的一种具有多种生物活性的甘草次酸衍生物。本论文就GZ-107对人乳腺癌MCF-7细胞的抑制作用以及机制做了初步的研究。通过MTT法检测甘草次酸衍生物GZ-107对人乳腺癌MCF-7细胞活力的影响。实验发现GZ-107对人乳腺癌细... 详细信息

GZ-107是本课题组合成的一种具有多种生物活性的甘草次酸衍生物。本论文就GZ-107对人乳腺癌MCF-7细胞的抑制作用以及机制做了初步的研究。通过MTT法检测甘草次酸衍生物GZ-107对人乳腺癌MCF-7细胞活力的影响。实验发现GZ-107对人乳腺癌细胞MCF-7增殖抑制作用效果明显,并且和药物浓度以及药物作用时间呈正相关。在倒置显微镜下观察细胞发现甘草次酸衍生物GZ-107能使MCF-7细胞皱缩,脱壁悬浮,而溶剂组细胞生长形态正常。应用PI染色于荧光显微镜下观察,经过GZ-107作用的MCF-7细胞被PI染色后,在激发光下部分细胞呈红色荧光,初步表明GZ-107可能对MCF-7细胞有一定的诱导凋亡作用。使用流式细胞仪对GZ-107作用于人乳腺癌MCF-7细胞株后的细胞凋亡进行检测,实验结果显示GZ-107作用于MCF-7 48h后,细胞凋亡率由4.13%(溶剂组)增至 13.07%(10μM GZ-107),22.18%(25μM GZ-107),46.10%(50μM GZ-107)。显示GZ-107作用后的MCF-7细胞随物浓度增加凋亡率也呈现上升趋势。应用Western blotting法检测不同浓度的GZ-107作用于人乳腺癌MCF-7细胞后细胞凋亡相关蛋白Bc1-2,Bax,procaspase-3和MAPKs蛋白p-p38,pErk1/2的表达。结果表明随药物浓度的增高,线粒体介导凋亡相关蛋白Bc1-2和procaspase-3的表达量显著降低,Bax表达略有升高,Bc1-2/Bax比值变小,可见GZ-107引发的凋亡作用跟凋亡蛋白有关;MAPK信号通路蛋白p-p38和p-Erk1/2表达量降低,由此推测GZ-107抑制人乳腺癌MCF-7细胞增殖诱导凋亡的作用可能也与MAPK信号通路有关。使用流式细胞仪分析GZ-107对人乳腺癌MCF-7细胞株细胞周期的影响。实验结果显示在溶剂对照组中60.19%的细胞处于G1期,而在GZ-107处理后的药物组中处于G1期(25μM,66.33%;50μM,80.98%)期的细胞明显增多。此外,结果还显示甘草次酸衍生物GZ-107处理后的MCF-7细胞在S期的比例有所减少(25μM,17.69%;50μM,14.91%)。以上结果显示GZ-107抑制MCF-7细胞增殖可能与细胞周期G1期的阻滞有一定的关系。应用Western blotting法分析GZ-107对人乳腺癌MCF-7细胞株作用后细胞周期调控蛋白p21,CyclinA,CyclinB1,Cdc2,pCdc2的表达,结果表明随药物浓度的增高,p21蛋白表达逐渐增高,CyclinA和CyclinB1的表达量逐渐降低,而Cdc2的蛋白表达量不变,pCdc2的蛋白表达量随药物浓度的增加而增加,说明GZ-107抑制MCF-7细胞增殖和使其周期重排可能是通过影响细胞周期蛋白的表达与活性而发挥作用的。本课题结果显示GZ-107能显著抑制人乳腺癌细胞MCF-7增殖,机制可能与以下方面有关:抑制MCF-7细胞增殖,诱导MCF-7细胞凋亡,对G1期的阻滞,细胞凋亡有关蛋白的活化。甘草次酸衍生物GZ-107是一种有潜力的抗乳腺癌化合物。

关键词：甘草次酸衍生物细胞凋亡细胞周期

甘草次酸衍生物GZ-107的抗炎活性及机制研究

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甘草次酸衍生物GZ-107的抗炎活性及机制研究

作者：范东远南京师范大学

学位级别：硕士

GZ-107是本课题组合成的一种甘草次酸衍生物,为评价其抗炎效果,本实验利用LPS刺激的小鼠巨噬细胞,对其抗炎作用及机制做了初步研究。利用Elisa、RT-PCR等实验方法测定炎症因子TNF-α和IL-1β的释放和mRNA表达。利用Western Blot技术测... 详细信息

GZ-107是本课题组合成的一种甘草次酸衍生物,为评价其抗炎效果,本实验利用LPS刺激的小鼠巨噬细胞,对其抗炎作用及机制做了初步研究。利用Elisa、RT-PCR等实验方法测定炎症因子TNF-α和IL-1β的释放和mRNA表达。利用Western Blot技术测定其对NF-κB和MAPK信号通路的影响。结果显示,GZ-107能浓度依赖性地抑制LPS所致的TNF-α、IL-1β释放及其mRNA表达的升高。GZ-107可阻断p65入核,同时影响IκB、IKK磷酸化水平,GZ-107还可抑制LPS所致的p38、JNK的磷酸化水平。以上实验表明,GZ-107可通过影响核转录因子NF-κB和信号蛋白激酶MAPK的活化来调控炎症过程,可能具有潜在的临床应用价值。

关键词：甘草次酸衍生物 TNF-α IL-1β NF-κB MAPK

甘草次酸衍生物配体18-GA-Ala介导脂质体的制备及肝靶向性研究

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中国现代中药 2023年第4期25卷 867-873页

作者：金粟顾蘅董人华王秀丽李耿曲舒显北京中医药大学北京100102 昆明市中医医院中药房云南昆明650011 中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所北京100193

目的:合成制备甘草次酸衍生物配体丙氨酸丁二酸甘草次酸十八烷酯(18-GA-Ala),并修饰包埋药物丹酚酸B(Sal B)和丹参酮ⅡA(TSN)的脂质体,探讨该脂质体对小鼠的肝靶向作用。方法:采用薄膜分散-高压乳匀法制备18-GA-Ala配体修饰的TSN-Sal B... 详细信息

目的:合成制备甘草次酸衍生物配体丙氨酸丁二酸甘草次酸十八烷酯(18-GA-Ala),并修饰包埋药物丹酚酸B(Sal B)和丹参酮ⅡA(TSN)的脂质体,探讨该脂质体对小鼠的肝靶向作用。方法:采用薄膜分散-高压乳匀法制备18-GA-Ala配体修饰的TSN-Sal B脂质体及未修饰配体的脂质体,考察粒径、电位、包封率、多分散系数和配体结合率;尾静脉给药后不同时间点获取血浆样本及小鼠心、肝、脾、肺、肾组织样本,超高效液相色谱法测定各样本中Sal B和TSN的含量,评价18-GA-Ala配体的肝靶向效果。结果:配体18-GA-Ala修饰后的脂质体中,Sal B在肝脏的药时曲线下面积(AUC)分别是脾、肺和肾的1.19、1.39、63.67倍,TSN在肝脏的AUC分别为脾、肺、肾的4.64、0.36、14.12倍。结论:甘草次酸衍生物配体18-GA-Ala修饰后的脂质体可增加Sal B和TSN在肝脏中的峰浓度,表现出一定的肝靶向作用。

关键词：甘草次酸衍生物脂质体主动肝靶向靶向效率年版丹参酮Ⅱ_(A)