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渥曼青霉素对胶质瘤细胞U251的辐射增敏作用

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中华放射医学与防护杂志 2014年第7期34卷 497-501页

作者：姜新刘野常鹏宇曲雅勤黄巍王立哲蒋鑫萍 Rui Ji 辛颖吉林大学白求恩第一医院放疗科长春130021 吉林大学白求恩第一医院病理科长春130021 吉林大学病理生物学教育部重点实验室 Department of Biochemistry and Molecular Biology University of Louisville USA

目的利用渥曼青霉素（wortmannin,WM）抑制人恶性胶质瘤细胞U251磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）通路的活性,探讨对U251细胞辐射敏感性的影响及可能的作用机制.方法采用10μmol/L WM预处理U251 2 h,并接受10 Gy X射线照射,检测PI3K/Akt信号... 详细信息

目的利用渥曼青霉素（wortmannin,WM）抑制人恶性胶质瘤细胞U251磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）通路的活性,探讨对U251细胞辐射敏感性的影响及可能的作用机制.方法采用10μmol/L WM预处理U251 2 h,并接受10 Gy X射线照射,检测PI3K/Akt信号通路的活性、集落形成率和凋亡的变化;通过Western blot方法检测凋亡相关蛋白活化型Caspase-3、Bax、Bcl-2及XIAP表达的变化.结果 10 μmol/L WM预处理2h,明显抑制了U251细胞phospho-Akt的表达（t=0.000 1,P＜0.01）.WM预处理联合X射线照射后,U251细胞的凋亡率由对照组和单纯照射组的（2.14±1.32）％和（11.5±2.9）％增加到（22.6±3.8）％,差异具有统计学意义（t=0.009 3、0.002 7,P＜0.01）;集落形成率由对照组和单纯照射组的（88.54±4.76）％和（56.31±4.05）％降低到（12.25±9.59）％（t=0.000 03、0.000 2,P＜0.01）;同时伴随着凋亡相关蛋白活化型Caspase-3表达显著增加,Bax/Bcl-2的比值明显增高以及XIAP的显著降低.结论 WM通过抑制PI3 K/Akt信号通路活性,增加凋亡蛋白Caspase-3的活化和Bax/Bcl-2比值,下调凋亡抑制蛋白XIAP来增强恶性胶质瘤细胞的辐射敏感性.

关键词：渥曼青霉素 PI3K信号通路恶性胶质瘤辐射敏感性线粒体凋亡途径

渥曼青霉素对葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠炎的影响

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中华内科杂志 2008年第3期47卷 237-238页

作者：张蒙黄小丽甘华田吴礼国易文全欧阳钦四川大学华西医院消化内科成都610041

溃疡性结肠炎（UC）的病因和发病机制尚未完全明确，治疗缺乏特异有效的药物。新近的研究证实，磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）／丝氨酸苏氨酸蛋白激酶（Akt）信号传导通路通过与核因子κB（NF—κB）的相互作用而介导多种细胞因子的产生，其... 详细信息

溃疡性结肠炎（UC）的病因和发病机制尚未完全明确，治疗缺乏特异有效的药物。新近的研究证实，磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）／丝氨酸苏氨酸蛋白激酶（Akt）信号传导通路通过与核因子κB（NF—κB）的相互作用而介导多种细胞因子的产生，其中一些细胞因子在UC发生、发展中的作用早已被证实。因此，阻断PI3K／Akt信号传导通路可望减少细胞因子的产生，进而减轻炎症反应，达到治疗UC的目的。

关键词：溃疡性结肠炎葡聚糖硫酸钠渥曼青霉素磷脂酰肌醇3激酶 PI3K/Akt 信号传导通路苏氨酸蛋白激酶小鼠

渥曼青霉素通过PI3K-AKT-mTOR信号通路抑制人皮肤鳞状细胞癌细胞增殖

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中国皮肤性病学杂志 2020年第1期34卷 21-25页

作者：朱晓琴陈红恩施土家族苗族自治州中心医院中西医结合肿瘤科湖北恩施445000 恩施土家族苗族自治州中心医院重症医学科湖北恩施445000

目的研究渥曼青霉素对人皮肤鳞状细胞癌A431细胞增殖、凋亡及PI3K-AKT-mTOR信号通路的影响。方法 CCK8法检测A431细胞增殖活性,Caspase-glot-3/-9活性测定试剂盒检测Caspase-3/9活性,Western blot实验分析Cleaved caspase-3、Cleaved PARP、p-P85(Y458)、p-AKT(S473和T308)和p-S6K(T389)蛋白表达水平,ELISA法检测单链DNA(ss DNA)的水平,流式细胞术检测A431细胞凋亡率。结果渥曼青霉素(0.5~6μmol/L)处理A431细胞48 h后,呈浓度和时间依赖性的抑制细胞增殖、诱导Caspase-3/9活性的增强、增高了细胞凋亡标志物ss DNA水平、还促使了促凋亡蛋白Cleaved caspase-3和Cleaved PARP的表达;4μmol/L的渥曼青霉素处理细胞48 h后,能明显诱导A431细胞的早期和晚期凋亡,还显著抑制了P85(Y458)、AKT(S473和T308)和S6K(T389)的磷酸化水平;渥曼青霉素相比于同浓度的PI3K-AKT-mTOR信号通路抑制剂(LY3023414、纳巴霉素、OSI-027和MK-2206)抗A431细胞增殖的活性更强。结论渥曼青霉素通过抑制PI3K-AKT-mTOR信号传导降低了人皮肤鳞状细胞癌A431细胞的增殖活性,诱导了细胞凋亡。

关键词：渥曼青霉素 A431细胞人皮肤鳞状细胞癌细胞 PI3K-AKT-mTOR信号通路

渥曼青霉素联合丝裂霉素对人肝癌HepG-2细胞增殖和凋亡的影响

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第三军医大学学报 2010年第14期32卷 1520-1523页

作者：张健王洪林张潜赵媛重庆医科大学附属第一医院肝胆外科重庆400016 重庆医科大学附属第一医院眼科重庆400016

目的研究渥曼青霉素(Wortmannin)联合丝裂霉素C(mitomycin C,MMC)对肝癌HepG-2细胞增殖、凋亡及相关基因Cyclin D1、Bad表达的影响。方法实验分4组,对照组:未处理的HepG-2细胞;Wortmannin组:用终浓度为25、50、100、200、400nmol/L Wortmannin处理的HepG-2细胞;MMC组:用终浓度为1.875、3.75、7.5、15、30nmol/LMMC处理的HepG-2细胞;联合用药组:同时用Wortmannin和MMC处理HepG-2细胞,终浓度为26.875、53.75、107.5、215、430nmol/L。MTT比色法检测细胞增殖状态;Hoechst 33258荧光染色观察凋亡细胞核形态学变化,流式细胞术检测肿瘤细胞周期和凋亡;逆转录聚合酶联反应及Western blot检测PI3K/Akt信号传导通路相关基因和蛋白的表达。结果联合用药组的细胞增殖抑制率显著高于单独用药组(P渥曼青霉素与丝裂霉素联合应用,具有协同抗肿瘤效应。

关键词：肝癌渥曼青霉素丝裂霉素凋亡 PI3K/Akt信号通路

渥曼青霉素对化疗药物诱导BGC823细胞凋亡的影响

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武汉大学学报（医学版） 2008年第4期29卷 443-446页

作者：杨艳于皆平于红刚武汉大学人民医院消化内科湖北武汉430060

目的:探讨磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂渥曼青霉素(wortmannin)对足叶乙甙和阿霉素诱导的人胃癌细胞BGC823凋亡的影响。方法:常规培养人胃癌细胞BGC823,将细胞分为6组:①空白对照组(不加任何药物);②渥曼青霉素组(终浓度为40 nmol/L);... 详细信息

目的:探讨磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂渥曼青霉素(wortmannin)对足叶乙甙和阿霉素诱导的人胃癌细胞BGC823凋亡的影响。方法:常规培养人胃癌细胞BGC823,将细胞分为6组:①空白对照组(不加任何药物);②渥曼青霉素组(终浓度为40 nmol/L);③足叶乙甙组(终浓度为20μmol/L);④渥曼青霉素(终浓度为40nmol/L)+足叶乙甙组(终浓度为20μmol/L);⑤阿霉素组(终浓度为0.3μmol/L);⑥渥曼青霉素(终浓度为40nmol/L)+阿霉素组(终浓度为0.3μmol/L)。分别以上述药物干预24 h后,提取各组细胞的蛋白,以NaI法提取各组细胞的DNA。采用DNA琼脂糖凝胶电泳分析各组的细胞凋亡现象,用Western blot检测各组细胞中Caspase-3蛋白的活化表达。结果:DNA琼脂糖凝胶电泳示空白对照组细胞见较弱的DNA梯状谱(DNA Ladder),其他5组细胞均出现明显的DNA梯状谱;阿霉素与足叶乙甙干预后,胃癌细胞BGC823的Caspase-3活性较空白对照组增强,加用渥曼青霉素处理后,Caspase-3活性进一步增强。结论:PI3K抑制剂渥曼青霉素可增强化学治疗药物足叶乙甙和阿霉素对胃癌细胞的凋亡诱导作用,提高其化疗疗效。为寻求新的高效胃癌化疗方案提供理论依据。

关键词：胃癌 Caspase-3 渥曼青霉素化学疗法

渥曼青霉素对大鼠缺血再灌注心肌细胞自噬和凋亡的影响

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中华实验外科杂志 2016年第2期33卷 422-424页

作者：王保才程兆云葛振伟河南省人民医院心脏外科郑州450003

目的观察渥曼青霉素（WT）对大鼠缺血再灌注心肌细胞自噬与凋亡的影响。方法将36只雄性SD大鼠随机分为3组，即假手术组（Sham组，n=12）、心肌缺血再灌注损伤模型组（I／R组，n=12）、I／R＋渥曼青霉素处理组（WT组，n=12）。采用穿线... 详细信息

目的观察渥曼青霉素（WT）对大鼠缺血再灌注心肌细胞自噬与凋亡的影响。方法将36只雄性SD大鼠随机分为3组，即假手术组（Sham组，n=12）、心肌缺血再灌注损伤模型组（I／R组，n=12）、I／R＋渥曼青霉素处理组（WT组，n=12）。采用穿线结扎左冠状动脉前降支30min制备I／R模型，WT组于缺血30min后鼠尾静脉注射WT（15μg/kg）。再灌注120min后采集股动脉血样，检测血清乳酸脱氢酶（LDH）及肌酸激酶（CK）活性；取心脏标本，采用氯化三苯基四氮唑染色法（TTC）检测每组大鼠相对心肌梗死面积百分比；取缺血心肌标本，采用原位末端转移酶标记法（TUNEL）检测心肌细胞凋亡，计算细胞凋亡指数（AI），苏木素-伊红（HE）染色法观察心肌细胞病理学变化，Western blot法检测各组心肌细胞中自噬相关蛋白微管相关蛋白1轻链3-Ⅱ（LC3-Ⅱ）及凋亡相关蛋白半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶（Caspase）-3的表达。结果与I／R组比较，WT组血清LDH[（2356．14±328．46）比（3674．96±409．47）U／LI和CKJ（2412．71±334．84）比（3825．42±433．03）U／L]活性、心肌梗死面积百分比[（39．19±8．34）％比（56．70±9．92）％]及细胞AI[（18．72±3．17）％比（36．58±7．55）％]明显降低（P〈0．01）。WT组心肌细胞损伤较I／R组轻。与I／R组比较，WT组LC3-Ⅱ（0．45±0．18比0．71±0．21）、Caspase-3（0．52±0．23比0．52±0．23）蛋白相对表达量明显降低（P〈0．01）。结论WT干预通过降低心肌细胞自噬活性和细胞凋产水平，减轻大鼠心肌细胞缺血再灌注损伤。

关键词：渥曼青霉素心肌缺血再灌注损伤白噬脱噬作用

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渥曼青霉素对人胃癌细胞的作用及机制

中国普通外科杂志 2009年第10期18卷 1035-1038页

作者：秦龙张才全重庆医科大学附属第一医院普通外科重庆400016

目的探讨渥曼青霉素(wortmannin)对人胃癌细胞的作用及机制。方法采用10,30,60nmol/L的AKT抑制剂wortmannin,以不同时间对胃癌细胞SGC7901进行干预;并设对照组运用MTT法检测细胞的增殖抑制情况;用Westernblot检测NF-κB核蛋白表达水平;R... 详细信息

目的探讨渥曼青霉素(wortmannin)对人胃癌细胞的作用及机制。方法采用10,30,60nmol/L的AKT抑制剂wortmannin,以不同时间对胃癌细胞SGC7901进行干预;并设对照组运用MTT法检测细胞的增殖抑制情况;用Westernblot检测NF-κB核蛋白表达水平;RT-PCR检测NF-κB基因的转录水平。结果3种浓度的wortmannin都对胃癌SGC7901细胞的生长均具有抑制作用,其抑制效应呈明显剂量和时间依赖性(P0.05)。随着wortmannin作用时间的延长,NF-κBmRNA及核蛋白的表达水平均显著低于对照组(P<0.05)。结论wort-mannin可抑制胃癌SGC7901细胞的生长;可能通过胃癌中存在的AKT/NF-κB信号通路调节NF-κB的表达而发挥作用。

关键词：胃肿瘤 NF-κB 渥曼青霉素蛋白激酶B

渥曼青霉素对LPS/D-GalN诱导急性肝损伤中肝组织坏死、凋亡及自噬的影响

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渥曼青霉素对LPS/D-GalN诱导急性肝损伤中肝组织坏死、凋亡及自噬...

作者：李琰山东大学

学位级别：硕士

目的众所周知,肠道是大体最大的“储菌所”,在人体肠道内寄生着500-1000种共计100万亿个细菌(这些细菌影响着人的消化能力和免疫功能,对人体的健康非常重要)。其中的革兰氏阴性菌死亡的时候会释放内毒素,因此肠道也是人体最大的“内毒... 详细信息

目的众所周知,肠道是大体最大的“储菌所”,在人体肠道内寄生着500-1000种共计100万亿个细菌(这些细菌影响着人的消化能力和免疫功能,对人体的健康非常重要)。其中的革兰氏阴性菌死亡的时候会释放内毒素,因此肠道也是人体最大的“内毒素库”。由肠源性内毒素引发的急性肝损伤是临床上导致肝脏功能衰竭的常见原因之一。LPS作为内毒素的主要成分,通过腹腔注射到小鼠体内,能够很好的模拟肠源性内毒素发生感染的过程,而D-GalN能够特异性的消耗肝脏内的UTP,从而抑制相应的核酸、蛋白质等物质的合成,最终导致肝细胞的损伤甚至死亡。LPS与D-GalN的联合注射能够特异性的造成肝脏的暴发性衰竭,是研究急性肝损伤的很好的动物模型。自噬是一种在所有真核细胞中都稳定存在的,以一种双分子膜包裹着细胞质成分成为自噬体,随后这些结构和溶酶体融合,递送的“货物”被降解和回收的过程,是对发育、分化、生存以及稳态起重要作用的胞内途径。在过去的十多年中,其在人类疾病中的作用被广泛关注。最近数据表明自噬参与多种肝脏疾病的发生。然而关于自噬在急性肝损伤中的作用的报道却很少而且结果也不一致。渥曼青霉素是一种自绳状青霉中分离出来的抗真菌类抗生素,它没有抗细菌能力,只特异性地作用于真菌。很多文献报道渥曼青霉素能够在体内外抑制自噬。本课题的目的是拟探讨LPS/D-GalN诱导急性肝损伤中肝组织坏死、凋亡及自噬的改变及采用渥曼青霉素预处理对LPS/D-GalN诱导急性肝损伤中肝组织坏死、凋亡及自噬的影响。通过本研究的完成,不仅可以进一步阐明LPS/D-GalN诱导小鼠发生急性肝损伤的分子机制,还可以为开发临床上治疗肠源性内毒素引发的急性肝损伤的药物提供借鉴价值。方法一、脂多糖/D半乳糖胺诱导小鼠的急性肝损伤情况利用脂多糖/D-半乳糖胺腹腔注射到野生型C57BL/6小鼠体内,建立小鼠的急性肝损伤内毒素诱导模型,在诱导3小时以及5小时后处死小鼠,收集血清、肝组织进行后续指标的测定。1.利用医用全自动生化分析仪器对各小鼠血清中谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)的水平进行检测。2.采用苏木素伊红(HE)染色方法对肝组织切片进行病理学检测,并利用末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记测定(TUNEL)检测肝组织的凋亡情况。3.采用免疫组织化学染色(immunohistochemistry, IHC)和免疫蛋白印迹(western blot)方法检测肝组织中caspase-3的活化水平。二、脂多糖/D半乳糖胺诱导急性肝损伤过程中肝组织自噬水平的变化1.采用免疫蛋白印迹方法检测肝脏自噬标志物LC3B-II的表达水平变化。2.采用免疫组织荧光染色方法检测肝脏中自噬小体形成的变化情况。三、脂多糖/D-半乳糖胺诱导急性肝损伤过程中炎性细胞因子的分泌情况1.利用BD公司开发的基于流式细胞仪的液相蛋白定量技术(BDTMCytometric Bead Array (CBA) System)对血清中TNF-α、MCP-1、IL-6、IL-10等炎性细胞因子的含量进行检测,另采用酶联免疫吸附方法对血清中IL-1p的含量进行检测。2.采用RT-PCR方法对肝脏组织中以上各种炎性细胞因子(Tnfa、Mcp1、I11β、 I16、I110)的mRNA表达水平进行检测。四、渥曼青霉素预处理对小鼠急性肝损伤以及肝组织中炎性细胞因子分泌的影响在注射脂多糖/D-半乳糖胺前1小时,将渥曼青霉素以同样的方式注射到小鼠体内,然后再注射脂多糖/D-半乳糖胺诱导肝损伤,然后在诱导5小时后,处死小鼠,收集血清、肝组织再进行后续相关指标的测定。1.测定小鼠血清中谷丙转氨酶和谷草转氨酶的含量,统计分析渥曼青霉素对小鼠肝脏功能的影响。2.苏木素伊红染色检测肝脏组织的病理学损伤,并同样进行末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记测定,来探究渥曼青霉素对肝细胞坏死和凋亡的影响。3.免疫组织化学染色和免疫蛋白印迹检测分析肝组织中caspase-3活化水平受渥曼青霉素的影响。4. RT-PCR检测肝脏中以上各种炎性细胞因子的mRNA水平变化,以明确渥曼青霉素对肝组织中炎性细胞因子分泌的影响。五、渥曼青霉素预处理对肝组织自噬水平的影响1.免疫蛋白印迹检测自噬标志物LC3B-Ⅱ的表达变化,以探究渥曼青霉素对肝脏中自噬水平的影响。2.免疫组织荧光染色检测分析渥曼青霉素对肝脏中自噬小体形成的影响。六、渥曼青霉素预处理对肝组织中MAPI及NF-κB信号通路活化的影响1.采用免疫蛋白印迹方法对肝脏内MAPK通路中ERK、JNK、p38的活化情况即磷酸化水平进行检测。2.采用免疫蛋白印迹方法对肝脏内NF-κB通路中p65的活化情况即磷酸化水平进行检测。结果一、脂多糖/D-半乳糖胺能诱导小鼠的急性肝损伤,造成肝组织的坏死和凋亡1.小鼠血清中

关键词：急性肝损伤 D-GalN 炎性因子 LPS 渥曼青霉素自噬

PI3K/AKT抑制剂渥曼青霉素对猪前体脂肪细胞增殖和凋亡的影响

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遗传 2012年第10期34卷 1282-1290页

作者：郭云学莫德林陈瑶生张悦张云肖书奇刘小红中山大学生命科学学院有害生物控制与资源利用国家重点实验室广州510006

为探寻PI3K/AKT抑制剂渥曼青霉素(Wortmannin,WM)对猪前体脂肪细胞增殖和凋亡均无影响的适宜浓度,文章首先分离并验证了猪原代前体脂肪细胞的分化潜能,然后对不同浓度渥曼青霉素处理11 d的细胞采用Annexin V-FITC/PI双标法检测细胞凋亡... 详细信息

为探寻PI3K/AKT抑制剂渥曼青霉素(Wortmannin,WM)对猪前体脂肪细胞增殖和凋亡均无影响的适宜浓度,文章首先分离并验证了猪原代前体脂肪细胞的分化潜能,然后对不同浓度渥曼青霉素处理11 d的细胞采用Annexin V-FITC/PI双标法检测细胞凋亡,并通过凋亡相关基因的表达以及DNA损伤程度进行验证,同时利用甲烷硫代磺酸盐(Methanethiosulfonate,MTS)检测了细胞的增殖活性。结果表明,100 nmol/L渥曼青霉素对猪前体脂肪细胞的增殖和凋亡均无显著影响,而200 nmol/L的渥曼青霉素对猪原代脂肪细胞的增殖活性虽没有显著影响,但对细胞凋亡有显著促进作用。研究发现,处理后促凋亡因子caspase8和TNFR1表达显著上调,非caspase依赖促凋亡因子GZMA表达无显著性差异,而GZMB表达则显著上调,抗凋亡因子Bcl-x1表达显著上调,cFLIP表达则无显著性差异。100 nmol/L的渥曼青霉素对细胞DNA的损伤不显著。因此,100 nmol/L的渥曼青霉素对猪前体脂肪细胞的增殖和凋亡均无显著影响,是在不影响细胞生长的情况下研究PI3K通路对脂肪细胞分化的较为理想的浓度。

关键词：渥曼青霉素脂肪细胞增殖凋亡