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维生素K_(1)混合胶束包封率测定方法的适用性研究

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中国医药工业杂志 2023年第9期54卷 1367-1373页

作者：郭丽珊李晰月姚成丽奚泉中国医药工业研究总院上海医药工业研究院上海201203 中国药科大学江苏南京211198

维生素K_(1)(VK_(1))混合胶束(VK_(1)-MM)注射液中游离的VK_(1)会导致安全性风险,包封率可评价混合胶束中游离VK_(1)的量以及胶束的载药性能。该研究比较了萃取法、离心法和过滤法用于测量VK_(1)-MM包封率的适用性,并讨论了不同方法中... 详细信息

维生素K_(1)(VK_(1))混合胶束(VK_(1)-MM)注射液中游离的VK_(1)会导致安全性风险,包封率可评价混合胶束中游离VK_(1)的量以及胶束的载药性能。该研究比较了萃取法、离心法和过滤法用于测量VK_(1)-MM包封率的适用性,并讨论了不同方法中影响包封率测定准确性的主要因素。结果表明,萃取法中使用的萃取剂会影响VK_(1)-MM的结构;游离VK_(1)与水的密度差异较小,导致离心法不能彻底分离游离VK_(1)和VK_(1)-MM;过滤法选用合适的滤膜孔径及材质时,可有效分离游离VK_(1)和VK_(1)-MM,且方法回收率为100.40%(RSD0.80%,n=3),适用于测定VK_(1)-MM的包封率。该研究对不同包封率测定方法的原理及待测样品特性的适用性分析结果为其他胶束制剂建立科学、合理、适用的包封率评价方法提供了参考。

关键词：维生素K_(1) 混合胶束包封率适用性

洛匹那韦混合胶束的制备与大鼠口服生物利用度研究

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沈阳药科大学学报 2022年第7期39卷 773-779页

作者：赵小义冯华朱钰叶咸阳职业技术学院陕西咸阳712000

目的制备洛匹那韦混合胶束(lopinavir mixed micelles,LPV-MMs),并通过大鼠灌胃给药评价其药动学和口服生物利用度。方法以聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(polyethylene caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer,Soluplus^(■))和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(D-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate,TPGS)作为载体材料,采用溶剂蒸发-薄膜水化法制备LPV-MMs,通过单因素研究方法确定了LPV-MMs的处方组成,并用透射电镜观察了LPV-MMs的微观形态;考察了LPV-MMs在不同pH介质中的药物释放速率;采用Caco-2细胞单层模型评估LPV原料药和LPV-MMs的跨膜转运特性;通过大鼠灌胃给药比较了LPV原料药和LPV-MMs的药动学和口服生物利用度。结果经实验研究确定LPV-MMs的处方中Soluplus^(■)和TPGS的质量比为70∶10,制备的LPV-MMs的粒径分布为(48.3±5.9)nm,Zeta电位为(1.38±0.04)mV,在透射电镜下可观察到LPV-MMs呈球形分布,粒径大小分布均匀;LPV-MMs在不同pH介质中的药物释放速率无明显差异;LPV-MMs能够有效提高药物的跨膜转运能力;大鼠体内药动学结果显示,将LPV制备成混合胶束后可显著提高药物的达峰浓度,增加药物口服生物利用度。结论本研究以Soluplus^(■)和TPGS作为载体材料,将洛匹那韦制备成混合胶束,显著提高了药物的跨膜转运能力,增加了药物的口服生物利用度。

关键词：洛匹那韦混合胶束药动学跨膜转运生物利用度

坎地沙坦酯P123/F127混合胶束给药系统的构建及表征

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医药导报 2022年第12期41卷 1828-1835页

作者：莫一燕孙敬蒙房辰晨贾珍珍张鑫张炜煜长春中医药大学药学院长春130117 吉林大学第一医院临床药学部长春130021

目的制备并优化坎地沙坦酯混合胶束的处方及制备工艺。方法采用薄膜水化法,以泊洛沙姆P123和F127为载体材料制备坎地沙坦酯混合胶束。以包封率、载药量及沉降率为考察指标,运用单因素实验与星点-效应面法优化处方与制备工艺,并对坎地沙... 详细信息

目的制备并优化坎地沙坦酯混合胶束的处方及制备工艺。方法采用薄膜水化法,以泊洛沙姆P123和F127为载体材料制备坎地沙坦酯混合胶束。以包封率、载药量及沉降率为考察指标,运用单因素实验与星点-效应面法优化处方与制备工艺,并对坎地沙坦酯混合胶束进行表征。结果确定优化得到的最佳处方与工艺为:P123/F127混合载体用量为158.2 mg,载体泊洛沙姆P123的质量百分比为66.7%,水化温度为40℃,水相体积为8.40 mL,旋转蒸发温度为45℃,有机溶剂用量为3 mL。所制得的坎地沙坦酯混合胶束的临界胶束浓度值为0.0059 g·(100 mL)^(-1),平均粒径、PDI、Zeta电位分别为(26.39±0.22)nm、0.210±1.49、(-21.57±0.71)mV,其形态为分布均一的规整球形,无聚集。差示扫描量热分析与傅里立叶-红外光谱分析测定结果表明坎地沙坦酯以无定型形式存在于混合胶束中。P123/F127混合胶束可显著提高坎地沙坦酯在纯化水和pH值6.8的缓冲溶液的饱和溶解度。结论该制备工艺方法简单,合理可行。与单一胶束相比,制备得到的坎地沙坦酯混合胶束的处方稳定且包封率和载药量高,可为进一步研究提供参考。

关键词：坎地沙坦酯星点设计—效应面法混合胶束表征

载阿霉素和吲哚菁绿混合胶束的制备及抗肿瘤活性评价

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沈阳药科大学学报 2022年第5期39卷 513-520页

作者：董优朱红汪小林宋煜福建中医药大学药学院福建福州350122

目的采用二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG)与D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯为载体材料,制备共载化疗药物阿霉素(doxorubicin,DOX)和光热剂吲哚菁绿(indocyanine green,ICG)的混合胶束(DP/T-D/I),研究4T1细胞对DP/T-D/... 详细信息

目的采用二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG)与D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯为载体材料,制备共载化疗药物阿霉素(doxorubicin,DOX)和光热剂吲哚菁绿(indocyanine green,ICG)的混合胶束(DP/T-D/I),研究4T1细胞对DP/T-D/I的摄取情况,并考察DP/T-D/I的体内外抗肿瘤活性。方法以粒径、多分散指数(PDI)、包封率和载药量为评价指标,通过单因素实验优化DP/T-D/I的制备方法与处方;对优化后的DP/T-D/I进行表征并评价其粒径稳定性;通过监测近红外光照射期间胶束溶液的温度变化来评估DP/T-D/I的体外光热转换效率;激光共聚焦显微镜可视化观察小鼠乳腺癌4T1细胞对胶束的摄取行为;通过体外细胞毒性实验和体内药效实验考察DP/T-D/I化疗-光热联合治疗的抗肿瘤活性。结果最佳载药方法为透析法,优化处方制备的DP/T-D/I粒径为(76.70±1.28)nm,PDI为(0.26±0.07),DOX包封率为(97.03±0.72)%、载药量为(10.42±0.11)%,ICG包封率为(91.01±2.61)%、载药量为(9.77±0.23)%;7 d内胶束粒径无明显变化;近红外光照射后DP/T-D/I胶束溶液温度升高明显,细胞对该胶束摄取量明显增加;细胞毒性实验和体内药效学实验结果均显示经近红外光照射后DP/T-D/I对肿瘤细胞生长的抑制作用高于单一化疗。结论制备的DP/T-D/I包封率高、粒径小、短期贮存稳定,光热转换效率良好,实现了化疗-光热联合治疗,且抗肿瘤效果明显优于单一化疗。

关键词：混合胶束阿霉素吲哚菁绿化疗-光热联合治疗抗肿瘤活性

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大麻二酚混合胶束体系的构建及活性研究

大麻二酚混合胶束体系的构建及活性研究

作者：粟艳婷上海应用技术大学

学位级别：硕士

大麻二酚(Canabidiol,CBD)是工业大麻植物的提取物,具有多种药用活性而没有精神致幻作用,在治疗癫痫、焦虑症、癌症及炎症疼痛等方面的疾病发挥重要的作用。此外,CBD还具有治疗痤疮、改善皮肤发炎、抗衰老、治疗湿疹等护肤作用。目前,CB... 详细信息

大麻二酚(Canabidiol,CBD)是工业大麻植物的提取物,具有多种药用活性而没有精神致幻作用,在治疗癫痫、焦虑症、癌症及炎症疼痛等方面的疾病发挥重要的作用。此外,CBD还具有治疗痤疮、改善皮肤发炎、抗衰老、治疗湿疹等护肤作用。目前,CBD在临床应用中主要用于治疗癫痫症,对于难治愈性癫痫和罕见病多发性硬化症引起的疼痛的治疗起到了良好的效果,并且减少了副作用的发生。CBD已被证实对人体具有良好的安全性和耐受性,这一特性使得CBD在药物和化妆品开发领域具有广阔的应用前景。但是,CBD具有较强的亲脂性和在水中的溶解性差,稳定性差,生物利用度较低,在实际应用中存在一定的局限性。因此,本论文从解决CBD溶解度及扩大其适用范围的角度出发,研究了一种混合胶束体系来增加CBD在水中的溶解度。本论文以聚合物泊洛沙姆(P407)和小分子甜茶苷(RUB)构建混合胶束体系,通过P407和RUB混合在水中自组装形成“核-壳”的结构将CBD包载于疏水性的内核中,而亲水性的外壳则与水分子接触,从而增加CBD的溶解度。主要研究内容与结果如下:1.混合胶束制备工艺研究与制备,采用溶剂蒸发法制备混合胶束,通过单因素实验确定了超声时间40 min,旋蒸温度40℃,固液比40:1的最佳工艺条件。从单因素实验中选取影响指标的最大因素,以载药比和P407:RUB(w/w)为自变量,包封率为因变量,通过中心设计-响应面分析模型确定了混合胶束制剂的最优制备处方为载药比为4:1,P407:RUB为6:1。2.CBD混合胶束制剂的表征,最优处方制备的CBD混合胶束制剂的载药量为18.6%,包封率为92.8%;透射电镜下观察到CBD混合胶束的表观形貌为致密的球体,平均粒径为103 nm±2.66 nm,分散系数指数为0.274,zeta电位为-16.54 m V;CBD混合胶束的饱和溶解度为15.60 mg/m L,比纯CBD的自身溶解度增大了约1500倍;红外光谱分析显示CBD特征基团的吸收峰消失了,差示量热扫描仪和热重分析显示CBD被载体包封于核内并且在混合胶束中发生了物相变化;离心稳定性、稀释稳定性和长期储存稳定性研究等均表明了CBD混合胶束具有良好的动力学和热力学稳定性,达到在4℃和常温下稳定存放180天以上的效果。3.探究了CBD混合胶束制剂的体外释放特性、抗氧化特性、抗菌活性、抗透明质酸酶及抗酪氨酸酶活性等作用。结果表明,CBD混合胶束制剂相比于CBD具有明显的缓释作用;CBD混合胶束可以有效提高CBD的抑菌效果,对金黄色葡萄糖菌的IC为3.9μg/m L,比单纯使用CBD的IC(72.3μg/m L)约低18倍,MIC和MBC都为31.25μg/m L,低于CBD的4倍和8倍;CBD混合胶束在浓度为3.1μg/m L时能够清除82.3%的ABTS自由基或其浓度为50μg/m L时能够清除84.7%的DPPH自由基,其对ABTS自由基的EC为0.36μg/m L,对DPPH自由基的EC为4.71μg/m L,表明CBD混合胶束具良好的抗氧化活性;CBD混合胶束在低浓度条件下对透明质酸酶的抑制效果优于CBD,其半数有效抑制浓度(IC)为1.2 mg/m L左右;其对酪氨酸酶活性的影响也具有一定的抑制作用,在浓度为62.5μg/m L时能够抑制达45%的酪氨酸酶活性。4.将CBD包载于混合胶束体系内提高了CBD的溶解性后扩大了它的应用范围,可以应用到保湿水、乳液等溶液剂和膏霜剂等半固体制剂中。结果表明CBD混合胶束能够以9.43 mg/m L的溶解度溶解到保湿水中,在溶液剂中具有良好的溶解度。此外,CBD混合胶束也能够很好的溶解于乳液和膏霜剂中,保持制剂形态不变化,在40℃的高温下也没有破坏乳膏霜的结构,保持良好的稳定性。本文成功构建了以泊洛沙姆和甜茶苷包载CBD的混合胶束体系,有效增加了CBD的水溶性和稳定性,并赋予缓慢释放的特性。混合胶束体系还能够保持CBD的抗氧化、抗酶等活性,提高了抑菌作用,并扩大了CBD的应用。

关键词：大麻二酚甜茶苷混合胶束溶解度活性研究

岩白菜素Soluplus/TPGS混合胶束的制备、表征及体外释药研究

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中国医院药学杂志 2023年第11期43卷 1248-1254页

作者：尚慧杰杨金枝张付利郑州澍青医学高等专科学校药学系河南郑州450064 河南大学药学院河南开封475001

目的:制备岩白菜素Soluplus/TPGS混合胶束(bergenin mixed micelles,Ber-MM),评价其体外释药行为。方法:薄膜水化法制备Ber-MM。选择包封率和载药量为指标,Box-Behnken设计-效应面法优化Ber-MM处方工艺,并制备冻干粉。X-射线粉末衍射分... 详细信息

目的:制备岩白菜素Soluplus/TPGS混合胶束(bergenin mixed micelles,Ber-MM),评价其体外释药行为。方法:薄膜水化法制备Ber-MM。选择包封率和载药量为指标,Box-Behnken设计-效应面法优化Ber-MM处方工艺,并制备冻干粉。X-射线粉末衍射分析Ber-MM晶型,透射电镜观察Ber-MM微观形态,透析法考察Ber-MM在pH 1.2、pH 4.5和pH 6.8介质中的释药行为,并对释药模型进行拟合。结果:Ber-MM最佳处方为:Soluplus/TPGS比例为8.3∶1、载体与药物比例为8.8∶1、水化体积为20.5 mL。包封率、载药量、粒径及Zeta电位分别为(93.56±1.34)%、(9.50±0.18)%、(71.19±4.08)nm和-(0.98±0.16)mV。岩白菜素在Ber-MM中转变为无定形态,TEM结果显示Ber-MM外貌为类球形。Ber-MM体外释药具有缓释特征,在3种pH介质中均符合Weibull模型。结论:Ber-MM粒径小,药物控释效果明显,可为后续临床开发奠定基础。

关键词：岩白菜素混合胶束 Box-Behnken设计-效应面法冻干粉

白藜芦醇Labrasol/P407混合胶束稳定性及大鼠体内药动学研究

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中药材 2023年第1期46卷 172-175页

作者：韩德恩申延利田萍位恒超马开贾永艳祝侠丽河南中医药大学药学院河南郑州450046 河南省中药特色炮制技术工程研究中心河南郑州450046 河南省中医药研究院河南郑州450004

目的:以白藜芦醇为对照,探讨白藜芦醇-Labrasol/P407混合胶束在大鼠体内的药动学。方法:透析法考察混合胶束在人工胃液和人工肠液的稀释稳定性;大鼠灌胃给药后,采用UPLC-Q-Orbitrap HRMS方法测定大鼠血浆中白藜芦醇和白藜芦醇-3-葡萄糖... 详细信息

目的:以白藜芦醇为对照,探讨白藜芦醇-Labrasol/P407混合胶束在大鼠体内的药动学。方法:透析法考察混合胶束在人工胃液和人工肠液的稀释稳定性;大鼠灌胃给药后,采用UPLC-Q-Orbitrap HRMS方法测定大鼠血浆中白藜芦醇和白藜芦醇-3-葡萄糖醛酸苷的浓度,采用DAS 2.0软件计算药动学参数。结果:混合胶束在人工胃液和人工肠液的稀释稳定性良好。与白藜芦醇混悬剂相比,白藜芦醇-Labrasol/P407混合胶束中白藜芦醇在大鼠体内C_(max)(1389.9±373.2 ng/mL)是混悬剂(188.9±58.9 ng/mL)的7.4倍,相对生物利用度是混悬剂的9.6倍;白藜芦醇-3-葡萄糖醛酸苷的达峰浓度(C_(max))分别为(3060.7±787.4)ng/mL和(1298.1±523.2)ng/mL,血药浓度-时间曲线下面积(AUC_(0~24))分别为(14294.9±6085.1)ng·h/mL和(6061.5±874.4)ng·h/mL,分别下降57.59%和57.60%,具有显著性差异(P混合胶束后可显著提高白藜芦醇的血药浓度和相对生物利用度。

关键词：白藜芦醇白藜芦醇-3-葡萄糖醛酸苷混合胶束药动学 UPLC-Q-Orbitrap HRMS 相对生物利用度

芦荟大黄素-Soluplus?-甘草酸混合胶束的制备及药效学研究

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芦荟大黄素-Soluplus?-甘草酸混合胶束的制备及药效学研究

作者：陈琳江苏大学

学位级别：硕士

芦荟大黄素(aloe-emodin,AE)属于蒽醌类化合物,天然存在于决明子、芦荟和大黄等中草药中。现代临床研究表明,AE具有抗菌、抗炎、抗癌、抗病毒及抗衰老等药理作用,但是AE是难溶性药物,溶解性极差,生物利用度较低,其临床应用受到限制。本... 详细信息

芦荟大黄素(aloe-emodin,AE)属于蒽醌类化合物,天然存在于决明子、芦荟和大黄等中草药中。现代临床研究表明,AE具有抗菌、抗炎、抗癌、抗病毒及抗衰老等药理作用,但是AE是难溶性药物,溶解性极差,生物利用度较低,其临床应用受到限制。本研究的目的是利用Soluplus(?)(聚乙烯醇己内酰胺-聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物)和甘草酸制备混合胶束给药系统,增加AE在水中的溶解度,大大增加药物释放速率,从而提高生物利用度,并且提高AE抗高尿酸血症和痛风性关节炎的活性。第一章综述本章首先从AE的理化性质和药理作用方面进行介绍,阐述了芦荟大黄素制剂方面的最新研究进展;然后介绍了聚合物胶束的结构、常用材料和制备方法;阐述了甘草酸的理化性质和增溶作用;最后概述了痛风这一慢性疾病,包括发病机制以及目前常用的三类治疗药物等,为本研究奠定了理论基础。第二章芦荟大黄素的处方前研究本章通过紫外分光光度计确定AE的最大吸收波长,高效液相色谱仪建立了 AE的体外色谱分析方法以及体外标准曲线,按照方法学进行考察。然后测定了 AE在pH7.4磷酸盐缓冲溶液(PBS),双蒸水(pH=7.0,DDW),pH6.8磷酸盐缓冲溶液(PBS),pH 1.2盐酸溶液(HCl)这四种介质中的的平衡溶解度。在此基础上,研究了 0-30 mmol/mL浓度的甘草酸对AE的增溶作用,以及采用芘荧光探针法测定了Soluplus(?)的临界胶束浓度。本研究选择254 nm作为AE的HPLC检测波长,体外标准曲线为Y=73637X-43.359(R2=0.9999,n=5)。平衡溶解度结果显示AE在这四种介质中的溶解度均小于1 μg/mL,说明AE属于难溶性药物。AE的溶解度随甘草酸浓度的增加而不断增大直至达到平衡,Soluplus(?)的临界胶束浓度为7.45 μg/mL。第三章 AE-M的制备及体外评价本章运用薄膜分散法制备了 AE-M,筛选出AE-M的最优处方及最佳制备工艺,粒度分析仪测定其粒径、多分散指数(PDI)和Zeta电位。葡聚糖凝胶柱层析法通过HPLC绘制药量-管数洗脱曲线,从而得到AE-M的包封率;透射电镜观察其形貌。透析袋法测定AE在四种不同释放介质pH7.4磷酸盐缓冲溶液(PBS),双蒸水(pH=7.0,DDW),pH6.8磷酸盐缓冲溶液(PBS),pH 1.2盐酸溶液(HCl)中的体外释放,DPPH实验测定AE及AE-M清除DPPH自由基(抗氧化)的能力。结果显示,AE的最优处方为Soluplus(?):AE的质量比是25:1,甘草酸:AE的质量比是1:4,最佳制备工艺是旋蒸温度为40℃,旋蒸速度为200 rpm,旋蒸时间为30 min。AE粒径为30.13±1.34 nm,多分散指数为0.102±0.023,Zeta电位为-22.30±0.88mV,包封率为90.3%,在透射电镜下呈类球形。AE-M体外释放实验表明在这四种介质中的累积释放量在80%左右,均显著高于AE原料药。此外,DPPH自由基的清除实验表明,载药混合胶束可提高AE原料药对DPPH自由基的清除率。第四章AE-M大鼠体内药动学研究本章以大黄素为内标定量分析大鼠血浆中AE的浓度,体内标准曲线为Y=1.9068X-0.1702,R2值为0.9984,且方法学验证指标(精密度、回收率和稳定性)均满足要求。通过灌胃给予SD大鼠同样剂量的AE原料药和AE-M进行体内药物代谢动力学研究,并利用BAPP 22.0软件计算相关药动学参数,对AE-M进行体内评价。结果显示AE-M的药-时曲线下面积明显大于AE原料药,分别为2.50±0.16μg/mL、7.73±0.76μg/mL,说明混合胶束成功提高了 AE的吸收程度和口服生物利用度,可以促进胃肠道吸收。AE原料药和AE-M的半衰期分别为7.02 h、8.60 h;AE-M半衰期延长会增加药效持续时间;Cmax分别为0.34 μg/mL、1.10 μg/mL,但是达峰时间没有发生变化。第五章AE-M抗HUA和痛风性关节炎活性研究本章建立了测定大鼠体内尿酸(UA)浓度的HPLC分析方法,检测方法符合方法学要求,标准曲线为Y=3845.7X+1986.5(R2=0.9992)。联合使用造模药物氧嗪酸钾和次黄嘌呤诱导大鼠急性HUA模型,随后将尿酸钠溶液注入到大鼠踝关节诱导大鼠痛风性关节炎模型。本研究一共分为11组:空白对照组(生理盐水)、模型组(生理盐水)、阳性组(别嘌醇)、AE原料药组(100,200 mg/kg)、GA原料药组(25,50 mg/kg)、AE+GA原料药组(100,200 mg/kg)、AE-M 组(100,200 mg/kg)。通过模型组和正常对照组血清尿酸值的比较,确定取血时间点为造模后的3 h。结果显示,AE原料药、AE+GA原料药和AE-M均能显著降低模型SD大鼠血清中的尿酸值和XOD值,显著减轻了模型大鼠的关节肿胀度,同时还

关键词：芦荟大黄素混合胶束药动学高尿酸血症痛风性关节炎

生物素靶向两亲性混合胶束的构建及其抗肿瘤活性评价

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生物素靶向两亲性混合胶束的构建及其抗肿瘤活性评价

作者：李康康青岛大学

学位级别：硕士

肺癌是目前世界上发生率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,其中非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌的主要类型,其治疗在临床上仍是一个难题。因此,需要更有效的治疗策略来治疗NSCLC。槲皮素(Quercetin,Que)作为一种天然类黄酮化合物,因其具有抗癌活... 详细信息

肺癌是目前世界上发生率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,其中非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌的主要类型,其治疗在临床上仍是一个难题。因此,需要更有效的治疗策略来治疗NSCLC。槲皮素(Quercetin,Que)作为一种天然类黄酮化合物,因其具有抗癌活性而受到越来越多的关注。但由于其疏水性强、生物利用度低、半衰期短、肿瘤蓄积量弱等缺点阻碍了Que的临床应用。在本研究中,我们开发了由DSPE-PEG-Biotin和PEGMA-PDMAEA-PCL自组装的混合胶束(Que-MMICs)递送Que治疗NSCLC。结果表明,Que被有效地包封到混合胶束中,粒径在100-200 nm之间分布,合适的粒径大小有利于胶束通过EPR效应在肿瘤部位积累。包封效率(EE)可达85.7%,并且稳定性良好,室温放置72h未见明显粒径变化,DSPE-PEG-Biotin的引入对粒径和稳定性无明显影响。生物素的引入显著提高了肿瘤细胞对胶束的摄取,这是因为A549细胞表面过度表达生物素受体,胶束可以通过生物素介导的内吞作用进入细胞。体外细胞实验结果表明,与非靶向单胶束(Que-MICs)相比,生物素(DSPE-PEG-Biotin)引入能显著提高载体内化。Que-MMICs对A549细胞的抑制能力(IC50=7.83μg/m L)优于Que-MICs(16.15μg/m L)和游离Que(44.22μg/m L),并且可以通过诱导细胞周期阻滞和凋亡从而有效抑制A549细胞增殖,其抑制作用高于Que-MICs和游离Que。这是因为Que可通过激活外源性死亡受体和内源性线粒体凋亡通路诱导肿瘤细胞凋亡。除此之外Que在许多癌细胞株中还通过调控cyclin B1、Mi R-34a和p53等周期相关分子诱导G2/M细胞周期阻滞。同时Que与CDK6表现出较高的亲和力,并下调其在A549中的表达,阻滞细胞周期,降低细胞活力和减少增殖。细胞的移动能力是非小细胞肺癌侵袭转移的重要因素。最近的研究表明,Que可以抑制A549细胞中主要的细胞骨架,包括微丝、微管和波形蛋白,以及细胞骨架驱动过程。划痕实验结果显示Que-MMICs表现出抗迁移的潜力,在2μg/m L时几乎完全抑制了细胞的迁移。基于优异的体外抗肿瘤活性,接下来我们研究其在体内分布情况和抗肿瘤活性。用BALB/c nude雄性小鼠建立A549肿瘤模型,体内分布实验表明Que-MMICs具有良好的肿瘤靶向能力,可以更高效的在肿瘤局部积累,这或许与EPR效应和主动靶向功能相关。体内抑瘤实验表明,与游离Que组(TGI=34.8%)和Que-MICs组(TGI=43.3%)相比,Que-MMICs组(TGI=56.7%)表现出了更强的肿瘤抑制活性。在给药期间小鼠体重无明显变化,说明其安全性良好。肿瘤切片的H&E和TUNEL染色显示胶束阻滞细胞周期,诱导肿瘤细胞凋亡,且Que-MMICs组的凋亡水平高于Que-MICs组。此外,Que-MMICs还抑制了肿瘤细胞CD31,VEGF以及MMP-9的表达,显示了其能够有效控制瘤血管生长和肿瘤细胞的转移与侵袭。脏器H&E染色以及溶血实验也表明胶束具有良好的安全性。总之,Que-MMICs在体外和体内对A549细胞均表现出良好的抗肿瘤作用,这为其进一步发展成为一种有前途的给药系统铺平了道路。

关键词：混合胶束生物素非小细胞肺癌靶向递送槲皮素