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氧化三甲胺损害肥厚型心肌病小鼠心功能的机制研究

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上海交通大学学报（医学版） 2024年第3期44卷 325-333页

作者：靳步陈汉章徐浒东陈婉玉袁颖赵婷婷黄晓蕾何佳璐于红上海交通大学医学院附属第一人民医院嘉定医院/上海市嘉定区江桥医院病理科上海201803 上海市静安区闸北中心医院病理科上海200070 上海交通大学医学院附属第一人民医院病理中心上海200080

目的·探讨氧化三甲胺(trimethylamine oxide,TMAO)对肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)小鼠心功能的影响和潜在分子机制。方法·以肌球蛋白重链6(myosin heavy chain 6,Myh6)c.1211G>A(p.R404Q^(+/-))点突变的小鼠(HCM小鼠)为动物模型。根据分别向饲料中补充TMAO、TMAO抑制剂碘甲基胆碱(iodomethylcholine,IMC)进行喂养,将野生型(wild type,WT)小鼠、HCM小鼠分为WT组、HCM组(HCM-1组、HCM-2组)、WT+TMAO组、HCM+TMAO组及HCM+IMC组。采用超声心动图评估上述小鼠的左心室短轴缩短(left ventricular fraction shortening,FS)率和左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness,LVPW)。采用酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测HCM-1组和WT组小鼠血清TMAO浓度。采用苏木精-伊红染色(hematoxylin and eosin staining,HE staining,HE染色)评估小鼠心肌细胞排列规整度。采用马松(Masson)染色评估小鼠心肌纤维化比例。使用心肌蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)试剂盒检测小鼠心肌组织PKA活性。采用蛋白质印迹法(Western blotting)检测小鼠心肌组织兰尼碱受体2(ryanodine receptor 2,RyR2)及p-RyR2(S2808)的表达。结果·超声心动图的结果显示,12月龄时WT+TMAO组、HCM+TMAO组小鼠的FS率分别低于对应的WT组、HCM-1组(均P<0.05);HCM+TMAO组小鼠的LVPW高于HCM-1组,而HCM+IMC组小鼠的LVPW低于HCM-2组(均P<0.05)。ELISA结果显示,HCM-1组小鼠血清中TMAO浓度高于WT组(P<0.05)。HE染色和Masson染色的结果显示,HCM+TMAO组小鼠相较于HCM-1组的心肌细胞排列规整程度较低、纤维化比例较高,而HCM+IMC组小鼠相较于HCM-2组则相反(均P<0.05)。PKA的检测结果显示,经TMAO饲养后,WT+TMAO组、HCM+TMAO组小鼠的心肌组织PKA活性均有增加,而经IMC饲养的HCM+IMC组小鼠的心肌组织PKA活性则有下降(均P<0.05)。Western blotting的结果显示,经TMAO饲养后,WT+TMAO组、HCM+TMAO组小鼠的心肌组织中p-RyR2(S2808)表达升高,经IMC饲养的HCM+IMC组小鼠的p-RyR2(S2808)表达则降低(均P<0.05);而RyR2的表达在各组间未见差异。结论·TMAO可增加心肌PKA活性,诱导RyR2色氨酸2808位点发生磷酸化,能够引起HCM小鼠心室重构并损害其心功能。

关键词：肥厚型心肌病氧化三甲胺蛋白激酶A 兰尼碱受体2

氧化三甲胺影响冠心病和抗血小板药物疗效的研究进展

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中国临床药理学与治疗学 2024年第5期29卷 590-595页

作者：彭园园陈碧莲中南大学湘雅医院老年医学科湖南长沙410078

冠心病目前仍是全球范围(包括中国)最常见的心血管疾病和死亡原因之一。抗血小板药物是治疗冠心病的基础性药物。近年来越来越多的研究发现,肠道菌群主要代谢产物氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide,TMAO)可通过多种机制促进动脉粥样硬... 详细信息

冠心病目前仍是全球范围(包括中国)最常见的心血管疾病和死亡原因之一。抗血小板药物是治疗冠心病的基础性药物。近年来越来越多的研究发现,肠道菌群主要代谢产物氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide,TMAO)可通过多种机制促进动脉粥样硬化,影响冠心病患者的预后和抗血小板药物的疗效。本文就这方面的研究进行综述。

关键词：氧化三甲胺冠心病抗血小板药物

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氧化三甲胺与糖脂代谢病相关性的研究进展

安徽医科大学学报 2024年第5期59卷 918-923页

作者：洪雨欣(综述) 张蕾(综述) 周明学(综述) 李思耐(综述) 张萌(综述) 刘卫红(审校) 首都医科大学附属北京中医医院北京市中医药研究所北京100010

糖脂代谢病(GLMD)是一种慢性代谢性疾病,已成为严重威胁健康的重大公共卫生问题。近年,肠道菌群及其代谢产物与人类疾病间的联系已成为研究热点,氧化三甲胺(TMAO)作为肠道菌群的常见代谢物质,通过释放炎症因子、促进胰岛素抵抗、增加氧... 详细信息

糖脂代谢病(GLMD)是一种慢性代谢性疾病,已成为严重威胁健康的重大公共卫生问题。近年,肠道菌群及其代谢产物与人类疾病间的联系已成为研究热点,氧化三甲胺(TMAO)作为肠道菌群的常见代谢物质,通过释放炎症因子、促进胰岛素抵抗、增加氧化应激以及影响能量代谢等途径参与GLMD的发展。因此,深入研究TMAO与GLMD的相关性,有助于对GLMD提供精准靶向防治。

关键词：糖脂代谢病氧化三甲胺肠道菌群病理机制分子机制

肠道菌群代谢产物氧化三甲胺调控奶牛肝脏脂质沉积的可能机制

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动物营养学报 2024年第7期36卷 4156-4162页

作者：毛永霞王菲菲李晨雷郭延生宁夏大学动物科技学院银川750021

氧化三甲胺(TMAO)是一种具有生物活性的肠道菌群代谢产物。饲粮中胆碱、肉碱和甜菜碱经肠道菌群代谢生成三甲胺(TMA),大部分TMA在肝脏进一步被肝黄素依赖性单加氧酶(FMO)氧化为TMAO。近年来,众多研究发现血浆TMAO浓度与心血管疾病、慢... 详细信息

氧化三甲胺(TMAO)是一种具有生物活性的肠道菌群代谢产物。饲粮中胆碱、肉碱和甜菜碱经肠道菌群代谢生成三甲胺(TMA),大部分TMA在肝脏进一步被肝黄素依赖性单加氧酶(FMO)氧化为TMAO。近年来,众多研究发现血浆TMAO浓度与心血管疾病、慢性肾病、糖尿病、结直肠癌和非酒精性脂肪肝等疾病呈正相关关系,TMAO在畜禽脂肪沉积中的作用也被证实。本文综述了TMAO的代谢过程、生理功能及其在奶牛脂肪肝发生发展中的潜在作用,以期为高产奶牛脂肪肝发病机制、营养调控和防治研究提供新的方向与思路。

关键词：氧化三甲胺肠道菌群脂质代谢奶牛脂肪肝

肠道菌群代谢产物氧化三甲胺与缺血性脑卒中关系的研究进展

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中南大学学报（医学版） 2024年第3期49卷 447-456页

作者：付钰侯晓倩冯梓芸冯会越李丽山东中医药大学康复医学院济南250355 山东中医药大学第二附属医院康复医学科济南250001

缺血性脑卒中(ischemic stroke,IS)是一类严重危害人类健康的脑血管疾病。肠道菌群作为中间介质在大脑与肠道之间起到双向调节的关键作用。近年来,氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide,TMAO)作为肠道菌群代谢产物在心血管疾病中受到广泛... 详细信息

缺血性脑卒中(ischemic stroke,IS)是一类严重危害人类健康的脑血管疾病。肠道菌群作为中间介质在大脑与肠道之间起到双向调节的关键作用。近年来,氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide,TMAO)作为肠道菌群代谢产物在心血管疾病中受到广泛关注。高TMAO水平可能通过影响IS的危险因素如动脉粥样硬化、心房颤动、高血压和2型糖尿病增加IS发生风险。TMAO加剧IS患者神经功能的损伤,增加IS复发风险,而且是患者卒中后认知障碍(post-stroke cognitive impairment,PSCI)的独立预测因素。目前的研究认为,TMAO的作用机制包括损伤血管内皮功能、促进泡沫细胞形成、影响胆固醇代谢和增强血小板反应性等。通过中药、饮食管理、维生素和益生菌的合理应用等治疗方式降低血浆TMAO水平,可预防和治疗IS。

关键词：缺血性脑卒中氧化三甲胺肠道菌群

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基于二维定量核磁共振波谱技术评估调血脂临床及临床试验药物对高脂血症金黄地鼠氧化三甲胺的调节作用

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药学学报 2024年

作者：许悦薛仁亮朱浩文靳香菊王映红中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室

研究表明，心血管疾病、肾脏疾病及癌症等多种疾病与氧化三甲胺(trimethylamine-oxide， TMAO) 密切相关。临床上， TMAO的异常升高已作为先于影像学的动脉粥样硬化 (atherosclerosis， AS) 评价指标。本研究利用高脂血症金黄地鼠模型... 详细信息

研究表明，心血管疾病、肾脏疾病及癌症等多种疾病与氧化三甲胺(trimethylamine-oxide， TMAO) 密切相关。临床上， TMAO的异常升高已作为先于影像学的动脉粥样硬化 (atherosclerosis， AS) 评价指标。本研究利用高脂血症金黄地鼠模型探讨脂代谢紊乱以及药物干预对尿液中TMAO的影响。研究采用48只叙利亚金黄地鼠高脂膳食造模2周后，连续4周进行依哲麦布、辛伐他汀、依哲麦布和辛伐他汀组联合给药及临床试验药物IMM-H007药物干预。动物实验操作均遵循中国医学科学院药物研究所实验动物管理与动物福利伦理委员会的规定 [批准号: SCXK(京)2021-0011]。取金黄地鼠的给药后第2周和第4周尿液进行2D宽带选择性异核单量子相干 (band selective heteronuclear single quantum coherence， 2D bs-HSQC) 检测。分析结果表明，与对照组相比，给药2周和4周后，高脂饮食使得模型组金黄地鼠尿液TMAO均显著升高 (P < 0.05)。与模型组相比，依哲麦布、辛伐他汀、联合给药以及IMM-H007给药干预2周或4周后，尿液TMAO均显著降低 (P < 0.05)，在给药2周后已显示出明显降低，对TMAO的检测可能先于血清生化学指标检测而更早实现药效评估。本研究对临床药物及临床试验药物对TMAO的调节作用进行了评价，为临床用药及药物研究提供了有用的信息。也为TMAO的检测提供了基于2D NMR技术的检测手段，有助于TMAO检测指标的临床应用。

关键词： 2D NMR 氧化三甲胺尿液高脂血症调血脂药物

入院时外周血NLR联合血清氧化三甲胺对急性心肌梗死合并心源性休克患者院内死亡事件的预测价值

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中国医师杂志 2024年第9期26卷 1379-1384页

作者：罗振立毛丽莎康美张弓孙彦博贾菲董毅娟山西盈康一生总医院心内科运城044000 山西盈康一生总医院CCU病区运城044000 山西盈康一生总医院检验科运城044000

目的探讨入院时外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、血清氧化三甲胺(TMAO)对急性心肌梗死合并心源性休克(AMICS)患者院内死亡事件的预测价值。方法回顾性收集2018年1月至2023年6月山西盈康一生总医院收治的103例AMICS患者的病历资料... 详细信息

目的探讨入院时外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、血清氧化三甲胺(TMAO)对急性心肌梗死合并心源性休克(AMICS)患者院内死亡事件的预测价值。方法回顾性收集2018年1月至2023年6月山西盈康一生总医院收治的103例AMICS患者的病历资料,根据患者是否出现院内死亡事件分为存活组(n=78)与死亡组(n=25)。比较两组外周血NLR、血清TMAO、基线资料及其他实验室指标。采用logistic回归模型分析AMICS患者发生院内死亡事件的危险因素并构建预测模型。建立受试者工作特征(ROC)曲线评价外周血NLR、血清TMAO、外周血NLR+血清TMAO及预测模型指标对AMICS患者院内死亡事件的预测效能。结果死亡组外周血NLR、血清TMAO水平均显著高于存活组(均P<0.05)。死亡组年龄大于存活组,高血压病比例、谷丙转氨酶、血肌酐、随机血糖、未接受急诊经皮冠状动脉介入(PCI)治疗比例、心肌肌钙蛋白I峰值、B型利钠肽、冠状动脉病变Gensini积分、C反应蛋白均高于存活组,收缩压、血小板计数均低于存活组,心率、红细胞沉降率均快于存活组,院前时间长于存活组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。二元logistic回归分析结果显示,校正年龄、男性比例、体重指数、陈旧心肌梗死比例、高血压病比例、PCI史比例等混杂因素后,高龄、院前时间长、未接受急诊PCI、外周血NLR升高、血清TMAO升高为AMICS患者院内死亡事件发生的独立危险因素(均P<0.05),得到预测模型=0.734×年龄+0.277×院前时间+2.263×未接受急诊PCI+0.549×外周血NLR+0.608×血清TMAO-26.923。ROC曲线结果显示,外周血NLR、血清TMAO、外周血NLR+血清TMAO及预测模型指标预测AMICS患者院内死亡事件的曲线下面积(AUC)值分别为0.744、0.781、0.825、0.921,当取最佳截断值时,各自的灵敏度分别为0.880、0.520、0.680、0.880,特异度分别为0.526、0.923、0.872、0.821。结论高龄、院前时间长、未接受急诊PCI、外周血NLR升高、血清TMAO升高为AMICS患者院内死亡事件发生的独立危险因素。外周血NLR、血清TMAO、外周血NLR+血清TMAO及预测模型均对AMICS患者院内死亡事件有一定预测价值,其中预测模型的灵敏度、特异度均较高,效能良好。

关键词：急性心肌梗死心源性休克中性粒细胞与淋巴细胞比值氧化三甲胺预测模型院内死亡事件

益智仁通过氧化三甲胺调节NF-κB通路减轻糖尿病肾脏疾病炎症反应

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中药药理与临床 2024年

作者：倪雅丽姚宇剑武素谢毅强海南医学院海南省中医院海南省第二人民医院

目的：探讨益智仁通过氧化三甲胺（TMAO）调节核转录因子-κB（NF-κB）信号通路减轻糖尿病肾脏疾病（DKD）炎症反应的机制。方法：选择SPF级4周龄C57BKs雄性小鼠42只，其中12只正常小鼠随机分为正常对照组和氧化三甲胺0.2%组，30只模... 详细信息

目的：探讨益智仁通过氧化三甲胺（TMAO）调节核转录因子-κB（NF-κB）信号通路减轻糖尿病肾脏疾病（DKD）炎症反应的机制。方法：选择SPF级4周龄C57BKs雄性小鼠42只，其中12只正常小鼠随机分为正常对照组和氧化三甲胺0.2%组，30只模型小鼠给予高糖高脂饮食造模成功后随机分为模型对照组、益智仁500、100 mg/kg组、卡格列净13 mg/kg组及氧化三甲胺抑制剂1%组。连续灌胃8周后，测定小鼠体质量、血糖、24 h尿量、24 h尿白蛋白（UA）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、尿蛋白/肌酐比值（ACR）、TMAO、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、肾脏病理组织及磷酸化核转录因子-κB/核转录因子-κB（P-P65/P65）蛋白比值。结果：与正常对照组比较，模型对照组小鼠体质量、血糖、24 h尿量、24 h UA、Scr、BUN、ACR、TMAO、TNF-α、IL-1β含量、P-P65/P65蛋白比值及胶原沉积均明显升高（P＜0.01），氧化三甲胺0.2%组P-P65/P65蛋白比值显著升高（P＜0.05）；与模型对照组比较，益智仁500、100 mg/kg组、卡格列净13 mg/kg组及氧化三甲胺抑制剂1%组24 h尿量、Scr、ACR、TAMO含量、胶原沉积及P-P65/P65蛋白比值均明显降低（P＜0.05或P＜0.01），益智仁500、100 mg/kg组及卡格列净13 mg/kg组24 h UA显著降低（P＜0.01），益智仁500 mg/kg组、卡格列净13 mg/kg组及氧化三甲胺抑制剂1%组BUN、TNF-α含量明显降低（P＜0.05或P＜0.01），益智仁500 mg/kg组及氧化三甲胺抑制剂1%组IL-1β含量明显降低（P＜0.05）；相关性分析结果显示，TMAO水平与炎症因子TNF-α与IL-1β水平呈正相关（P＜0.01）。结论：益智仁对DKD小鼠肾功能和炎症状态有明显的改善作用，其机制可能与降低TMAO水平，抑制NF-κB信号通路有关。

关键词：益智仁糖尿病肾脏疾病炎症氧化三甲胺 NF-κB通路

肠道菌群代谢产物氧化三甲胺介导骨质疏松机制研究

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中国骨质疏松杂志 2024年第2期30卷 285-289页

作者：元宝华李兴勇刘学睿唐兆鹏李大娟刘晓婷姚兴璋杨琛杨博文甘肃中医药大学甘肃兰州730030 甘肃省人民医院甘肃兰州730030 甘肃省中医院甘肃兰州730030 兰州市第一人民医院甘肃兰州730030

肠道菌群及其代谢产物已经被证明在维持机体正常生理及病理的过程中发挥了重要作用。氧化三甲胺是肠道菌群的主要代谢产物之一,其在心血管疾病、糖尿病、高血压及慢性肾病等疾病的发展过程中扮演了重要角色,最新研究结果表明氧化三甲胺... 详细信息

肠道菌群及其代谢产物已经被证明在维持机体正常生理及病理的过程中发挥了重要作用。氧化三甲胺是肠道菌群的主要代谢产物之一,其在心血管疾病、糖尿病、高血压及慢性肾病等疾病的发展过程中扮演了重要角色,最新研究结果表明氧化三甲胺和骨质疏松症有直接关联,氧化三甲胺主要从氧化应激、NF-κB信号通路、NLRP3炎症小体、骨髓间充质干细胞等方面来介导促进骨质疏松,该发现使“肠-骨”轴理论的内容得到了补充与丰富。该文就氧化三甲胺介导骨质疏松作用机制的研究进展做一综述,探究氧化三甲胺作为骨质疏松症治疗靶点和生物标志物的可能性。

关键词：肠道菌群代谢产物氧化三甲胺骨质疏松症作用机制