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抑郁症脑功能连接个体间变异性模式的影像遗传学研究

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抑郁症脑功能连接个体间变异性模式的影像遗传学研究

作者：侯卓良东南大学

学位级别：硕士

背景:抑郁症(MDD)是一种高度异质性的疾病,为抑郁症的机制研究、诊治过程带来巨大的困难。MDD之前的神经影像学研究主要集中在确定患者和健康对照(HC)之间大脑连接组的组平均差异,很大程度上忽略了患者之间的个体间差异。目的:本研究将... 详细信息

背景:抑郁症(MDD)是一种高度异质性的疾病,为抑郁症的机制研究、诊治过程带来巨大的困难。MDD之前的神经影像学研究主要集中在确定患者和健康对照(HC)之间大脑连接组的组平均差异,很大程度上忽略了患者之间的个体间差异。目的:本研究将从脑区和脑网络两个水平上探究抑郁症患者脑静息态功能连接个体间变异性(IVFC)发生改变的模式,并探讨了抑郁症常见的遗传风险对MDD患者大脑IVFC模式的影响。对象和方法:本研究纳入112名MDD患者和93名HC,获取了全脑静息状态功能MRI数据,并检查了MDD患者和HC的IVFC模式。通过多位点基因评分(MGPS)分别评估多巴胺通路、五羟色胺通路、去甲肾上腺素通路、下丘脑-垂体-肾上腺轴和突触可塑性5条通路的遗传风险。使用非参数置换检验确定两组间IVFC存在差异的脑区和导致差异的关键功能连接。其次,使用多元线性回归和偏相关分析检查IVFC与遗传风险、临床变量之间的关系。最后探究抑郁症IVFC改变是否介导了抑郁症遗传风险对临床特征的影响。结果:本研究发现MDD组和HC组之间IVFC模式的空间分布相似,但MDD组表现出广泛的个体间变异升高。这种高变异性主要来源于跨网络的功能连接,主要分布在默认模式网络与感觉运动网络、突显网络和小脑网络之间。5羟色胺、去甲肾上腺素和下丘脑-垂体-肾上腺轴3条通路基因影响MDD患者IVFC。MDD患者病程越长,发病年龄越晚,脑区功能连接的异质性表现出增高的趋势。MDD的IVFC值与MDD的严重程度呈负相关趋势。MDD患者更高脑功能异质性,与2周时早期疗效较好相关,但左侧基底节的较高的IVFC提示在8周时疗效较差。左侧腹内侧前额叶的IVFC在五羟色胺-MGPS和基线期抑郁症严重程度间具有中介效应。结论:本研究发现MDD患者较健康人群存在显著不同的个体间功能连接变异,遗传风险可能通过脑功能的异质性影响临床表现。MDD中IVFC模式的改变对于理解MDD的高临床异质性以及未来对该病的个体化临床诊断和治疗具有潜在意义。

关键词：抑郁症功能连接个体差异影像遗传学

面向阿尔茨海默症的影像遗传学数据挖掘方法及其应用研究

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面向阿尔茨海默症的影像遗传学数据挖掘方法及其应用研究

作者：邱杨平华东交通大学

学位级别：硕士

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）俗称老年痴呆症,是一种常见的神经退行性疾病,导致老年人的认知能力下降。AD还具有高致残率和高死亡率等特点,因此,早发现、早预防、早治疗是AD防治的关键。全基因组高维数据的“维度诅咒”、... 详细信息

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）俗称老年痴呆症,是一种常见的神经退行性疾病,导致老年人的认知能力下降。AD还具有高致残率和高死亡率等特点,因此,早发现、早预防、早治疗是AD防治的关键。全基因组高维数据的“维度诅咒”、影像遗传学数据的多样性为AD研究带来了挑战。近年来,计算机性能的大幅提升以及机器学习等相关技术的兴起推动了相关研究的发展,为进一步挖掘AD基因与影像之间的结构信息,分析二者之间的相关性,揭示疾病的致病机理指明了方向。针对以往研究关联程度弱、生物意义不足以及模型过于复杂计算效率低等不足,本文基于机器学习等数据驱动的方法,辅以正则化技术,主要围绕着影像遗传学的三个方面开展研究工作:多基因位点变异对候选脑区的影响;多基因位点变异对表型的影响;疾病分类诊断。本文的主要工作以及创新点如下:（1）介绍了影像遗传学的基本概念,概述了当前国内外影像遗传学的研究现状,并总结了目前主流的影像遗传学分析技术。（2）提出了一种基于L0的正则化模型用于遗传变异与表型的全基因组关联分析。该模型由三部分构成:第一部分是回归模型的经验风险,用于保证预测值尽可能地接近真实值;第二部分L0正则化,用于控制非零系数的特征SNP数量,起到特征筛选的作用;第三部分是L2正则化,起到防止过拟合的作用。实验结果表明,提出的方法在回归精度上显著优于组稀疏多任务回归模型,接着在ADNI全基因组分析中,在通过VEP注释所有变异的影响后,方法确定了33个可以解释40.1%表型变异的变异位点。然后,将每个变异位点映射到最近的基因并进行通路富集分析。发现了已被报道与阿尔茨海默病的形成有关的Notch信号通路和细胞凋亡通路。（3）提出了一种基于多目标优化的阿尔茨海默症诊断方法用于探索易感基因与表型的关系及AD的诊断分类。该模型由三部分构成:首先是基于VEP的变异注释,注释了有害变异位点并将它们映射到最近的蛋白质编码基因以增强生物学意义;其次应用基于熵理论的多目标评估策略对所有候选基因进行排序;最后,应用XGBoost对由46个AD样本、483个MCI样本和279个CN样本组成的不平衡数据实施分类。实验结果表明,与传统的分类模型相比,提出的方法不仅具有令人满意的分类性能,还发现了AD与已知的AD易感基因RIN3之间的显著相关性。此外,利用前20个特征基因进行通路富集分析,证实3条通路与AD的形成显著相关。

关键词：阿尔茨海默症影像遗传学机器学习特征选择正则化关联分析

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基于多模态的重度抑郁症影像遗传学关联研究

基于多模态的重度抑郁症影像遗传学关联研究

作者：庞孟谦南京林业大学

学位级别：硕士

重度抑郁症(Major Depressive Disorder,MDD)是一种常见的严重疾病。据估计,全球有5%的成年人患有此病。近几年,影像遗传学受到越来越多的关注,并成为发现遗传变异(如单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs))与脑成像数... 详细信息

重度抑郁症(Major Depressive Disorder,MDD)是一种常见的严重疾病。据估计,全球有5%的成年人患有此病。近几年,影像遗传学受到越来越多的关注,并成为发现遗传变异(如单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs))与脑成像数据之间关联的重要研究方法。然而,现有临床医生开展的MDD影像遗传学研究大多采用简单的统计分析方法,仅考虑单模态脑成像,这限制了对MDD机制认识的更深层次的发现。因此,充分探索遗传变异和多模态脑影像之间的关系是非常必要的。本文利用结构磁共振成像(structural magnetic resonance imaging,s MRI)和静息态功能磁共振成像((resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-f MRI))的多模态影像数据研究如何充分描述和利用生物标志数据内在的结构信息来建立相关模型,分析易感基因与大脑结构和功能的相关性,从而揭示出产生脑认知行为或者相关疾病的内在机制,进而开展研究工作:(1)基于拉普拉斯正则化结合多级诊断信息的基因位点和多模态脑网络关联分析;(2)基于融合自表达网络结合诊断信息的基因位点和多模态脑网络关联分析。主要工作和创新点如下:(1)在本研究中,我们开发了一种新的影像遗传关联框架,基于拉普拉斯正则化以挖掘遗传风险变异与多阶段诊断状态之间的多模态表型网络。具体而言,多模态表型网络由s MRI的体素结点特征和rs-f MRI的脑区连接特征组成。采用基于多任务学习策略的关联模型,全面探索MDD风险SNP与多模态表型网络之间的关系。此外引入多阶段诊断状态,进一步挖掘不同受试者多模态之间的关系。本文数据集来自东南大学附属中大医院和新乡医科大学附属第二医院,包含了多模态影像数据和基因测序数据。实验结果证明了我们提出的方法的有效性,且该方法能识别出一些与MDD密切相关的大脑感兴趣区域(ROIs)。此外,该方法发现了4个与MDD相关的新的潜在风险SNP。(2)为了进一步探索MDD风险基因SNP与多模态影像数据的关联性,本研究将诊断信息在模型关联之前通过融合自表达网络的方式嵌入到脑区多模态数据中。通过利用自表达特性对原始数据进行重构,可以更好地描述数据的相似结构。具体来说,首先利用类内相似度信息,通过稀疏表示构建自表达网络。然后,融合不同模态大脑表型的自表达网络。最后,基于融合自表达网络进行关联分析。采用上述同样的数据集,实验结果验证了我们提出的方法不仅可以更好地估计遗传标记物与数量性状之间的潜在关联。此外,该方法发现了15个与MDD相关的新的潜在风险SNP。本论文利用机器学习算法,充分挖掘遗传变异和多模态脑影像之间的关联性,识别出与MDD密切相关的ROIs,此外发现了多个与MDD相关的潜在风险SNP,这些发现的生物标记和SNP能帮助对MDD的发病机制做进一步解释和探索。

关键词：影像遗传学重度抑郁症多模态多阶段诊断状态自表达网络

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创伤后应激障碍影像遗传学的新进展与展望

医学研究生学报 2022年第8期35卷 785-789页

作者：夏卓漫戚荣丰东部战区总医院(原南京军区南京总医院)放射诊断科南京210002

创伤后应激障碍(PTSD)是个体经历严重的威胁和灾难性事件后发生的并持续存在的一种异质性精神应激障碍,其发生发展受多种因素的影响,其中遗传变异和环境因素是最重要的风险因素。近年来,PTSD影像遗传学研究进展迅速,主要通过候选基因或... 详细信息

创伤后应激障碍(PTSD)是个体经历严重的威胁和灾难性事件后发生的并持续存在的一种异质性精神应激障碍,其发生发展受多种因素的影响,其中遗传变异和环境因素是最重要的风险因素。近年来,PTSD影像遗传学研究进展迅速,主要通过候选基因或全基因组关联研究来探讨基因对大脑表型及临床表征的影响,同时也越来越关注基因-环境交互作用的影响,相关影像遗传学研究为探索PTSD的神经病理生理机制提供了重要的影像学生物标志物。文中对近年来PTSD影像遗传学的主要研究进展进行阐述,并展望这一领域未来的研究方向。

关键词：创伤后应激障碍影像遗传学全基因组关联研究多基因风险评分

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基于统计学习的影像遗传学方法综述

自动化学报 2018年第1期44卷 13-24页

作者：郝小可李蝉秀严景文沈理张道强南京航空航天大学计算机科学与技术学院印第安纳大学医学院美国印第安纳波利斯46202

近年来随着多模态神经影像技术和基因检测技术的发展,影像遗传学这一交叉学科的研究能够运用脑影像技术将人类大脑的结构与功能作为表型来评价基因对个体的影响,使得人们可以在脑的宏观结构上以更客观的测量手段理解基因对行为或精神疾... 详细信息

近年来随着多模态神经影像技术和基因检测技术的发展,影像遗传学这一交叉学科的研究能够运用脑影像技术将人类大脑的结构与功能作为表型来评价基因对个体的影响,使得人们可以在脑的宏观结构上以更客观的测量手段理解基因对行为或精神疾病的影响.而统计学习方法作为基于数据驱动的关联分析强有力工具,能够充分利用生物标志数据内在的结构信息构建模型来分析易感基因与大脑结构或者功能的相关性,从而更好地揭示脑认知行为或者相关疾病的产生机制.本文首先简要介绍了影像遗传学的研究背景和基本原理,然后回顾了单变量方法在影像遗传学研究中的应用,随后对基于多变量统计学习的基因–影像关联的研究思路和建模方法进行了归纳总结,最后对遗传影像学的未来研究发展方向进行了分析和展望.

关键词：影像遗传学统计学习结构化稀疏学习多变量分析关联分析

精神分裂症脑白质完整性的影像遗传学研究进展

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临床精神医学杂志 2022年第2期32卷 150-153页

作者：顾圆徐西嘉南京医科大学附属脑科医院 210029

精神分裂症患者脑组织中少突胶质细胞、髓鞘及神经发育相关基因表达水平异常,患者及其未患病一级亲属脑白质完整性受损。脑白质完整性异常可能是导致精神分裂症发生的重要病理改变之一。本文将主要从影像遗传学角度对精神分裂症与脑白... 详细信息

精神分裂症患者脑组织中少突胶质细胞、髓鞘及神经发育相关基因表达水平异常,患者及其未患病一级亲属脑白质完整性受损。脑白质完整性异常可能是导致精神分裂症发生的重要病理改变之一。本文将主要从影像遗传学角度对精神分裂症与脑白质完整性的关系进行综述。

关键词：精神分裂症脑白质完整性影像遗传学

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影像遗传学新方法研究-加权距离相关

影像遗传学新方法研究-加权距离相关

作者：杨于慧中国科学技术大学

学位级别：硕士

影像遗传学主要用于揭示神经精神疾病风险基因的发病机制,并了解人脑结构,功能和个体差异之间的关系。越来越多的以体素为单位的全脑成像表型被用于检验与遗传标记的关联,而分析此类数据的挑战在于它们的双重高维性和复杂性。近年来出... 详细信息

影像遗传学主要用于揭示神经精神疾病风险基因的发病机制,并了解人脑结构,功能和个体差异之间的关系。越来越多的以体素为单位的全脑成像表型被用于检验与遗传标记的关联,而分析此类数据的挑战在于它们的双重高维性和复杂性。近年来出现了一些非参数的方法来解决两个多元变量之间的相关性分析问题,其中最为典型的是距离相关性[1]。距离相关可以度量两个任意维度的随机变量的线性以及非线性相关性,并且不依赖任何模型假设,这使得它更适用于影像遗传学的分析。但是,对于全脑成像的功能表型,体素的数量可能是数千个甚至更多,在这种高维甚至超高维情况下,距离相关的效果会变差,出现距离相关检验的功效会随着维度的增加而急剧下降[2],这反映了距离相关并不适用于分析这类全脑成像的高维遗传数据。为了有效构建关于影像表型和遗传变异的双重多变量分析方法,我们提出了一种基于加权距离相关(weighted distance correlation,wdCor)的影像遗传学关联分析的新框架。wdCor提出的主要思想是将较大的权重分配给真正和遗传标记有相关性的体素,将可忽略的权重分配给剩余那些体素,从而减少这部分在进行相关性检验时所带来的影响。随后,为了计算wdCor检验的p值,我们在原有置换过程的基础上进行改进,提出了自适应置换过程。其基本思想是通过尽早识别那些无关的SNPs,停止对这部分SNPs实施置换步骤,从而减少置换次数,也减轻了 GWAS的计算负担,大大提高了计算效率。此外,我们对wdCor检验方法进行了模拟研究。我们模拟了线性以及多种非线性情形,结果表明,与原有的dCor相比,wdCor可以减轻因维数诅咒而导致的功效损失。最后,我们还成功地将wdCor应用到对阿尔兹海默症神经影像项目(ADNI)数据的大规模分析中。我们的wdCor方法为解决双重多元变量分析提供了新的研究方向和思路,也可以作为实际应用中对影像遗传学分析进行科学分析的工具。R包wdcor可在GihHub 上获得:https://***/yangyuhui0129/wdcor

关键词：影像遗传学高维数据距离相关性

一种用于影像遗传学关联分析的高阶统计量结构化稀疏算法

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计算机科学 2019年第4期46卷 66-72页

作者：茹锋徐锦常琪阚丹会长安大学电子与控制工程学院西安710064

神经影像技术和分子遗传学的发展产生了大量的影像遗传学数据,极大地促进了复杂精神疾病的研究。但因为该数据的特征维度过高且相关性的度量都是假设数据服从高斯分布,所以传统的算法往往无法很好地解释两类数据之间的依赖关系。为了解... 详细信息

神经影像技术和分子遗传学的发展产生了大量的影像遗传学数据,极大地促进了复杂精神疾病的研究。但因为该数据的特征维度过高且相关性的度量都是假设数据服从高斯分布,所以传统的算法往往无法很好地解释两类数据之间的依赖关系。为了解决传统算法的问题,文中提出了一种对大量SNP和fMRI数据进行关联分析的方法,该方法通过构建稀疏的特征网络结构来指导fused lasso进行特征选择,与此同时,该方法利用高阶统计量提取出具有统计显著性的变量,从而识别出与精神疾病有关的生物标记物。实验结果表明,在模拟数据中所提算法得到的典型向量值的分布与实际数据中值的分布几乎一致且得到的相关系数与数据集中实际的相关系数最接近,所提算法的平均相关系数最高达到81%,比L1-SCCA提高了约20%,比FL-SCCA提高了约3%;在真实数据中,相比另外两种算法,所提算法可以找出更多的对精神分裂症有潜在影响的基因与脑区。实验结果证明:该算法可以在合理时间内有效识别出风险基因和异常脑区。

关键词：影像遗传学关联分析稀疏表示特征选择高阶统计量

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重性抑郁障碍影像遗传学研究进展

国际医学放射学杂志 2018年第4期41卷 405-409页

作者：崔玲玲吕贵文曹际斌徐克中国医科大学附属第一医院放射科沈阳110001

重性抑郁障碍(MDD)具有高度遗传性。大量的影像遗传学研究证明MDD风险基因影响关键脑区结构及功能活动。基因变异与大脑的结构和功能变异之间具有一定的关联性。回顾MDD的影像遗传学研究,对MDD神经递质紊乱假说、神经发育障碍假说、神... 详细信息

重性抑郁障碍(MDD)具有高度遗传性。大量的影像遗传学研究证明MDD风险基因影响关键脑区结构及功能活动。基因变异与大脑的结构和功能变异之间具有一定的关联性。回顾MDD的影像遗传学研究,对MDD神经递质紊乱假说、神经发育障碍假说、神经细胞膜磷脂代谢异常假说、免疫系统障碍学说等相关的基因进行分析和总结,并讨论了未来影像遗传学存在的问题及可能的发展方向。

关键词：重性抑郁障碍影像遗传学静息态功能磁共振成像扩散张量成像基于体素的形态学分析