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辣椒素通过抑制自噬活性抑制实验性自身免疫性神经炎

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中国药理学通报 2018年第2期34卷 191-197页

作者：周寿红薛瑞瑞郭潇潇盛思敏杜倩夏嘉辉肖婷林芬南华大学医学院生理学教研室湖南衡阳421001

目的观察辣椒素对大鼠实验性自身免疫性神经炎(EAN)的影响并探讨其机制。方法♂Lewis大鼠采用P2_(57-81)多肽与完全弗氏佐剂的混合液足底注射诱导EAN模型。在免疫后0.5 h,通过腹腔注射给予雷帕霉素(2.5 mg·kg^(-1)),免疫后1 h给予辣椒... 详细信息

目的观察辣椒素对大鼠实验性自身免疫性神经炎(EAN)的影响并探讨其机制。方法♂Lewis大鼠采用P2_(57-81)多肽与完全弗氏佐剂的混合液足底注射诱导EAN模型。在免疫后0.5 h,通过腹腔注射给予雷帕霉素(2.5 mg·kg^(-1)),免疫后1 h给予辣椒素(1 mg·kg^(-1)·d^(-1))灌胃,共15 d。每天观察大鼠发病情况,并进行神经系统体征临床评分和体质量测量,坐骨神经病理切片进行HE染色和劳克坚牢蓝染色,透射电镜观察坐骨神经的超微结构。采用ELISA法检测大鼠血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素γ(IFN-γ)、白介素^(-1)β(IL^(-1)β)、白介素-6(IL-6)水平;Western blot检测坐骨神经中自噬相关蛋白的表达。结果与EAN组比较,EAN+辣椒素组大鼠从免疫后d 7~16神经系统体征临床评分明显降低,体质量从免疫后d 3~16明显增加(P炎症细胞浸润数明显减少(P神经轴突中自噬体数量明显减少(P神经中Beclin^(-1)、LC3-Ⅱ蛋白的表达及LC3-Ⅱ/LC3-I的比值均明显下调,p62的表达明显上调(P实验性自身免疫性神经炎,其机制与抑制细胞自噬活性有关。

关键词：辣椒素实验性自身免疫性神经炎肿瘤坏死因子-α 干扰素-γ 白介素自噬自噬相关蛋白

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中华医学杂志 2023年第17期103卷 1334-1339页

作者：刘书平马林卓潘思嘉龚俏宇曹倩肖哲曼卢祖能武汉大学人民医院神经内科，武汉430061

目的探讨免疫细胞糖酵解基因表达及相关免疫细胞在实验性自身免疫性神经炎(EAN)小鼠的变化,深化EAN发病机制研究。方法将24只雄性C57BL/6小鼠(6~8周龄,18~20 g)按随机数字表法分为四组:对照组(造模过程中用PBS替换P0_(180-199)肽段,第1... 详细信息

目的探讨免疫细胞糖酵解基因表达及相关免疫细胞在实验性自身免疫性神经炎(EAN)小鼠的变化,深化EAN发病机制研究。方法将24只雄性C57BL/6小鼠(6~8周龄,18~20 g)按随机数字表法分为四组:对照组(造模过程中用PBS替换P0_(180-199)肽段,第16天处死)、EAN小鼠造模结束后第8天处死组(EAN 8 d)、EAN小鼠造模结束后第16天处死组(EAN 16 d)、EAN小鼠药物干预并予造模结束后第16天处死组[初次免疫当天开始每日腹腔注射2脱氧-D-葡萄糖(2-DG),550 mg/kg,EAN 16 d+2-DG],每组6只。对各组小鼠每日观察并记录临床症状,临床评分。观察结束时采用水合氯醛麻醉处死,收取各组小鼠血清、脾脏、坐骨神经等组织备用。坐骨神经HE染色及LFB染色观察炎性细胞浸润及脱髓鞘程度。流式细胞术检测M1型巨噬细胞比例,Th17细胞比例,Tregs细胞比例。RT-PCR检测糖酵解相关基因mTORC1、HIF1α、GLUT1、LDHA的mRNA表达水平。Western印迹检测巨噬细胞及坐骨神经组织的泛-赖氨酸乳酸化水平。结果与对照组、EAN 8 d组及EAN 16 d+2-DG组相比,EAN 16 d组M1型巨噬细胞及坐骨神经糖酵解相关基因(mTORC1、HIF1α、GLUT1、LDHA)表达明显上调(均P神经乳酸化修饰蛋白pankla相对水平(1.23±0.26)表达明显增加(M1型巨噬细胞:0.12±0.10、1.07±0.12、0.42±0.07,均P神经:0.10±0.12、0.87±0.20、0.36±0.05,均P0.05)。对照组、EAN 8 d组、EAN 16 d组及EAN 16 d+2-DG组脾脏M1型巨噬细胞比例分别为4.28±0.13、7.54±0.25、13.16±0.33、4.13±0.38,EAN 16 d组明显高于其他组(均P<0.05)。四组小鼠脾脏Th17细胞比例分别为3.78±0.03、8.24±0.55、12.30±1.34、4.83±0.01,EAN 16 d组明显高于其他组(均P<0.05)。四组小鼠脾脏Tregs细胞比例分别为:10.01±1.05、7.54±0.70、3.82±0.47、8.22±1.21,EAN 16 d组明显低于其他组(均P<0.05)。结论EAN小鼠发病过程中脾脏巨噬细胞糖酵解基因表达明显增强,CD4+T细胞糖酵解基因表达未见明显增强。脾脏M1型巨噬细胞、Th17细胞比例逐渐增加,Tregs细胞比例逐渐降低。

关键词：糖酵解急性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病实验性自身免疫性神经炎 CD4+T细胞巨噬细胞

骨髓基质干细胞治疗实验性自身免疫性神经炎的研究

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细胞与分子免疫学杂志 2007年第1期23卷 52-55页

作者：徐欣孙博穆莉莉王广友金连弘李呼伦哈尔滨医科大学神经生物学教研室黑龙江省高校重点实验室黑龙江哈尔滨150086

目的:探讨骨髓基质干细胞(BMSC)移植治疗实验性自身免疫性神经炎(experimentalautoimmuneneuritis,EAN)的疗效以及相应的作用机制。方法:用P0180-199多肽与弗氏完全佐剂的混合液免疫Lewis大鼠,建立EAN动物模型。治疗组在免疫后第10天,... 详细信息

目的:探讨骨髓基质干细胞(BMSC)移植治疗实验性自身免疫性神经炎(experimentalautoimmuneneuritis,EAN)的疗效以及相应的作用机制。方法:用P0180-199多肽与弗氏完全佐剂的混合液免疫Lewis大鼠,建立EAN动物模型。治疗组在免疫后第10天,尾静脉回输荧光染料PKH26标记的BMSC(2×106个细胞/只),通过临床评估、免疫组化及ELISA等方法,研究了BMSC对EAN的治疗作用。结果:回输的BMSC能向脱髓鞘神经组织周围迁移,减轻脱髓鞘的病理改变和炎性细胞浸润。与对照组比较,治疗组CD4+和CD8+T细胞的浸润显著减少(P<0.05),血清中IFN-γ和TNF-α的水平明显降低(P<0.05),培养上清中IL-4的水平显著增加(P<0.05)。结论:BMSC静脉移植治疗EAN有一定的疗效。BMSC通过调节细胞因子的表达逆转Th1/Th2型细胞之间的失衡而发挥治疗作用,并能够抑制T细胞活化增殖。

关键词：实验性自身免疫性神经炎骨髓基质干细胞 Th1/Th2型细胞细胞因子

实验性自身免疫性神经炎大鼠模型的制备与评价

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中国医药导报 2017年第15期14卷 26-30,F0003,F0004页

作者：张明原晓晶敖强王建勇韦玉军龚锴萨茹拉内蒙古民族大学临床医学院内蒙古通辽028000 中国医科大学组织工程教研室辽宁沈阳110122 山东省泰安市中心医院康复科山东泰安250012 清华大学医学院北京100084

目的探索实验性自身免疫性神经炎(EAN)动物模型的建立和相关指标的评价。方法将20只体重140~160 g的Lewis雌性大鼠随机分为EAN组(n=10)和对照组(n=10),并对各组从1~10进行编号。EAN组采用P0180-199多肽免疫,对照组注射生理盐水;免疫后观... 详细信息

目的探索实验性自身免疫性神经炎(EAN)动物模型的建立和相关指标的评价。方法将20只体重140~160 g的Lewis雌性大鼠随机分为EAN组(n=10)和对照组(n=10),并对各组从1~10进行编号。EAN组采用P0180-199多肽免疫,对照组注射生理盐水;免疫后观察42 d,记录行为学变化并评分;免疫后第18天检测两组大鼠神经肌肉动作电位、坐骨神经电镜组织学及免疫组织化学、腓肠肌HE染色等指标。结果 EAN组高峰期坐骨神经复合动作电位传导速度低于对照组,差异有统计学意义(P神经髓鞘结构肿胀、蜂窝改变、脱失,轴突变细或消失。HE染色结果显示EAN组大鼠腓肠肌纤维变细、胞浆淡染等炎症退行性改变。免疫组化结果显示坐骨神经髓鞘结构以水肿、脱失为主者炎症因子Iba-1(巨噬细胞)、CD3(T细胞)增多;坐骨神经髓鞘结构以脱失为主者神经轴蛋白NF200减少;坐骨神经髓鞘结构以蜂窝状改变、脱失为主者神经髓鞘蛋白S100减少。结论采用P0180-199诱导的自身免疫性神经炎模型发病率高,容易复制,病理改变接近临床特发性神经炎。本研究EAN发病高峰期的各项评价指标为该模型进一步的病生理过程探讨提供了依据。

关键词：实验性自身免疫性神经炎模型脱髓鞘

未成熟髓源树突状细胞负载P2 58-73肽段诱导免疫耐受对实验性自身免疫性神经炎的预防作用

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临床神经病学杂志 2009年第4期22卷 293-296页

作者：胡珏张海萍肖波李庆华张勇周红轮杨欢长沙市中心医院神经内科 410000 中南大学湘雅医院神经内科

目的观察未成熟髓源树突状细胞(iMDC)负载P258-73肽段诱导免疫耐受对实验性自身免疫性神经炎(EAN)的预防作用,以及对干扰素-γ(IFN-γ)、白介素-33(IL-33)mRNA表达的影响。方法(1)P258-73aa与iMDC共培养。(2)21只Lewis大鼠随机分为EAN... 详细信息

目的观察未成熟髓源树突状细胞(iMDC)负载P258-73肽段诱导免疫耐受对实验性自身免疫性神经炎(EAN)的预防作用,以及对干扰素-γ(IFN-γ)、白介素-33(IL-33)mRNA表达的影响。方法(1)P258-73aa与iMDC共培养。(2)21只Lewis大鼠随机分为EAN组(A组)、iMDC组(B组)和P258-73aa-iMDC组(C组),并分别于皮下注射磷酸盐缓冲液(PBS)、iMDC及P258-73aa-iMDC;7d后,各组均给予P253-78aa和完全弗氏佐剂(CFA)进行免疫,诱发EAN。观察各组发病情况并作临床评分至免疫后16d(发病高峰期)。(3)采用3H-TdR掺入法检测淋巴细胞增殖反应;RT-PCR检测大鼠坐骨神经、脾脏和淋巴结中IL-33、IFN-γmRNA的表达。结果(1)发病高峰期,A组、B组、C组的临床评分为(7.4±1.9)分、(5.2±1.6)分和(3.4±0.9)分,各组间比较差异有统计学意义(均P性淋巴细胞增殖反应依次明显降低(均P神经、脾脏和淋巴结中IFN-γmRNA表达水平依次明显降低,IL-33mRNA表达依次明显增高(P性淋巴细胞增殖、降低IFN-γ分泌、上调IL-33的分泌诱导免疫耐受。

关键词：实验性自身免疫性神经炎未成熟髓源树突状细胞免疫耐受

芳香烃受体及其配体VAF347在实验性自身免疫性神经炎中的作用

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免疫学杂志 2014年第2期30卷 93-99页

作者：殷樱贾功伟谭波涛邓艳业重庆医科大学附属第二医院康复医学科 400010

目的研究芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AhR)及其配体VAF347在大鼠实验性自身免疫性神经炎(experimental autoimmune neuritis,EAN)中的作用。方法运用免疫组织化学染色、流式细胞以及实时荧光定量PCR技术,检测VAF347治疗前后EA... 详细信息

目的研究芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AhR)及其配体VAF347在大鼠实验性自身免疫性神经炎(experimental autoimmune neuritis,EAN)中的作用。方法运用免疫组织化学染色、流式细胞以及实时荧光定量PCR技术,检测VAF347治疗前后EAN大鼠坐骨神经AhR+、IL-17+、Foxp3+、CD3+和ED1+细胞数目的变化,脱髓鞘情况以及外周血和腹股沟淋巴结IL-17、Foxp3、IFN-γ、TGF-β1、IL-4和IL-10的表达变化。结果 VAF347明显改善EAN大鼠临床症状。VAF347激活AhR后,坐骨神经局部AhR+、IL-17+及CD3+细胞数和比例明显下降,ED1+和Foxp3+细胞数降低但其比例上升;外周血和淋巴结CD4+IL-17+细胞比例下降,而CD4+Foxp3+细胞比例明显上升。VAF347治疗使淋巴结IL-17和IFN-γ表达明显降低,TGF-β1和Foxp3表达显著增加,而IL-4和IL-10的表达在治疗前后未发生明显变化。结论 VAF347明显减轻EAN全身炎症反应,改善了临床症状,这种治疗作用可能与VAF347激活AhR后调节Foxp3+和IL-17+细胞发挥抗炎作用有关,为自身免疫性神经炎的治疗提供了新的思路。

关键词：芳香烃受体 VAF347 实验性自身免疫性神经炎

IL-12和IL-18在实验性自身免疫性神经炎中的协同作用机制

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中国免疫学杂志 2007年第10期23卷 950-953,957页

作者：穆莉莉孙博王菁华赵恺吕桂香金连弘李呼伦哈尔滨医科大学神经生物教研室哈尔滨医科大学神经生物学黑龙江省高校重点实验室哈尔滨150081

目的:研究IL-12和IL-18分别在实验性自身免疫性神经炎(EAN)中的调节机制以及IL-12与IL-18的协同作用。方法:建立P0180-199特异性T细胞系。分别用IL-12或IL-18或者IL-12和IL-18进行体外干预,将不同处理组的T细胞回输到正常的大鼠体内,建... 详细信息

目的:研究IL-12和IL-18分别在实验性自身免疫性神经炎(EAN)中的调节机制以及IL-12与IL-18的协同作用。方法:建立P0180-199特异性T细胞系。分别用IL-12或IL-18或者IL-12和IL-18进行体外干预,将不同处理组的T细胞回输到正常的大鼠体内,建立过继免疫的EAN动物模型。应用国际分级标准和临床评分对发病鼠进行临床评定;通过免疫组化检测不同组EAN鼠坐骨神经淋巴细胞浸润;ELISA法检测相关细胞因子的变化。结果:①在IL-12和IL-18共同干预的条件下,特异性T细胞TNF-α和IFN-γ的产生均增加;②与IL-12或IL-18组相比,IL-12+IL-18组大鼠临床发病明显加重,发病时间提前;③在坐骨神经标本中,与对照组相比,IL-12+IL-18组CD4+淋巴细胞浸润数量较多,而IL-12和IL-18组CD4+淋巴细胞浸润较少。结论:经IL-12和IL-18体外干预的P0180-199特异性T淋巴细胞,通过过继免疫给正常大鼠后,诱导出严重的EAN动物模型,表现出协同增强作用。

关键词：实验性自身免疫性神经炎 IL-12 IL-18 协同作用

促红细胞生成素对实验性自身免疫性神经炎大鼠的治疗作用及机制

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免疫学杂志 2011年第11期27卷 921-925页

作者：罗邦伟张志仁姜曼孙怡吴玉章第三军医大学基础部免疫学教研室重庆400038

目的研究促红细胞生成素(Erythropoietin,EPO)对实验性自身免疫性神经炎(Experimental autoimmune neuritis,EAN)的治疗作用及机制。方法将Lewis大鼠共12只随机分的为EPO治疗组6只和PBS对照组6只,使用大鼠外周神经P257-81肽段诱发急性EA... 详细信息

目的研究促红细胞生成素(Erythropoietin,EPO)对实验性自身免疫性神经炎(Experimental autoimmune neuritis,EAN)的治疗作用及机制。方法将Lewis大鼠共12只随机分的为EPO治疗组6只和PBS对照组6只,使用大鼠外周神经P257-81肽段诱发急性EAN模型,每天测量体重和神经功能评分至实验结束,免疫后第7天开始进行EPO治疗。第14天(高峰期)取大鼠坐骨神经,用免疫组化染色观察T细胞炎症浸润。第21天(恢复期)取大鼠淋巴结,用荧光定量PCR方法检测IFN-γ、IL-17、IL-4和Foxp3的相对表达。使用放射性3H-TdR掺入法检测淋巴细胞增殖实验中EPO的抑制作用。结果 EPO治疗后大鼠EAN严重度显著降低;免疫组化显示治疗组外周神经T细胞浸润减少;荧光定量PCR结果显示治疗组淋巴结中IFN-γ和IL-17表达降低,而IL-4和Foxp3表达增加;淋巴细胞增殖实验表明EPO剂量依赖地抑制淋巴细胞增殖。结论 EPO对EAN有明显治疗作用,这种治疗作用可能与EPO抑制T细胞的炎症浸润和增殖反应,抑制Th1/Th17类细胞因子炎症损伤,促进Th2/Treg类细胞因子免疫抑制作用有关。

关键词：促红细胞生成素实验性自身免疫性神经炎治疗作用免疫抑制

双膦酸盐纳米乳在大鼠实验性自身免疫性神经炎中的应用

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南京医科大学学报（自然科学版） 2019年第1期39卷 43-49,103页

作者：张蒙张本铮吴向辉张志远徐璐南京医科大学病理学系江苏南京211166

目的:探讨双膦酸盐(bisphosphonate nanoemulsion,BP)纳米乳对实验性自身免疫性神经炎(experimental autoimmune neuritis,EAN)的治疗作用。方法:BP纳米乳体外处理巨噬细胞系RAW264.7,实时定量PCR(real-time PCR,RT-PCR)检测炎症因子白介素(interleukin,IL)-1β、IL-6、诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)及抑炎因子IL-10、巨噬细胞M2型标记物CD206的表达。构建EAN大鼠模型,给予BP纳米乳处理,测大鼠体重,分析机械疼痛阈值及临床评分,劳克坚牢蓝(luxol fast blue,LFB)染色检测坐骨神经髓鞘病变,免疫组化观察其炎性细胞浸润及病理改变;RT-PCR检测EAN大鼠坐骨神经IL-1β、IL-17、i NOS及基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9,MMP-9)等炎症因子表达。结果:BP与BP纳米乳体外处理巨噬细胞,均可降低IL-1β、iNOS,同时提高IL-10和CD206的表达,促进M1型巨噬细胞向M2型转化。BP纳米乳干预的EAN大鼠体重下降减轻、临床评分降低,机械性疼痛程度缓解,病程明显缩短。同时坐骨神经炎性细胞浸润及髓鞘病变显著减轻,IL-1β、IL-17、i NOS、MMP-9表达降低。结论:BP纳米乳可能通过减轻大鼠坐骨神经炎性细胞浸润及抑制促炎因子表达,来缓解EAN的临床病理变化,提示BP纳米乳可作为神经炎性病变的潜在治疗药物。

关键词：实验性自身免疫性神经炎双膦酸盐纳米乳巨噬细胞炎症相关因子