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静脉滴注联合鞘内/脑室内注射多粘菌素治疗颅内多重耐药菌感染有效性和安全性的Meta分析

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临床神经病学杂志 2024年第1期37卷 15-19页

作者：周益毅龙勇谢尊椿王联群洪道俊南昌大学江西医学院第一附属医院神经内科 330006

目的评价静脉滴注(IV)联合鞘内/脑室内注射(ITH/IVT)多粘菌素治疗颅内多重耐药菌感染的有效性及安全性。方法计算机检索万方数据库、维普中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库、Pubmed、Embase、ScienceDirect及Cochrane Library... 详细信息

目的评价静脉滴注(IV)联合鞘内/脑室内注射(ITH/IVT)多粘菌素治疗颅内多重耐药菌感染的有效性及安全性。方法计算机检索万方数据库、维普中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库、Pubmed、Embase、ScienceDirect及Cochrane Library,筛选2023年1月前有关IV+ITH/IVT多粘菌素治疗颅内多重耐药菌感染的队列研究。采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。结果最终纳入9项回顾性临床研究。IV+ITH/IVT组病死率显著低于IV组(OR=0.19,95%CI:0.11~0.35,P多粘菌素治疗颅内多重耐药菌感染可以显著降低患者病死率,且不显著增加不良反应。

关键词：多粘菌素颅内感染鞘内注射脑室内注射 Meta分析

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多粘菌素外排转运蛋白的研究进展

山东农业科学 2022年第9期54卷 158-166页

作者：俄文慧王文龙周春燕杜秉海刘凯汪城墙山东农业大学生命科学学院/山东省盐碱地植物-微生物联合修复工程技术研究中心/山东省农业微生物重点实验室山东泰安271018 山东农业大学动物科技学院(动物医学院) 山东泰安271018

多粘菌素是一种脂肽类抗生素,对大部分革兰氏阴性菌和小部分革兰氏阳性菌具有杀菌作用。多粘菌素主要由多粘类芽孢杆菌(Paenibacillus polymyxa)在胞内产生,再通过外排转运蛋白转运到胞外,外排转运蛋白运输多粘菌素的能力在一定程度上... 详细信息

多粘菌素是一种脂肽类抗生素,对大部分革兰氏阴性菌和小部分革兰氏阳性菌具有杀菌作用。多粘菌素主要由多粘类芽孢杆菌(Paenibacillus polymyxa)在胞内产生,再通过外排转运蛋白转运到胞外,外排转运蛋白运输多粘菌素的能力在一定程度上影响了多粘菌素的产量。多粘菌素外排转运蛋白主要存在于多粘类芽孢杆菌中,在一些多重耐药细菌中也广泛存在。本文重点介绍已鉴定的多粘菌素外排转运蛋白的类型、结构和转运特征等研究进展,以期为多粘菌素跨膜分泌机制的深入研究提供理论基础。

关键词：多粘菌素脂肽类抗生素外排转运蛋白多粘类芽孢杆菌

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1株多黏菌素和替加环素耐药的肺炎克雷伯菌基因组特征分析

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公共卫生与预防医学 2024年第3期35卷 37-41页

作者：贾昕婧贡鑫然李鹏段春元刘丽莎邹大阳王勇中国医科大学公共卫生学院辽宁沈阳110122 中国人民解放军疾病预防控制中心北京100071 安徽医科大学公共卫生学院安徽合肥230000

目的本研究对1株分离自2009年的多粘菌素和替加环素耐药菌进行分析,探讨耐药质粒结构及基因遗传环境,为多药耐药菌的防控提供依据。方法对菌株进行多黏菌素和替加环素耐药基因筛查,获得1株mcr和tet(M)阳性菌株(编号为GZ12244)。使用vite... 详细信息

目的本研究对1株分离自2009年的多粘菌素和替加环素耐药菌进行分析,探讨耐药质粒结构及基因遗传环境,为多药耐药菌的防控提供依据。方法对菌株进行多黏菌素和替加环素耐药基因筛查,获得1株mcr和tet(M)阳性菌株(编号为GZ12244)。使用vitek-2进行菌种鉴定,采用微量肉汤稀释法进行药敏试验,运用全基因组测序和生物信息学手段对其分子分型、耐药基因、插入序列、质粒结构、基因遗传背景进行分析。结果菌株GZ12244为肺炎克雷伯菌,对多黏菌素B、替加环素、头孢呋辛、四环素等耐药,并携带mcr-1、tet(M)等多种耐药相关基因,且部分具有抗生素外排和抗生素靶点改变作用的耐药基因存在氨基酸取代突变。mcr-1与tet(M)共存于一个质粒,mcr-1侧翼包括两个插入序列ISApl1,tet(M)基因上下游存在IS15、IS1D、ISEc63等插入序列。结论肺炎克雷伯菌GZ12244为多重耐药菌株,耐药基因存在于质粒中,上下游的移动元件使耐药基因存在潜在传播的可能。

关键词：多粘菌素替加环素全基因组特征质粒

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分子模拟在多粘菌素药理机制研究中的应用

生物化学与生物物理进展 2023年

作者：蒋绪恺肖敏王禄山山东大学国家糖工程技术研究中心山东大学微生物技术国家重点实验室

多粘菌素是一种膜靶向的脂肽类抗生素，是临床上治疗革兰氏阴性多重耐药菌感染的最后一道防线。通过与脂多糖相互作用，多粘菌素破坏细菌外膜结构并导致细菌死亡。然而，受限于生物化学和结构生物学手段对细胞膜-药物相互作用的表征能... 详细信息

多粘菌素是一种膜靶向的脂肽类抗生素，是临床上治疗革兰氏阴性多重耐药菌感染的最后一道防线。通过与脂多糖相互作用，多粘菌素破坏细菌外膜结构并导致细菌死亡。然而，受限于生物化学和结构生物学手段对细胞膜-药物相互作用的表征能力，目前对多粘菌素药理机制的认识还很不充分，从而限制了新一代多粘菌素药物的设计和开发。为此，本文总结了近年来利用分子动力学方法对细胞膜系统与多粘菌素相互作用的研究进展，为深入理解多粘菌素药理机制与细胞膜系统的内在联系，加快新型抗生素药物研发提供新思路。

关键词：细菌耐药细胞膜多粘菌素分子动力学模拟抗生素设计

活性氧自由基激活型多粘菌素用于革兰氏阴性菌感染治疗的研究

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活性氧自由基激活型多粘菌素用于革兰氏阴性菌感染治疗的研究

作者：邓映雪华南理工大学

学位级别：硕士

革兰氏阴性菌的耐药问题严重威胁人类的健康。多粘菌素是针对耐药性革兰氏阴性菌的最后一道防线,但其可破坏人体正常细胞,造成较严重的肾毒性和神经毒性等问题,限制了其临床应用范围及疗效。如何降低多粘菌素的体内毒性是亟需解决的问... 详细信息

革兰氏阴性菌的耐药问题严重威胁人类的健康。多粘菌素是针对耐药性革兰氏阴性菌的最后一道防线,但其可破坏人体正常细胞,造成较严重的肾毒性和神经毒性等问题,限制了其临床应用范围及疗效。如何降低多粘菌素的体内毒性是亟需解决的问题。本项目利用细菌感染部位活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平显著增加的特征,设计开发了ROS响应的多粘菌素前药,使其在正常组织环境中呈低毒性的状态,而在感染微环境高ROS刺激下被激活,杀伤细菌,以在体内维持其抗菌疗效的同时,降低对正常组织细胞的毒性。并进一步对上述ROS响应性多粘菌素前药进行了系列糖修饰,在维持其ROS响应性抗菌活性以及正常组织细胞低毒性的同时,改善其水溶性。本论文的研究工作和主要结论分为以下两个部分:(1)由于多粘菌素的活性基团氨基是其导致肾小管上皮细胞渗透性增加的重要原因,因此我们通过氨基和2,2,2,4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷)-苄基硝基苯碳酸酯的键合屏蔽多粘菌素的氨基位点,得到一种具有ROS响应性的苯硼酸酯修饰的多粘菌素前药。通过质谱证明上述多粘菌素前药可在HO存在下转变为多粘菌素。通过最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)实验验证其在与1m M HO孵育后对大肠杆菌、铜绿假单胞菌等数种常见的革兰氏阴性菌具有良好的抗菌活性。(2)为改善苯硼酸酯修饰的ROS响应性多粘菌素前药的水溶性,我们进一步将苯硼酸酯转化苯硼酸,并使用含有顺式二羟基结构的糖对苯硼酸进行修饰,得到水溶性良好的ROS响应性多粘菌素前药。通过MIC实验证明糖修饰的多粘菌素前药在ROS响应后对大肠杆菌、铜绿假单胞菌具有良好的抗菌活性。最高耐受剂量(maximum tolerated dose,MTD)实验证明该系列前药的MTD相较于多粘菌素提高了3-20倍,表明前药可降低对机体的毒性。血生化中的尿酸指标和肾脏H&E病理切片证明糖修饰的多粘菌素前药可降低对肾脏的毒性。本课题成功设计并制备了一系列ROS响应的多粘菌素前药,实现了在不改变多粘菌素的抗菌性能的同时降低对机体毒性的目标。

关键词：多粘菌素前药 ROS敏感感染微环境肾毒性

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可控释放的多粘菌素水凝胶的制备及应用

可控释放的多粘菌素水凝胶的制备及应用

作者：杨永鑫华东师范大学

学位级别：硕士

细菌感染会引发发热、局部脓肿、发炎等多种不良症状,导致多种病变和并发症,严重威胁人类的生命安全甚至会导致死亡。自上世纪40年代盘尼西林的发现和应用以来,抗生素为抵抗细菌感染带来了革命性的成功,然而抗生素的大规模不合理使用导... 详细信息

细菌感染会引发发热、局部脓肿、发炎等多种不良症状,导致多种病变和并发症,严重威胁人类的生命安全甚至会导致死亡。自上世纪40年代盘尼西林的发现和应用以来,抗生素为抵抗细菌感染带来了革命性的成功,然而抗生素的大规模不合理使用导致耐药菌株在全球范围内的流行。由于政策监管以及财政投入等多方面限制,自上世纪80年代以来几乎无新抗生素上市。重新启用一些老的抗生素药物,优化其疗效或降低其毒副作用以满足临床需求,是当下对抗耐药菌的一条较为经济、便捷的路径。多粘菌素是一类环多肽类抗生素,目前临床上大多数耐药菌株仍对其保留灵敏性,甚至多粘菌素被认为是治疗革兰氏阴性耐药菌的最后一道防线。但是高浓度的多粘菌素对人体具有神经毒性和肾毒性,严重限制了其临床应用,因此迫切需要开发出一类既能满足治疗所需的有效浓度,又可以避免过高浓度所引起毒副作用的药物递送系统。水凝胶具有局部长效滞留,良好的生物相容性,及可调节的机械强度等天然优势,在局部药物递送中具有显著的应用前景。但是,临床使用的抗菌凝胶均是将抗菌剂通过物理包裹作用混合在凝胶基质中,包括目前的多粘菌素水凝胶也是通过这样的方法制备,药物通过扩散释放而出,通常伴随着初期药物暴释所带来的毒性,以及后期药物不足、低于有效抗菌浓度,造成抗感染失败的问题。因此需要设计一类可对多粘菌素进行按需释放的水凝胶剂型。本文通过多粘菌素B的氨基和氧化葡聚糖的醛基形成席夫碱键成胶,利用细菌生长的酸性微环境特点,设计了一种在酸性环境中响应性降解从而实现可控释放的多粘菌素水凝胶。该凝胶由于席夫碱在正常生理环境下可保持稳定从而避免药物暴释导致的毒性问题,具有较好的生物相容性。细菌繁殖的酸性环境可以刺激席夫碱键断裂,从而释放出多粘菌素实现杀菌,达到药物按需释放的效果,且通过调控多粘菌素B和氧化葡聚糖的比例可以调节水凝胶的交联度,获得可调的释放动力学。体外抗菌实验证实多粘菌素从水凝胶中释放后活性不受影响,对多种革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均保持良好的抗菌活性。同时实验还证明该水凝胶能较好地做到长效抗菌和反复抗菌。体内感染性创面模型的治疗实验证实多粘菌素水凝胶能有效抗菌并促进伤口愈合。此外,大部分致病菌在人体内环境和物品表面并非以单个细菌的浮游状态存在,而是多以群体生物被膜的形式生存。细菌生物被膜是细菌分泌出的将彼此黏附所形成的一种复杂的聚合体,这层聚合体作为被膜内微生物的天然屏障,能帮助其进行先天性和适应性宿主防御,抵御外界抗菌药物,是细菌耐药性形成的主要诱因。因此,消除生物被膜对保持药物的抗菌灵敏性至关重要。纤维素酶能有效降解生物被膜的多糖骨架,从而瓦解细菌生物被膜。因此本文中通过席夫碱键制备了多粘菌素B-纤维素酶-氧化葡聚糖的复合水凝胶,生物安全性良好,可控制多粘菌素及纤维素酶在细菌感染的情况下进行按需释放,有效降解生物被膜,提高了多粘菌素对生物被膜内细菌的灵敏性,扩展了其在处理生物被膜相关感染中的应用。综上所述,本文采用酸敏感的席夫碱键制备了一类多粘菌素B-氧化葡聚糖水凝胶,可在细菌感染产生的酸性微环境下按需释放出多粘菌素,既避免了初期暴释导致浓度过高带来的毒性,也可以避免后期药物浓度不足,可实现长程抗菌。此外,进一步制备了多粘菌素B-纤维素酶-氧化葡聚糖的复合水凝胶,可有效降解生物被膜并杀伤生物被膜细菌,在医疗器械相关的生物被膜感染中具有良好的应用前景。

关键词：抗菌水凝胶可控释放多粘菌素氧化葡聚糖动态共价键长效抗菌

哈维弧菌WHSS0915的分离鉴定及其对多粘菌素B耐药机制初探

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哈维弧菌WHSS0915的分离鉴定及其对多粘菌素B耐药机制初探

作者：马珺杨山东大学

学位级别：硕士

哈维弧菌(Vibrio harveyi)在海洋环境中广泛存在,是引起水产动物疾病的一种重要病原菌。随着抗生素的滥用,V.harveyi的耐药水平不断提高,这为治疗受感染的水产动物带来了困难。多粘菌素被称为防治革兰氏阴性菌的最后一道防线。然而,随... 详细信息

哈维弧菌(Vibrio harveyi)在海洋环境中广泛存在,是引起水产动物疾病的一种重要病原菌。随着抗生素的滥用,V.harveyi的耐药水平不断提高,这为治疗受感染的水产动物带来了困难。多粘菌素被称为防治革兰氏阴性菌的最后一道防线。然而,随着中国学者于2016年报道了一种由质粒介导的多粘菌素耐药基因mcr-1,细菌多粘菌素耐药问题逐渐受到各国重视,mcr-2～mcr-10也相继被报道。本课题组从许氏平鮋中分离得到一株多重耐药V.harveyi WHSS0915,通过全基因组测序筛选得到mcr-WHSS0915基因。通过蛋白质二级结构预测、同源建模、蛋白质3D结构比较、分子克隆与原核表达探究mcr-WHSS0915是否介导细菌对多粘菌素的耐药性,主要实验内容如下:(1)从患病许氏平鮋中分离得到V,harveyi WHSS0915,对V.harveyi WHSS0915耐药性进行测定,发现V.harveyi WHSS0915对9种抗生素耐药;通过结晶紫染色、回感实验、LD50测定、接种绵羊血琼脂平板等方法对V.harveyi WHSS0915的毒力表型进行鉴定,结果显示,结晶紫染色证明V.harveyi WHSS0915具有中度生物膜形成能力,对许氏平鮋的半数致死量为4.37×108CFU/尾,不具有溶血活性。(2)对V.harveyi WHSS0915进行全基因组测序,得到其细菌完成图。使用CARD数据库对全基因组序列注释,结果表明,V.harveyi WHSS0915中存在的耐药基因可介导包括四环素类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、头孢菌素类等多种抗生素的耐药性,其中一个基因被注释为mcr-9.1,同源性为53.4%;此外,对V.WHSS0915与NCBI中所公布的V.harveyi基因组进行基因组分析,所纳入的9株V.harveyi相互间存在4055个共有基因,其中V.harveyi WHSS0915 具有 348 个特有基因,mcr-WHSS0915 并非 V.WHSS0915的特有基因。(3)对mcr-WHSS0915基因的编码蛋白MCR-WHSS0915进行了蛋白质二级结构预测、同源建模、蛋白质3D结构比较、系统发育树构建、分子对接、分子克隆及原核表达。结果表明,MCR-WHSS0915 与 MCR-3、MCR-7、MCR-9、MCR-10较相似;mcr-WHSS0915基因在E.coli BL21中表达结果表明,mcr-WHSS0915基因可以将多粘菌素B对E.coli BL21的MIC值由8 μg/mL提升到64 μg/mL。分子对接模型表明,MCR-WHSS0915蛋白与类脂A具有良好的结合能力。本文在基因水平上初步探究了V.WHSS0915对多粘菌素B的耐药形成机制。我们的结果表明,mcr-WHSS0915可介导较高水平的多粘菌素耐药。并且根据MCR-WHSS0915蛋白的一级结构、二级结构以及三级结构对MCR-WHSS0915的进化水平进行了详细阐述,为后续探索多粘菌素耐药基因的起源、开发新型靶向药物和抗生素替代品、防控海水养殖动物多重耐药病原提供参考。

关键词：哈维弧菌多粘菌素多粘菌素耐药性 mcr基因

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多粘菌素耐药及其机制的研究进展

上海预防医学 2022年

作者：蔡家安蒋露芳姜庆五复旦大学基础医学院复旦大学公共卫生学院

耐药菌已成为人类健康的严重威胁。多粘菌素对部分产生抗生素耐药的革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌显示出很强的杀菌活性，成为了对抗多种多药耐药菌的最后治疗选择。然而，由于多粘菌素在动物养殖中的滥用，导致其在人群中的耐药率明显升... 详细信息

耐药菌已成为人类健康的严重威胁。多粘菌素对部分产生抗生素耐药的革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌显示出很强的杀菌活性，成为了对抗多种多药耐药菌的最后治疗选择。然而，由于多粘菌素在动物养殖中的滥用，导致其在人群中的耐药率明显升高。本文综述了多粘菌素抗菌的作用机制、人群耐药流行情况、以及耐药机制和耐药的传播方式等方面的研究进展，以期加深对多粘菌素耐药发生机制的理解，从而采取措施降低其在人群中耐药的发生率。

关键词：多粘菌素耐药耐药机制耐药性的传播方式质粒介导的粘菌素耐药

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多粘芽胞杆菌噬菌体研究初报

微生物学报 1973年第1期 74-76页

作者：北京大学制药厂生物化学专业多粘菌素研制组北京大学制药厂生物化学专业多粘菌素研制组

噬菌体污染是细菌和放线菌发酵工业经常遇到的问题。我校开始生产多粘菌素E时效价比较稳定,后来断续发现发酵周期延长、发酵单位降低、菌体变形等现象,并且异常现象越来越为严重,甚至发酵16小时后菌体显著减少,pH值上升,氨基氮迅速增长... 详细信息

噬菌体污染是细菌和放线菌发酵工业经常遇到的问题。我校开始生产多粘菌素E时效价比较稳定,后来断续发现发酵周期延长、发酵单位降低、菌体变形等现象,并且异常现象越来越为严重,甚至发酵16小时后菌体显著减少,pH值上升,氨基氮迅速增长,最后导致菌体全部消失。经过无菌取样及一系列的试验证明,确系噬菌体感染的结果。为了选育抗噬菌体的菌株,我们将污染发酵液的噬菌体进行了增殖,对噬菌体侵染多粘芽胞杆菌的过程进行了观察,现将结果作初步报道。

关键词：多粘芽胞杆菌发酵液噬菌体多粘菌素多肽研究初报