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去氢骆驼蓬碱诱发PC12细胞凋亡时对线粒体融合分裂的影响

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医药导报 2024年第2期43卷 174-183页

作者：巩月红赵美玲马瑞佳林玉霞赵军王建华新疆医科大学第一附属医院药学部乌鲁木齐830054 新疆医科大学药学院乌鲁木齐830054 新疆医科大学第七附属医院药学部乌鲁木齐830028

目的探讨去氢骆驼蓬碱(HM)对PC12细胞线粒体功能损伤和线粒体融合分裂相关蛋白表达水平的影响。方法PC12细胞分为细胞对照组、HM组、线粒体分裂抑制剂Mdivi-1组、HM+Mdivi-1组、线粒体裂变激动剂WY14643组、HM+WY14643组,药物浓度均为1... 详细信息

目的探讨去氢骆驼蓬碱(HM)对PC12细胞线粒体功能损伤和线粒体融合分裂相关蛋白表达水平的影响。方法PC12细胞分为细胞对照组、HM组、线粒体分裂抑制剂Mdivi-1组、HM+Mdivi-1组、线粒体裂变激动剂WY14643组、HM+WY14643组,药物浓度均为1、10、25、50、100μmol·L^(-1),处理24 h,噻唑蓝(MTT)法检测细胞存活率,显微镜观察细胞形态;MitoTracker Red探针染色观察线粒体形态和纵横轴长度比值,JC-1染色检测线粒体膜电位,试剂盒检测ROS、ATP水平和乳酸脱氢酶(LDH)活性,免疫荧光染色法和Western blotting检测胱天蛋白酶3(caspase-3)、促凋亡蛋白(Bax)、细胞色素C(cyt-c)和线粒体融合蛋白(Mfn2)、线粒体分裂蛋白(Drp-1)的表达水平;电穿孔法转染Drp1的干扰序列,筛选转染效果好的siRNA序列,协同药物干预,通过荧光法、MTT法、免疫印迹法检测相关指标。结果MTT结果显示,与细胞对照组比较,HM组、Mdivi-1组、HM+Mdivi-1组、WY14643组和HM+WY14643组存活率显著下降(P<0.01),EC 50分别为(11.48±2.32)、(12.35±1.67)、(14.88±2.07)、(39.14±3.25)、(20.09±1.97)μmol·L^(-1),依此后续实验选择20μmol·L^(-1)浓度的HM、Mdivi-1和HM+Mdivi-1作为构建PC12细胞模型的工作浓度;显微镜和MitoTracker Red探针染色观察发现,药物组细胞密度呈不同程度减少,树枝状突起减少变圆;线粒体形态趋向圆形,纵横轴长度比值分别为细胞对照组(3.33±0.72)、HM组(2.19±0.58)、Mdivi-1组(2.45±0.44)、HM+Mdivi-1组(1.43±0.62)。JC-1染色检测结果显示,与细胞对照组相比,HM组线粒体模电位显著下降(P<0.01);ROS显著升高(P<0.01)、ATP水平下降(P<0.01),LDH酶活性上升(P<0.01);免疫荧光染色法和Western blotting结果显示,与细胞对照组比较,HM组促凋亡蛋白Bax、细胞色素C、胱天蛋白酶3表达水平均显著上升(均P<0.01);与细胞对照组比较,HM组细胞线粒体分裂相关蛋白Drp1表达水平显著上升(P<0.01),而线粒体融合相关蛋白Mfn2的表达水平显著下降(P<0.01);特异性干扰Drp1并协同HM干预后,各干扰组较各单独药物干预组PC12细胞存活率下降,Drp1和Mfn2表达下调,均差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。结论HM可通过ROS累积降低PC12细胞膜电位及ATP,进而激活caspase-3凋亡途径促使细胞凋亡,线粒体融合分裂可能参与HM造成PC12细胞的损伤,启动细胞线粒体途径凋亡。

关键词：去氢骆驼蓬碱 PC12细胞线粒体融合分裂线粒体功能损伤神经毒性损伤

去氢骆驼蓬碱改善阿尔茨海默病作用及其机制研究进展

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医药导报 2024年第6期43卷 925-929页

作者：仇念壮张猛李玫郭天洋吕玉丽张雪辉王浩山东第一医科大学药理学研究所泰安271016

去氢骆驼蓬碱(HM)是一种在自然界中丰富存在的β-咔啉类生物碱,具有多种生物学作用。近年体内外研究发现,HM对阿尔茨海默病(AD)具有明显改善作用。其机制可能与HM降低β-淀粉样蛋白(Aβ)异常沉积和Tau蛋白过度磷酸化、调节胆碱能系统、... 详细信息

去氢骆驼蓬碱(HM)是一种在自然界中丰富存在的β-咔啉类生物碱,具有多种生物学作用。近年体内外研究发现,HM对阿尔茨海默病(AD)具有明显改善作用。其机制可能与HM降低β-淀粉样蛋白(Aβ)异常沉积和Tau蛋白过度磷酸化、调节胆碱能系统、抗氧化应激和神经炎症等作用有关。该文综述HM改善AD的作用及其机制研究进展,以期为HM的临床应用和AD防治药物的开发提供参考。

关键词：去氢骆驼蓬碱阿尔茨海默病 β-咔啉类生物碱

去氢骆驼蓬碱治疗细粒棘球蚴病的作用机制研究

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中国药业 2024年第11期33卷 42-48页

作者：林玉霞巩月红赵一聪潘美驰王建华新疆医科大学药学院新疆乌鲁木齐830011 新疆医科大学第一附属医院新疆乌鲁木齐830054 新疆医科大学省部共建中亚高发病成因与防治国家重点实验室新疆乌鲁木齐830000

目的应用网络药理学方法预测去氢骆驼蓬碱(HM)治疗细粒棘球蚴病的作用机制。方法从中药系统药理学数据库(TCMSP)、瑞士靶点预测数据库(SwissTargetPrediction)、药物银行数据库(Drugbank)获取HM相关基因,在基因卡数据库(GeneCards)、D... 详细信息

目的应用网络药理学方法预测去氢骆驼蓬碱(HM)治疗细粒棘球蚴病的作用机制。方法从中药系统药理学数据库(TCMSP)、瑞士靶点预测数据库(SwissTargetPrediction)、药物银行数据库(Drugbank)获取HM相关基因,在基因卡数据库(GeneCards)、DISGENET数据库、DrugBank数据库获取细粒棘球蚴病的作用靶点,将HM的预测靶点和细粒棘球蚴病相关基因相互映射,得到HM作用细粒棘球蚴病的靶点基因,导入String数据库进行网络拓扑属性分析,筛选重要靶点蛋白,构建蛋白质-蛋白质互作(PPI)和成分-疾病-靶点网络。采用DAVID数据库进行基因本体论(GO)功能分析和Kyoto京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析,筛选与DNA损伤相关的基因靶点。采用Autodock Vina软件及Pymol软件对相关靶点进行分子对接验证和展示。将活力不低于98%的细粒棘球蚴随机分为空白对照组、1%DMSO组、25μmol/L HM组、50μmol/L HM组、100μmol/L HM组,采用实时荧光定量逆转录聚合酶链式反应(qRTPCR)法、免疫印迹(Western blot)法体外验证HM干预细粒棘球蚴肿瘤蛋白P53(TP53)、拓扑异构酶Ⅰ(TopoⅠ)、染色体组蛋白H2A的变异体(H2AX)、共济失调毛细血管扩张突变基因(ATM)mRNA和蛋白表达水平。结果共获得HM靶点105个,细粒棘球蚴病相关基因88个,二者共有靶点为2个。HM干预细粒棘球蚴病的作用靶点主要有促分裂原活化蛋白激酶3(MAPK3)、MAPK1、TP53、热休克蛋白90α家族A类成员1(HSPAA1)、MAPK14、Jun,机制可能涉及MAPK信号通路、受体酪氨酸激酶(ERBB)信号通路、DNA损伤与DNA修复通路、细胞凋亡等过程。体外验证结果显示,与空白对照组相比,25μmol/L HM组、50μmol/L HM组、100μmol/L HM组的TP53,TopoⅠmRNA和蛋白表达均呈下调趋势(P <0.05),H2AX,ATM mRNA和蛋白表达均呈上调趋势(P <0.05)。结论 HM可通过多种生物学过程和相关信号途径治疗细粒棘球蚴病,HM参与细粒棘球蚴病DNA损伤与DNA修复信号通路的调控作用,TP53,TopoⅠ,H2AX,ATM均可能是其作用靶点。该研究为进一步阐明HM治疗细粒棘球蚴病的分子机制奠定了基础。

关键词：去氢骆驼蓬碱细粒棘球蚴病 DNA损伤与DNA修复实时荧光定量逆转录聚合酶链式反应法网络药理学作用机制

去氢骆驼蓬碱对细粒棘球蚴中EgTP53蛋白生物信息学表达的影响

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新疆医科大学学报 2024年第2期47卷 268-274页

作者：林玉霞巩月红朱莉娜赵美玲潘美驰赵一聪王建华新疆医科大学药学院乌鲁木齐830011 新疆医科大学第一附属医院药学部省部共建中亚高发病成因与防治国家重点实验室乌鲁木齐830054

目的基于生物信息学表达分析去氢骆驼蓬碱对细粒棘球蚴中EgTP53蛋白(Echinococcus granulosus of Tumor protein p53,EgTP53)的影响。方法将EgTP53蛋白与去氢骆驼蓬碱进行分子对接,从美国国家生物技术信息中心数据库(National Center fo... 详细信息

目的基于生物信息学表达分析去氢骆驼蓬碱对细粒棘球蚴中EgTP53蛋白(Echinococcus granulosus of Tumor protein p53,EgTP53)的影响。方法将EgTP53蛋白与去氢骆驼蓬碱进行分子对接,从美国国家生物技术信息中心数据库(National Center for Biotechnology Information,NCBI)下载EgTP53的氨基酸序列,使用ProtParam蛋白分析工具进行EgTP53蛋白理化性质的预测,通过生信工具ProtScale进行疏水性的预测。使用SignalP5.0在线软件对信号肽进行预测,使用生物学在线软件工具TMHMM分析跨膜区域。借助NetPhos3.1在线软件预测磷酸化位点,利用SOMPA在线软件进行二级结构的预测。使用SWISS-MODEL在线软件对EgTP53的三级结构进行预测,采用IEDB在线软件进行B细胞抗原表位预测。使用MEGA6.0软件构建系统进化树并进行分析;采用实时荧光定量PCR技术检测去氢骆驼蓬碱作用后EgTP53蛋白的mRNA表达水平。结果分子对接结果显示,EgTP53与去氢骆驼蓬碱的对接能量为-4.44 kcal/mol,有良好的对接位点。生物信息学分析EgTP53氨基酸数量1108个,分子量121799.11,等电点9.29,属于亲水性蛋白,有一个信号肽,无跨膜区,有多个磷酸化位点,28个B细胞抗原表位。其中存在TUDOR蛋白结构域,存在2个BRCT保守蛋白结构域。EgTP53与亚洲带绦虫病、带状泡尾绦虫同属一个分支,与长膜带绦虫、矮小齿壳绦虫、微口膜壳绦虫同属绦虫纲,进化关系较近,与智人、家鼠、果蝇进化关系较远。实时荧光定量PCR结果显示去氢骆驼蓬碱干预组的EgTP53蛋白的mRNA表达较空白对照组明显上调。结论生物信息学分析表明EgTP53蛋白具有保守的功能结构域,对接点位稳定性良好,抗原表位多。

关键词：细粒棘球蚴 EgTP53蛋白生物信息学分子对接去氢骆驼蓬碱

去氢骆驼蓬碱对炎症性肠病模型小鼠的防护作用

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中国药业 2024年第8期33卷 32-35页

作者：谭燕杰石郎天姚勇刚湖南中医药大学湖南长沙410208 重庆市中医院重庆400011

目的探讨去氢骆驼蓬碱对炎症性肠病(IBD)模型小鼠肠道屏障的防护作用。方法将64只C57BL/6J雄性小鼠随机分为空白对照组(等体积水)、药物对照组(0.05 mg/mL去氢骆驼蓬碱)、模型组(等体积水)及药物观察组(0.05 mg/mL去氢骆驼蓬碱),各16只... 详细信息

目的探讨去氢骆驼蓬碱对炎症性肠病(IBD)模型小鼠肠道屏障的防护作用。方法将64只C57BL/6J雄性小鼠随机分为空白对照组(等体积水)、药物对照组(0.05 mg/mL去氢骆驼蓬碱)、模型组(等体积水)及药物观察组(0.05 mg/mL去氢骆驼蓬碱),各16只。在小鼠饮水中添加2%硫酸葡聚糖钠连续喂养7 d以复制IBD小鼠模型;期间2个对照组小鼠均饮水。建模成功后,各组小鼠连续4 d予相应药物或水。观察小鼠生存率、体质量及结肠长度变化情况。采用苏木素-伊红染色,观察小鼠结肠组织病理改变,并评分。采用Western blot法检测小鼠肠道ZO-1和Occludin蛋白表达水平。结果与模型组比较,药物观察组小鼠生存率明显升高,体质量变化率明显减小,结肠长度明显增加(P去氢骆驼蓬碱对IBD模型小鼠肠道屏障具有防护作用,其机制可能为提高ZO-1和Occludin蛋白的表达水平。

关键词：去氢骆驼蓬碱炎症性肠病肠道屏障小鼠 ZO-1蛋白 Occludin蛋白

HPLC-MS/MS法检测全血中骆驼蓬碱、去氢骆驼蓬碱成分

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刑事技术 2024年

作者：管旭朱焕慧彭聪孙立敏林贤文王松才广州市刑事科学技术研究所

本文旨在建立一种人体血液中骆驼蓬碱、去氢骆驼蓬碱成分的高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）的检测方法。采用乙腈沉淀蛋白法作为前处理方法，过膜后经Aglient SB-C18(100 mm×2.1 mm×1.8μm)色谱柱分离，含0.1%（体积分数）甲酸水... 详细信息

本文旨在建立一种人体血液中骆驼蓬碱、去氢骆驼蓬碱成分的高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）的检测方法。采用乙腈沉淀蛋白法作为前处理方法，过膜后经Aglient SB-C18(100 mm×2.1 mm×1.8μm)色谱柱分离，含0.1%（体积分数）甲酸水-乙腈作为流动相，以0.4 m L/min的流速进行梯度洗脱，外标法定量。质谱采用电喷雾正离子模式（ESI+）、多反应监测（MRM）模式检测。结果显示，该方法检测血液中骆驼蓬碱、去氢骆驼蓬碱成分在10～1 000 ng/mL范围内线性关系良好（R2>0.999），检出限和定量限分别为3 ng/mL和10 ng/mL。在10、100、500 ng/mL三种浓度水平，骆驼蓬碱、去氢骆驼蓬碱的提取回收率分别为96.2%、95.3%、97.0%和87.9%、84.9%、92.9%，不同个体血液的基质效应均不超过±25%，日内准确度和日间精密度（n=6）在3.6%～9.8%和7.3%～12.8%范围内，准确度在2.4%～9.5%范围内。该方法前处理简单，灵敏度高，能充分满足法庭科学对血液中骆驼蓬碱、去氢骆驼蓬碱成分的检测工作要求。

关键词：毒物分析骆驼蓬碱去氢骆驼蓬碱高效液相色谱-串联质谱全血

设计与筛选靶向PI3Kα的去氢骆驼蓬碱衍生物及其分子动力学验证

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生物信息学 2024年第3期22卷 204-216页

作者：王昭志贺宏吉仲春红卡迪热娅·艾克拉木白静雅王梅新疆医科大学药学院

以PI3Kα作为靶蛋白，采用计算机辅助设计的方法优化去氢骆驼蓬碱结构，获得与靶蛋白结合力较高的化合物。在此基础上，利用分子对接，三维定量构效关系(3D-QSAR)和分子动力学技术验证了修饰化合物与靶蛋白的结合能力和稳定性。最后筛... 详细信息

以PI3Kα作为靶蛋白，采用计算机辅助设计的方法优化去氢骆驼蓬碱结构，获得与靶蛋白结合力较高的化合物。在此基础上，利用分子对接，三维定量构效关系(3D-QSAR)和分子动力学技术验证了修饰化合物与靶蛋白的结合能力和稳定性。最后筛选出与靶标具有更好结合力的潜在去氢骆驼蓬碱结构衍生物。使用ACD/Percepta软件对去氢骆驼蓬碱的母核进行结构修饰，获得136 745个化合物的化合物库。通过Schr9dinger软件从化合物库中依据MM/GBSA(分子力学广义玻恩表面积)筛选出结合能排在前三的化合物并使用3D-QSAR进行验证，最后通过分子动力学方法验证了三种结构衍生物，并预测了ADMET性质。通过软件设计、虚拟筛选、3D-QSAR模型构建和分子动力学模拟等一系列计算机辅助设计方法，获得了136 745种新的去氢骆驼蓬碱衍生物，评价了蛋白质结构复合物的稳定性，最终获得了3种结合能较高的化合物。其中，发现编号为37971的衍生物具有更好的3D-QSAR模型活性预测值与TPSA(拓扑极性表面积)值(87.84)和生物利用度(33.21%)。本研究结果为去氢骆驼蓬碱的结构修饰提供了设计思路，获得理论上与PI3Kα具有较好的靶向结合能力的化合物，通过分子对接和分子动力学验证，所获得的分子有望成为潜在的候选化合物，为进一步的实验验证奠定基础。

关键词：去氢骆驼蓬碱虚拟筛选 3D-QSAR 分子动力学 ADMET

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同方期刊数据库

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去氢骆驼蓬碱在秀丽隐杆线虫体内代谢研究

质谱学报 2017年第4期38卷 478-485页

作者：袁将姬瑞芳全庆华王加利郭晓宇张伽妹谭鹏韩静刘永刚北京中医药大学北京100102

去氢骆驼蓬碱是一种β-咔啉类生物碱,能够显著地抑制秀丽隐杆线虫let-60(n1046gf)的多产卵器表型,具有治疗胰腺癌的潜在能力。本研究采用超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱(UPLC-QTOF MS)法分析去氢骆驼蓬碱,确定其可能的裂解途径及... 详细信息

去氢骆驼蓬碱是一种β-咔啉类生物碱,能够显著地抑制秀丽隐杆线虫let-60(n1046gf)的多产卵器表型,具有治疗胰腺癌的潜在能力。本研究采用超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱(UPLC-QTOF MS)法分析去氢骆驼蓬碱,确定其可能的裂解途径及特征碎片离子,同时研究其单体在线虫体内的代谢产物,并对给药后不同时间点的线虫成虫体内去氢骆驼蓬碱的含量进行半定量分析。结果显示,去氢骆驼蓬碱的裂解途径主要为RDA裂解,包括甲基、羟基等基团的丢失以及吲哚环的开裂。在电喷雾正离子模式下,检测到去氢骆驼蓬碱(m/z213)的去甲基化(m/z199)、羟基化(m/z229)的代谢产物。半定量分析结果表明:0~5h,线虫代谢旺盛,线虫体内去氢骆驼蓬碱的含量下降约80%;5h后,代谢速率减慢。该方法适用于去氢骆驼蓬碱在线虫体内代谢产物的研究,能够为去氢骆驼蓬碱治疗胰腺癌的新药研发提供数据支持。

关键词：去氢骆驼蓬碱秀丽隐杆线虫代谢裂解机制超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱(UPLC-Q-TOF MS)

去氢骆驼蓬碱及衍生物H-2-104大鼠体内毒代动力学研究

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中国新药杂志 2023年第21期32卷 2178-2183页

作者：陈蓓许少全王常州赵宝玉柴志高巴依安·阿合勒别克朱鹏羽张莉赵军马芹高惠静新疆医科大学第一附属医院药学部乌鲁木齐830054 省部共建中亚高发病成因与防治国家重点实验室乌鲁木齐830054 新疆医科大学药学院乌鲁木齐830054 新疆医科大学附属肿瘤医院乌鲁木齐830011 新疆华世丹药业股份有限公司乌鲁木齐830011

目的:利用HPLC建立大鼠血样中去氢骆驼蓬碱(HM)及衍生物9-丁基-1-甲基-N-(2-羟基)乙基-β-咔啉-3-甲酰胺(编号:H-2-104)的检测方法,考察重复给药的毒代动力学特征。方法:将Wistar大鼠随机分成HM低、中、高剂量组和H-2-104低、中、高剂量... 详细信息

目的:利用HPLC建立大鼠血样中去氢骆驼蓬碱(HM)及衍生物9-丁基-1-甲基-N-(2-羟基)乙基-β-咔啉-3-甲酰胺(编号:H-2-104)的检测方法,考察重复给药的毒代动力学特征。方法:将Wistar大鼠随机分成HM低、中、高剂量组和H-2-104低、中、高剂量组(35,70,140 mg·kg^(-1)),每组8只。开展重复给药毒性实验,对首次给药至给药结束28 d后大鼠体内HM,H-2-104的毒代动力学特征进行研究,计算动力学参数。结果:HM及衍生物H-2-104均能检出,其线性范围均为66.67~500 ng·mL^(-1),出现良好的线性关系。该方法的专属性、准确度、精密度、提取回收率及稳定性均符合生物样本测定要求。研究发现给予HM后,大鼠体内Cmax与AUC0-t分别为(301.78±67.24)ng·mL^(-1)和(234.18±98.35)ng·mL^(-1)·h(低浓度),(478.65±99.74)ng·mL^(-1)和(710.03±208.93)ng·mL^(-1)·h(中浓度),(721.51±107.52)ng·mL^(-1)和(819.61±310.54)ng·mL^(-1)·h(高浓度);给予H-2-104后,大鼠体内Cmax与AUC0-t分别为(234.84±102.03)和(198.67±38.88)ng·mL^(-1)·h(低浓度),(298.73±87.52)ng·mL^(-1)和(676.55±210.83)ng·mL^(-1)·h(中浓度),(411.81±123.71)ng·mL^(-1)和(1004.86±426.05)ng·mL^(-1)·h(高浓度);给药后2个化合物的Tmax较快,并在4 h内消除。结论:HM及衍生物H-2-104各剂量组首、末次Cmax和AUC0-t均与剂量不成比例地增加,与剂量呈正相关性,呈非线性动力学特征。该研究所得结论初步阐明了HM及衍生物H-2-104在大鼠体内毒代动力学的行为,实验结果为其后续研究提供支持和参考。

关键词：去氢骆驼蓬碱衍生物H-2-104 HPLC法毒代动力学重复给药