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内质网应激相关基因在主动脉夹层疾病中的差异性表达及与免疫浸润的相关性

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南方医科大学学报 2024年第5期44卷 859-866页

作者：周伟聂军胡佳蒋艺枝张大发皖南医学院第一附属医院心胸外科安徽芜湖241002 皖南医学院第一附属医院神经内科安徽芜湖241002 皖南医学院第一附属医院血液内科安徽芜湖241002

目的探讨内质网应激相关基因(ERSAGs)在主动脉夹层疾病(AD)中的差异性表达及免疫浸润相关性,为AD的治疗寻找新的靶点。方法检索GEO数据库,下载GSE190635及GSE98770两个主动脉夹层mRNA数据集,R软件分析AD患者主动脉与正常主动脉差异表达... 详细信息

目的探讨内质网应激相关基因(ERSAGs)在主动脉夹层疾病(AD)中的差异性表达及免疫浸润相关性,为AD的治疗寻找新的靶点。方法检索GEO数据库,下载GSE190635及GSE98770两个主动脉夹层mRNA数据集,R软件分析AD患者主动脉与正常主动脉差异表达基因(DEGs),从GeneCards网站下载ERSAGs基因集。GeneMANIA数据库分析内质网应激(ERS)差异基因晚期糖基化终末产物受体(AGER)相互作用的蛋白。基于GSE98770数据集使用R语言CIBERSORT包计算AD患者主动脉壁组织内22种免疫细胞分布比例。临床收集20例主动脉壁标本,分为AD组和非AD组(n=10/组),qRT-PCR检测AGER表达量。使用TRRUST数据库和NetworkAnalyst数据库分析预测AGER上游转录因子、miRNA及调控作用化合物。结果获取到ERS差异基因AGER,与其相互作用的蛋白共有20种,主要生物功能:模式识别受体信号通路,DNA结合转录因子活性的正向调节,骨髓白细胞迁移,白细胞迁移,调节I-kappaB激酶/NF-kappaB信号传导。AD中AEGR表达水平与Treg细胞丰度间呈正相关(r=0.59,P网络预测到3种转录因子,3种miRNAs,27种化合物。结论内质网应激相关基因AGER在主动脉夹层疾病中的低表达,其可能通过Treg细胞影响AD的发生。

关键词：主动脉夹层内质网应激免疫浸润生物信息学

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内质网应激、自噬与凋亡在斑蝥素致大鼠肝毒性中的作用

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中国现代应用药学 2024年第2期41卷 156-165页

作者：何天目陈宽熊丽娟林可欣陆椗瑒李晓飞张建永遵义医科大学基础医学院基础药理教育部重点实验室特色民族药教育部国际合作联合实验室贵州医科大学基础医学院遵义医科大学药学院基础药理教育部重点实验室特色民族药教育部国际合作联合实验室

目的探讨斑蝥素(cantharidin,CTD)致大鼠药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)的毒理学机制。方法采用不同剂量CTD(0.0614,0.0921,0.1841 mg·kg^(-1))连续灌胃SD大鼠28 d,检测肝脏指数和血清肝功能指标,HE染色评估肝脏病理变化。进一步采用免疫印迹法检测内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)、自噬和细胞凋亡通路蛋白。结果CTD干预后肝脏指数显著升高,生化指标ALT、AST、LDH、ALP和T-Bil显著升高,且呈剂量依赖性,肝脏组织出现结构破坏和中央静脉扩张等病理变化;GRP78、CHOP、ATF4、Beclin-1、LC3、Caspase-3、Caspase-8和Bax/Bcl-2的蛋白表达水平显著升高。分子对接结果显示,GRP78、ATF4和Beclin-1与CTD对接结果良好。结论CTD可激活大鼠ERS,进一步激活自噬,诱导下游凋亡,研究结果可为CTD诱导的DILI提供新的科学依据。

关键词：斑蝥素药物性肝损伤内质网应激自噬凋亡

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内质网应激与遗传性癫痫的研究进展

中华医学遗传学杂志 2023年第6期40卷 756-761页

作者：姜骁航隋艺张佳琦易彤赵彦艳刘晓亮中国医科大学附属盛京医院临床三系沈阳110004 中国医科大学附属盛京医院临床遗传科沈阳110004

癫痫是一组以反复痫性发作,即神经元异常同步放电,导致短暂性大脑功能障碍为特征的慢性疾病,其发病与多种机制有关。近年来,内质网应激逐渐被认识为癫痫发生的新的病理生理学机制。内质网应激通过未折叠蛋白反应,提升内质网的蛋白质加... 详细信息

癫痫是一组以反复痫性发作,即神经元异常同步放电,导致短暂性大脑功能障碍为特征的慢性疾病,其发病与多种机制有关。近年来,内质网应激逐渐被认识为癫痫发生的新的病理生理学机制。内质网应激通过未折叠蛋白反应,提升内质网的蛋白质加工能力,抑制蛋白质翻译,促进错误折叠蛋白质经由泛素-蛋白酶体系统降解,旨在恢复蛋白质稳态,而持续性内质网应激则可能导致神经元细胞凋亡和丢失,加剧脑损伤和癫痫。本文对内质网应激与遗传性癫痫的发病机制的研究进展进行了综述。

关键词：内质网应激未折叠蛋白反应泛素-蛋白酶体系统癫痫

内质网应激与非折叠蛋白反应激活对骨骼肌纤维免疫行为的调控作用

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解剖学报 2022年第6期53卷 727-736页

作者：黄静雯张任飞菅晓婷廖钊宏蓝海强黄涛胡稷杰廖华南方医科大学基础医学院人体解剖学教研室广州510515 绵阳市第三人民医院检验科四川绵阳612000 南方医科大学南方医院创伤骨科广州510515

目的探讨干扰素-γ(IFN-γ)诱导的炎症环境中,骨骼肌纤维内质网应激(ERS)与非折叠蛋白反应(UPR)的激活对肌纤维免疫行为的调控作用。方法体外培养的C57BL/6小鼠原代成肌干细胞,经马血清分化成多核肌管后分成以下10组:1.对照组;2.IFN-... 详细信息

目的探讨干扰素-γ(IFN-γ)诱导的炎症环境中,骨骼肌纤维内质网应激(ERS)与非折叠蛋白反应(UPR)的激活对肌纤维免疫行为的调控作用。方法体外培养的C57BL/6小鼠原代成肌干细胞,经马血清分化成多核肌管后分成以下10组:1.对照组;2.IFN-γ组;3.衣霉素(TM)组;4.毒胡萝卜素(TG)组;5.IFN-γ+4-苯基丁酸(4-PBA)联合处理组;6.IFN-γ+TG+4-PBA联合处理组;7.IFN-γ+4μ8c联合处理组;8.IFN-γ+TG+4μ8c联合处理组;9.IFN-γ+GSK2606414联合处理组;10.IFN-γ+TG+GSK2606414联合处理组,并进行对应的处理。利用Real-time PCR检测相关肌细胞因子基因水平;免疫荧光观察UPR关键分子:真核翻译起始因子2α(eIF2α)、肌醇需要酶1α(IRE1α)、转录激活因子6(ATF6)在肌纤维内的表达;Western blotting检测肌细胞相关免疫分子和肌细胞因子及UPR关键分子;Luminex分析肌纤维内促炎症的肌细胞因子的蛋白水平。结果 IFN-γ诱导的炎症环境中,肌纤维H-2K~b、H2-Ea、Toll样受体3(TLR3)以及p-eIF2α、p-IRE1α表达上调;添加UPR抑制剂4-PBA的分组肌纤维H-2K~b、 H2-Ea、TLR3以及肌细胞因子的表达较IFN-γ组下调,添加IRE1α特异性抑制剂4μ8c的分组上述分子表达较IFN-γ组亦下调,而添加蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)特异性抑制剂GSK2606414的分组则无明显变化。结论 IFN-γ诱导的炎症环境中,UPR-IRE1α通路激活并抑制肌纤维免疫相关分子合成,从而进一步抑制肌纤维介导的免疫反应,有利于肌再生。

关键词：肌纤维内质网应激非折叠蛋白反应肌醇需要酶1α 原代细胞培养免疫印迹法小鼠

内质网应激与胶质细胞激活介导的神经炎症在癫痫中的作用研究进展

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解放军医学杂志 2024年第4期49卷 475-481页

作者：徐圣洁席加秋于晓雯孟晓凡王中琳山东中医药大学第一临床医学院山东济南250014 山东中医药大学校医院山东济南250014 山东中医药大学附属医院神经内一科山东济南250014

癫痫是一种突发性脑部神经元高度同步化反复异常过度放电引起短暂性脑功能失调的慢性疾病。中枢神经系统内特定区域的炎症反应是癫痫的共同特征。近年来越来越多证据显示内质网应激参与癫痫的病理过程,可激活未折叠蛋白反应,进而通过调... 详细信息

癫痫是一种突发性脑部神经元高度同步化反复异常过度放电引起短暂性脑功能失调的慢性疾病。中枢神经系统内特定区域的炎症反应是癫痫的共同特征。近年来越来越多证据显示内质网应激参与癫痫的病理过程,可激活未折叠蛋白反应,进而通过调控核因子κB(NF-κB)途径引发促炎信号的释放,诱导胶质细胞激活,而过度激活的胶质细胞通过介导神经炎症影响癫痫发生、发作。本文综述了内质网应激及胶质细胞激活介导的神经炎症在癫痫病理过程中作用的研究进展,以期为加深对癫痫的认识提供参考。

关键词：癫痫内质网应激胶质细胞炎症反应

内质网应激的调节方式及其在脊髓损伤中的靶向作用

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中国生物化学与分子生物学报 2023年第11期39卷 1534-1542页

作者：翟天宇张灿赵琳延安大学医学院解剖教研室陕西延安716000

内质网是维持细胞稳态的重要细胞器之一,主要参与细胞内脂质合成、蛋白质折叠以及钙离子稳态等过程。创伤、缺血和缺氧等一系列病理变化会使内质网内蛋白质的折叠功能发生障碍,引发内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)。脊髓... 详细信息

内质网是维持细胞稳态的重要细胞器之一,主要参与细胞内脂质合成、蛋白质折叠以及钙离子稳态等过程。创伤、缺血和缺氧等一系列病理变化会使内质网内蛋白质的折叠功能发生障碍,引发内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)。脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)是一种常见的创伤性疾病,致残率极高,严重影响生活质量,临床上至今没有安全有效的方法。已有大量数据表明,ERS是导致SCI后细胞死亡和神经元功能障碍的重要病理变化之一,并与SCI后神经元的凋亡、自噬和炎症等信号通路存在密切联系,但ERS与SCI之间的分子机制尚未研究透彻,合理认识和探索ERS与SCI相关的潜在分子机制,可能是未来SCI治疗取得重大突破的前提。本文首先归纳了ERS相关基因的变化与SCI病理过程之间的关系,然后从未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)、内质网相关降解(ER-associated degradation,ERAD)和内质网自噬(endoplasmic reticulophagy,ER-phagy)等3种主要调节方式入手,分析了ERS与SCI后细胞凋亡、炎症、自噬信号通路之间的相互关系,最后总结了近几年研究中靶向ERS治疗SCI的相关药物及应用前景,这可能为靶向ERS途径治疗SCI提供理论依据,并对未来SCI后治疗策略的开发提供一些思路和启示。

关键词：脊髓损伤内质网应激自噬凋亡炎症

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内质网应激在肝脏疾病中的研究进展

中国全科医学 2024年第21期27卷 2679-2684页

作者：李川吴云冲杨颜颜卢桃刘玉娟林世德遵义医科大学附属医院感染科贵州省遵义市563000

大量研究证实内质网应激(ERS)与肝脏疾病的发生、发展密切相关,但ERS与肝脏疾病进展的关联机制目前尚未明确,还需进一步探索。诸多研究发现,适度的ERS能激活未折叠蛋白反应(UPR)以保护细胞,而严重或持续的ERS将诱导细胞凋亡。因此,探讨... 详细信息

大量研究证实内质网应激(ERS)与肝脏疾病的发生、发展密切相关,但ERS与肝脏疾病进展的关联机制目前尚未明确,还需进一步探索。诸多研究发现,适度的ERS能激活未折叠蛋白反应(UPR)以保护细胞,而严重或持续的ERS将诱导细胞凋亡。因此,探讨ERS在肝脏疾病发病机制中的作用可能有助于发现新的治疗策略。故本文就ERS和UPR在多种肝脏疾病中的研究现状及其潜在治疗策略进行阐述。

关键词：肝病内质网应激未折叠蛋白反应细胞凋亡炎症

内质网应激激活STING信号通路并降低胰岛β细胞活力

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中国病理生理杂志 2022年第5期38卷 809-818页

作者：彭荣东何学敏王瑨文哲瑶艾鹤英朱延华鲁岩石国军陈燕铭中山大学附属第三医院内分泌与代谢病学科广州市肥胖分子机理与转化重点实验室广东省糖尿病防治重点实验室广东广州510275 中山大学附属第三医院临床免疫中心广东广州510275

目的:鉴定胰岛β细胞中干扰素基因刺激因子(STING)信号通路相关基因的表达及其与内质网应激的相互作用,研究2个通路间的相互作用对胰岛β细胞活力的影响。方法:通过生物信息学分析来源于人的胰岛单细胞RNA测序数据集,得到STING信号通路... 详细信息

目的:鉴定胰岛β细胞中干扰素基因刺激因子(STING)信号通路相关基因的表达及其与内质网应激的相互作用,研究2个通路间的相互作用对胰岛β细胞活力的影响。方法:通过生物信息学分析来源于人的胰岛单细胞RNA测序数据集,得到STING信号通路相关基因在胰岛β细胞中的表达变化;用免疫荧光法检测并比较野生型小鼠和db/db糖尿病小鼠胰岛β细胞中STING蛋白的表达差异;用STING特异性激动剂5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)处理3种常用的小鼠胰岛β细胞系(NIT-1、Min6及beta-TC-6),并通过RT-qPCR和Western blot分别检测其STING信号通路相关蛋白的mRNA和蛋白表达水平变化;用毒胡萝卜素(TG)诱导上述β细胞系内质网应激,通过Western blot检测STING信号通路相关蛋白的表达及磷酸化水平,并通过CCK-8法检测胰岛β细胞活力。结果:人胰岛β细胞中存在STING信号通路主要基因mRNA的表达,但在健康人群和糖尿病患者的表达水平无显著差异。免疫荧光结果表明,野生型小鼠和db/db小鼠胰岛β细胞的STING蛋白均在细胞核周边富集,且在db/db小鼠β细胞的表达量更高。在3种小鼠β细胞系中,只有beta-TC-6细胞具有较显著的STING表达,并能被STING通路激动剂DMXAA激活。TG能同时引起beta-TC-6细胞的内质网应激和STING通路激活;与STING激动剂联合处理可协同抑制细胞的活力。结论:人和小鼠胰岛β细胞及小鼠胰岛β细胞系beta-TC-6均表达STING信号通路的主要组分。在beta-TC-6细胞中,内质网应激能激活STING通路;内质网应激与STING通路可协同作用降低β细胞活力。

关键词：糖尿病干扰素基因刺激因子单细胞测序内质网应激胰岛β细胞细胞活力

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内质网应激在巩膜重塑中的研究现状及进展

中华眼底病杂志 2023年第10期39卷 873-878页

作者：刘钊谢兵蔡善君遵义医科大学附属医院眼科、贵州省眼科医院、国家眼病临床研究中心贵州省分中心、贵州省眼疾病特色重点实验室遵义563003 遵义医科大学第一临床学院临床医学系遵义563003

近视的发生发展与巩膜重塑密切相关。因此,为了有效防治近视,阐明巩膜重塑的发生机制至关重要。近年来,我国学者发现内质网应激可以通过未折叠蛋白反应中的肌醇需求蛋白-1/X盒结合蛋白-1通路调节凋亡蛋白的表达,从而参与调节缺氧状态下... 详细信息

近视的发生发展与巩膜重塑密切相关。因此,为了有效防治近视,阐明巩膜重塑的发生机制至关重要。近年来,我国学者发现内质网应激可以通过未折叠蛋白反应中的肌醇需求蛋白-1/X盒结合蛋白-1通路调节凋亡蛋白的表达,从而参与调节缺氧状态下巩膜成纤维细胞的状态调节巩膜重塑的发生发展。与此同时,部分研究发现,通过药物及遗传学方法同时敲除内质网应激中的蛋白激酶RNA样内质网激酶和转录激活因子6,可以有效抑制眼轴的增长。这证明了内质网应激在巩膜重塑的发生发展过程中起到了重要作用。但对于内质网应激与巩膜重塑的综合分析国内外尚无报道。深入分析内质网与巩膜重塑的关联,对后续巩膜重塑机制的分析研究具有重要意义。

关键词：内质网应激巩膜重塑近视肌醇需求蛋白1 蛋白激酶RNA样内质网激酶转录激活因子6 未折叠蛋白反应综述