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人羧酸酯酶2抑制剂药效团模型的构建及应用

中国中药杂志 2021年第3期46卷 638-644页

作者：张景芳李彦程夏桂阳宋云清王玲燕林鹏程葛广波林生中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050 上海中医药大学交叉科学研究院上海201203 青海民族大学药学院青海西宁810007

该文通过收集文献中已报道的人羧酸酯酶2(human carboxylesterase 2,hCE2)小分子抑制剂,选择其中活性较强的化合物作为训练集,利用HipHop方法建立hCE2抑制剂的三维药效团模型。结果表明最优药效团具有2个疏水中心、1个氢键受体和1个芳... 详细信息

该文通过收集文献中已报道的人羧酸酯酶2(human carboxylesterase 2,hCE2)小分子抑制剂,选择其中活性较强的化合物作为训练集,利用HipHop方法建立hCE2抑制剂的三维药效团模型。结果表明最优药效团具有2个疏水中心、1个氢键受体和1个芳环中心。利用测试集对其进行验证,准确率达95%以上。在此基础上,将该预测模型用于hCE2天然抑制剂的虚拟筛选,从赤芍化学成分中发现了5个hCE2的天然抑制剂,并对其hCE2抑制能力进行了实验验证。结果显示5个赤芍化学成分(CS-1,CS-2,CS-3,CS-6和CS-8)对hCE2的IC50分别5.04,5.21,5.95,6.64,7.94μmol·L-1,提示该研究构建的药效团模型具有较好的预测能力,有助于发现新型的hCE2抑制剂。

关键词：药效团模型人羧酸酯酶2 hCE2抑制剂赤芍

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荧光检测人羧酸酯酶的研究进展

分析试验室 2019年第5期38卷 627-631页

作者：张同艳王文爽钱恒玉尹志刚葛广波郑州轻工业学院材料与化学工程学院郑州450000 上海中医药大学交叉科学研究院上海201203

羧酸酯酶是丝氨酸酯酶大家族的一员,它们主要是对脂类物质起水解作用,其活性直接与许多的疾病相关,人体中主要存在人羧酸酯酶1和人羧酸酯酶2。因此,在检测酶活性方面受到了广大研究者的青睐。传统的检测方法过程繁琐,费时费力,设备昂贵... 详细信息

羧酸酯酶是丝氨酸酯酶大家族的一员,它们主要是对脂类物质起水解作用,其活性直接与许多的疾病相关,人体中主要存在人羧酸酯酶1和人羧酸酯酶2。因此,在检测酶活性方面受到了广大研究者的青睐。传统的检测方法过程繁琐,费时费力,设备昂贵,检测不出酶的活性。近年来荧光探针技术成为测量生物样本中人羧酸酯酶1、人羧酸酯酶2真实活性的实用、敏感、高选择性、高精确度的检测方法。本文主要针对近年来用于检测酶活性的荧光探针进行总结。

关键词：人羧酸酯酶1 人羧酸酯酶2 荧光探针研究进展

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肠道菌β-葡萄糖醛酸酶及羧酸酯酶2黄酮类抑制剂的筛选及构效关系研究

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肠道菌β-葡萄糖醛酸酶及羧酸酯酶2黄酮类抑制剂的筛选及构效关系...

作者：翁仔淼大连医科大学

学位级别：硕士

伊立替康在临床上广泛用于治疗结肠癌、胃癌、非小细胞肺癌等多种癌症。伊立替康在治疗过程中引起的迟发型腹泻、恶心、呕吐等胃肠道毒性严重影响了其治疗效果,限制了其临床应用。伊立替康的毒性与其体内代谢过程密切相关,代谢产物SN38... 详细信息

伊立替康在临床上广泛用于治疗结肠癌、胃癌、非小细胞肺癌等多种癌症。伊立替康在治疗过程中引起的迟发型腹泻、恶心、呕吐等胃肠道毒性严重影响了其治疗效果,限制了其临床应用。伊立替康的毒性与其体内代谢过程密切相关,代谢产物SN38在肠道内过量蓄积是引起肠道毒性的主要原因,而肠道内高表达的羧酸酯酶2和肠道菌产生的β-葡萄糖醛酸酶是肠道中参与伊立替康转化生成SN-38的两个重要代谢酶,其活性对SN38的肠道浓度有起决定性作用。因此,肠道菌β-葡萄糖醛酸酶和肠道羧酸酯酶2是导致伊立替康迟发型腹泻的两个重要靶点,筛选两者的抑制剂具有重要的临床应用意义。目的:本研究拟从黄酮类化合物中高通量筛选肠道菌β-葡萄糖醛酸酶和人肠道羧酸酯酶2的强效抑制剂并探究其构效关系,以期应用于减缓伊立替康引发的迟发性腹泻。方法:1)分别建立以对硝基苯酚-β-D-葡萄糖醛酸(p NPG)为底物的β-葡萄糖醛酸酶及荧光素二乙酸酯(FD)为底物的h CE2酶活性检测体系,考察多种黄酮化合物对酶的抑制能力,分析构-效关系;并对其中有强抑制作用的化合物进行抑制动力学表征,获得抑制常数及抑制类型。2)构建小分子抑制剂与靶酶对接模型,从理论上解释黄酮类化合物与靶酶的结合机制,为抑制剂结构优化和改造提供支持。结果:1)野黄芩素和木犀草素是β-葡萄糖醛酸酶介导PNPG水解反应的竞争性抑制剂,IC50值分别是5.76μM,8.68μM,Ki分别是2.51μM和2.89μM,分子对接显示,野黄芩素和木犀草素能与β-葡萄糖醛酸酶活性中心紧密结合,与空腔中Ser360和Leu361通过氢键连接。2)5,6-二羟基黄酮对人羧酸酯酶2具有强效的抑制作用,IC50值为3.50μM,Ki值是4.28μM。5,6-二羟基黄酮能紧密结合到羧酸酯酶2的非活性中心部位,是羧酸酯酶2介导FD水解反应的非竞争性抑制剂。3)构-效关系表明,疏水性黄酮类苷元对肠道菌β-葡萄糖醛酸酶和羧酸酯酶2抑制活性均比黄酮苷强。结论:从黄酮类天然产物中发现具有β-葡萄糖醛酸酶和羧酸酯酶2的强效抑制剂,为开发减缓伊立替康迟发型腹泻辅助用药提供了理论支撑。

关键词：伊立替康 β-葡萄糖醛酸酶人羧酸酯酶2 抑制剂构-效关系

印度红树植物Xylocarpus moluccensis的柠檬苦素

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天然产物研究与开发 2021年第1期33卷 57-64页

作者：曲栋张群申丽汪志刚暨南大学药学院暨南大学附属第一医院广州510632

对采集自印度安得拉邦克里希纳港湾红树林湿地的木果楝属红树植物***种子中的柠檬苦素进行了研究,利用95%乙醇提取、乙酸乙酯萃取、正反相硅胶柱层析和高效液相色谱等手段进行分离制备得到11个化合物。通过核磁共振波谱和离子阱电喷雾... 详细信息

对采集自印度安得拉邦克里希纳港湾红树林湿地的木果楝属红树植物***种子中的柠檬苦素进行了研究,利用95%乙醇提取、乙酸乙酯萃取、正反相硅胶柱层析和高效液相色谱等手段进行分离制备得到11个化合物。通过核磁共振波谱和离子阱电喷雾质谱鉴定结构,全部化合物均为首次从该植物中分离得到,其中化合物1为一个新的墨西哥交酯型柠檬苦素,命名为krishnolide E。该化合物在浓度100μM下对人羧酸酯酶2的抑制率为63%。

关键词：红树植物 Xylocarpus moluccensis 柠檬苦素墨西哥交酯人羧酸酯酶2

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性激素合成过程中溴酚（BPs）及金丝桃素对其关键转移酶的抑制效应研究

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性激素合成过程中溴酚（BPs）及金丝桃素对其关键转移酶的抑制效...

作者：张诗缇锦州医科大学

学位级别：硕士

目的在性激素合成过程中,磺基转移酶1家族(SULTs)及人羧酸酯酶2(CES2)参与了多重代谢调节作用。本研究为性激素合成过程中BPs对SULT亚型及金丝桃素对羧酸酯酶(CES)的抑制作用进行描述,为阐明其在性激素合成过程中的重要作用及其毒性机... 详细信息

目的在性激素合成过程中,磺基转移酶1家族(SULTs)及人羧酸酯酶2(CES2)参与了多重代谢调节作用。本研究为性激素合成过程中BPs对SULT亚型及金丝桃素对羧酸酯酶(CES)的抑制作用进行描述,为阐明其在性激素合成过程中的重要作用及其毒性机理提供了新的思路。方法1.以重组SULTs催化对硝基苯酚(PNP)代谢为探针反应,研究BPs对SULTs亚型的抑制作用。2.通过加入不同浓度的BPs(0-100μM)测定半抑制浓度(IC)。测定了抑制动力学,包括K(对于PNP)和IC值(对于BPs)。利用1/反应速度(v)与1/浓度PNP(PNP)绘制了Lineweaver-Burk图,并用以确定抑制动力学类型。绘制第二个曲线图以确定抑制动力学参数(K),其中计算并绘制了Lineweaver-Burk曲线中直线的斜率与BPs浓度的关系。3.通过体内外推法(IVIVE)测定体内抑制程度。4.利用Synergy-H1混合多模微板(Bio Tek)分析FD和NCEN的探针反应。以FD和NCEN作为h CE2的特异性荧光探针底物,利用荧光探针固有的高灵敏度、易传导、适用于高通量筛选等优点,研究了其对h CE2的抑制作用。用荧光素荧光值测定荧光素的产生量,用协同H-1杂交多模微孔板(Bio Tek)测定CE2的残酶活性。5.采用标准品法测定金丝桃素作为h CE2抑制剂的抑制行为。测定金丝桃素的半抑制浓度(IC),使用不同浓度的FD、NCEN和CPT-11测定存在或不存在每种抑制剂时的抑制常数(K)。通过测定Lineweaver-Burk图和Dixon图的交点来评价抑制动力学类型。6.通过估算金丝桃素存在和不存在时的曲线下面积比(AUC),分析了金丝桃素与h CE2在体内潜在抑制作用的大小。7.利用电子对接技术研究了BPs与SULTs及金丝桃素与CES2之间的分子相互作用。利用MODELLER9v14程序,采用同源建模方法构建了SULT亚型的结构,模拟h CE2的构象,利用autodock软件(4.2版)将BPs及金丝桃素分别固定在SULT亚型的活性腔及h CE2中。采用拉马克遗传算法(LGA)对BPs与SULTs及金丝桃素与h CE2的结合进行了分子对接研究。分析了其之间的氢键和疏水性接触等相互作用。结果1.所有被测的BPs对这四种SULT亚型均表现出较强的抑制作用,SULT1A1和SULT1B1是最易受BPs抑制的SULT亚型。交叉点位于Lineweaver-Burk图的垂直轴上,表明2,4,6-TBP对SULT1A3的竞争抑制作用。抑制动力学参数(K)为16.28μM。体外-体内外推法(IVIVE)表明,2,4,6-TBP诱导SULT1A3体内抑制的阈值浓度为1.628μM。氢键形成对3,5-DBP的抑制作用强于3-BP。2.金丝桃素对h CE2介导的FD、NCEN和CPT-11水解反应有较强的抑制作用,IC值分别为0.99μM、26.6μM和113μM。抑制动力学分析表明,金丝桃素以非竞争方式抑制h CE2介导的FD和NCEN水解,K值分别为1.88μM和28.5μM。金丝桃素对CPT-11的水解有竞争性的抑制作用,K值为55.6μM,而且金丝桃素对内源性h CE2活性有明显的抑制作用。在金丝桃素存在下,具有与FD和NCEN相似代谢位点的h CE2代谢药物的曲线下面积(AUC)的变化估计分别增加了71%和5%。口服金丝桃素后,肠上皮中CPT-11的暴露量预计增加2%-69%。分子对接研究表明,金丝桃素在h CE2结合囊中与ASP72的OD2原子和ALA75的O原子形成氢键。结论***对重要靶点SULTs的扰乱能导致靶细胞合成受损。SULTs催化的代谢反应可以降低化合物的活性,增加化合物的水溶性,从而促进外源性物质向胆汁、尿液和粪便中的排泄。在性激素合成过程中BPs对SULTs亚型有较好的抑制作用。2.金丝桃素对h CE2介导的FD、NCEN和CPT-11水解反应有较强的抑制作用,抑制动力学分析表明,金丝桃素以非竞争方式抑制h CE2介导的FD和NCEN水解。金丝桃素对CPT-11的水解有竞争性的抑制作用,而且金丝桃素对内源性h CE2活性有明显的抑制作用。

关键词：性激素溴酚金丝桃素磺基转移酶人羧酸酯酶2 酶抑制内分泌干扰药物相互作用