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巴戟天寡糖胶囊用于轻、中度抑郁症患者巩固期治疗的临床研究

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中国临床药理学杂志 2024年第6期40卷 815-819页

作者：周书喆韩祖成王秀珍陈燕清呼亚玲余雪芹王斌红樊国珍桑红海英贾智捷王占敏魏琰朱建国宋学勤刘志东况利王洪明田峰李玉欣张玲林海吴斌王超英刘畅孙佳凡闫少校刘君谢守付房茂胜宓为峰张鸿燕北京大学第六医院北京大学精神卫生研究所国家卫生健康委员会精神卫生学重点实验室(北京大学)国家精神心理疾病临床医学研究中心(北京大学第六医院)国家药物临床试验机构办公室北京100191 陕西省中医医院精神科陕西西安710003 沈阳市精神卫生中心精神科辽宁沈阳110168 山西中医学院附属医院精神科山西太原030024 山西大医院中医科山西大同037046 重庆市精神卫生中心精神科重庆400036 太原市精神病医院精神科山西太原030045 吉林省神经精神病医院精神科吉林松原138001 长春市第六医院精神科吉林长春130052 辽宁中医药大学附属医院精神科辽宁沈阳110033 河北省荣军医院精神科河北石家庄050899 衡水人民医院神经科河北衡水053099 郑州大学第一附属医院精神科河北郑州450052 天津市第四中心医院精神科天津300142 重庆医科大学附属第一医院精神科重庆400042 成都市第四人民医院精神科四川成都610036 山西医科大学第二医院精神科山西太原030001 河北省精神卫生中心精神科河北保定071030 首都医科大学附属北京安定医院精神科北京100120 西安市中医医院精神科陕西西安710021 西安市精神卫生中心精神科陕西西安710061 湖南省脑科医院精神科湖南长沙410021 吉林大学第一医院精神科吉林长春130061 山西省中西医结合医院精神科山西太原030013 北京回龙观医院精神科北京102208 辽宁中医药大学附属第二医院精神科辽宁沈阳110034 大连市第七人民医院精神科辽宁大连116086 武汉市精神卫生中心精神科湖北武汉430012

目的观察巴戟天寡糖胶囊用于治疗轻、中度抑郁症患者的24周巩固期的疗效和安全性。方法本研究采用开放、单臂、多中心设计,纳入已完成巴戟天寡糖急性期治疗的成人轻、中度抑郁症患者,继续给予巴戟天寡糖胶囊24周,巩固期维持治疗剂量不变... 详细信息

目的观察巴戟天寡糖胶囊用于治疗轻、中度抑郁症患者的24周巩固期的疗效和安全性。方法本研究采用开放、单臂、多中心设计,纳入已完成巴戟天寡糖急性期治疗的成人轻、中度抑郁症患者,继续给予巴戟天寡糖胶囊24周,巩固期维持治疗剂量不变,用汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、临床总体印象量表-严重度(CGI-S)和亚利桑那性体验量表(ASEX)评估治疗前后的变化,评估患者的缓解率、复燃率及复燃时间,观察患者治疗相关不良事件的发生情况。结果治疗前后患者的HAMD-17评分分别为(6.60±1.87)和(5.85±4.18)分,HAMA评分分别为(6.36±3.02)和(4.93±3.09)分,CGI-S评分分别为(1.49±0.56)和(1.29±0.81)分,ASEX评分分别为(15.92±4.72)和(15.57±5.26)分,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。用药24周末,患者的缓解率为54.59%(202例/370例),复燃率为6.49%(24例/370例),复燃时间为(64.67±42.47)d。巴戟天寡糖胶囊药物不良反应发生率为15.35%(64例/417例)。结论巴戟天寡糖胶囊能用于轻、中度抑郁症患者的巩固期治疗,且具有良好的耐受性和安全性。

关键词：巴戟天寡糖胶囊抑郁症疗效安全性

治疗进行性骨化性纤维发育不良的新药Palovarotene

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中国临床药理学杂志 2024年第5期40卷 745-748页

作者：魏然陈超阳张玄龄周颖北京大学第一医院药剂科北京100034 北京大学第一医院药物临床试验机构北京100034

进行性骨化性纤维发育不良(FOP)是一种罕见的遗传性、进行性结缔组织疾病,表现为在肌肉、关节、肌腱和韧带中发生异位骨化,导致患者主要关节强直、运动受限、畸形和严重残疾。2023年8月Palovarotene获美国食品药品监督管理局(FDA)批准... 详细信息

进行性骨化性纤维发育不良(FOP)是一种罕见的遗传性、进行性结缔组织疾病,表现为在肌肉、关节、肌腱和韧带中发生异位骨化,导致患者主要关节强直、运动受限、畸形和严重残疾。2023年8月Palovarotene获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于减少进行性骨化性纤维发育不良成人和儿科患者(8岁及以上女童以及10岁及以上男童)的新发异位骨化容量,是目前唯一一款获批上市的治疗药物。该药为选择性维生素A酸受体γ(RAR-γ)激动药,通过抑制骨形态发生蛋白和SMAD1/5/8信号传导来减少异位骨化的发生。本文将对Palovarotene的药理作用、药代动力学及临床应用等方面进行介绍。

关键词： Palovarotene 进行性骨化性纤维发育不良临床研究安全性

匹伐他汀钙分散片在中国健康受试者的生物等效性研究

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中国临床药理学杂志 2024年第10期40卷 1497-1501页

作者：张薇潘春苗王小丹胡殷邵蓉江波浙江大学医学院附属第二医院临床药理中心浙江杭州310009 浙江大学医学院附属第二医院护理部浙江杭州310009 浙江京新药业股份有限公司浙江新昌312500

目的比较匹伐他汀钙分散片在中国健康人体内的生物利用度和生物等效性。方法用随机、开放、自身交叉、单次给药试验设计,分别在空腹和餐后条件下,健康受试者随机交叉单剂量口服匹伐他汀钙受试制剂或参比制剂2 mg,用高效液相色谱串联质谱... 详细信息

目的比较匹伐他汀钙分散片在中国健康人体内的生物利用度和生物等效性。方法用随机、开放、自身交叉、单次给药试验设计,分别在空腹和餐后条件下,健康受试者随机交叉单剂量口服匹伐他汀钙受试制剂或参比制剂2 mg,用高效液相色谱串联质谱法(HPLC-MS/MS)测定受试者服药前后不同时间点血浆内药物浓度,用WinNonlin 7.0软件计算主要药代动力学参数,并评价2种制剂的生物等效性。结果受试者空腹服用匹伐他汀钙受试制剂和参比制剂的C_(max)分别为(47.79±23.99)和(46.03±21.82)ng·L^(-1),AUC_(0-t)分别为(96.56±42.64)和(97.96±35.40)ng·h·L^(-1),AUC_(0-∞)分别为(102.09±43.01)和(103.46±35.62)ng·h·L^(-1)。受试者空腹服用匹伐他汀钙受试制剂和参比制剂的C_(max)、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)的几何均值比的90%置信区间分别为96.28%~111.16%、94.46%~101.19%和94.77%~101.31%。受试者空腹服用匹伐他汀钙受试制剂和参比制剂的C_(max)分别为(27.32±10.68)和(28.58±11.39)ng·L^(-1),AUC_(0-t)分别为(82.76±27.58)和(84.06±29.12)ng·h·L^(-1),AUC_(0-∞)分别为(87.88±26.93)和(89.29±29.18)ng·h·L^(-1)。受试者餐后服用匹伐他汀钙受试制剂和参比制剂的C_(max)、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)的几何均值比的90%置信区间分别为87.39%~102.10%、94.62%~101.34%和94.88%~101.47%,均在80.00%~125.00%的生物等效性范围内。结论2种匹伐他汀钙分散片在中国健康成人受试者中具有生物等效性,且安全性良好。

关键词：匹伐他汀钙分散片高效液相色谱串联质谱法药代动力学生物等效性

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食物影响研究中高脂餐的配制与改良

中国临床药理学杂志 2024年第2期40卷 273-275页

作者：蒋倩倩张薇项笑娜黄珺江波杨丹丹浙江大学医学院附属第二医院护理部浙江杭州310009 浙江大学医学院附属第二医院营养科浙江杭州310009 浙江大学医学院附属第二医院临床药理中心浙江杭州310009

食物对药物吸收影响研究是新药临床药理研究的重要内容。虽然美国食品药品监督管理局《食物对生物利用的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则》以及我国《新药研发过程中食物影响研究技术指导原则》对高脂餐各成分的热量配比均有规... 详细信息

食物对药物吸收影响研究是新药临床药理研究的重要内容。虽然美国食品药品监督管理局《食物对生物利用的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则》以及我国《新药研发过程中食物影响研究技术指导原则》对高脂餐各成分的热量配比均有规定,但国内外各临床研究中心的高脂餐餐谱各异,各种餐谱各有优缺点。本中心调查了国内多家中心的高脂餐状况,结合多年的配餐经验,推出一款中西方结合、制作简便、易精准定量且符合中国人口味的改良版高脂餐餐谱。满意度调查显示,改良版高脂餐餐谱大幅提升了受试者满意度,提高依从性,从而更好地保障试验质量。

关键词：食物影响高热量高脂肪高脂餐生物利用度

青蒿软膏对湿疹模型小鼠的治疗及免疫调控机制研究

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中国药物警戒 2024年第6期21卷 617-624页

作者：谢志强袁继巧李嘉麟刘正跃王满元首都医科大学中医药学院北京100069 北京卫生职业学院药学系北京101101

目的探讨青蒿软膏治疗湿疹的效果及其可能的免疫调节机制。方法将70只昆明(KM)小鼠随机分为正常对照组,模型组,阳性药物组,青蒿软膏低(0.4 g·g^(-1))、中(0.8 g·g^(-1))、高(1.6 g·g^(-1))剂量组,药物对照组。除正常对照组和药物对... 详细信息

目的探讨青蒿软膏治疗湿疹的效果及其可能的免疫调节机制。方法将70只昆明(KM)小鼠随机分为正常对照组,模型组,阳性药物组,青蒿软膏低(0.4 g·g^(-1))、中(0.8 g·g^(-1))、高(1.6 g·g^(-1))剂量组,药物对照组。除正常对照组和药物对照组外,其余各组小鼠均采用2,4-二硝基氯苯涂抹于腹部及耳部皮肤,建立湿疹模型。给药期间,各治疗组小鼠每日涂抹相应药物,连续12 d。观察小鼠耳部肿胀程度和厚度变化,并进行耳部变应反应评分;取耳部皮肤组织进行苏木精-伊红(HE)染色,观察病理学改变;测定各组小鼠的脏器指数;采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测血清中干扰素γ(IFN-γ)、白细胞介素-2(IL-2)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-4(IL-4)等炎症因子的水平。结果在第15天时,与正常对照组相比,模型组小鼠耳厚度差异显著增加,耳部变应反应评分显著升高(P<0.001);与模型组相比,青蒿软膏低、中剂量组小鼠耳厚度差异显著下降(P<0.05),耳部变应反应评分呈剂量依赖性下降,但差异不显著。在第19天时,与正常对照组相比,模型组小鼠耳厚度差异显著增加,耳部变应反应评分显著升高(P<0.001),血清中IFN-γ、IL-2和TNF-α水平显著降低(P<0.001),而IL-6和IL-4水平显著升高(P<0.001);与模型组相比,青蒿软膏低、中剂量组小鼠耳厚度差异不显著,耳部变应反应评分呈剂量依赖性下降,但差异不显著,青蒿软膏低剂量组小鼠血清中IFN-γ和TNF-α水平显著升高(P<0.05),IL-2水平升高但差异不显著,IL-6水平和IL-4水平显著下降(P<0.05),青蒿软膏中剂量组小鼠血清中IFN-γ、IL-2和TNF-α水平显著升高(P<0.05),IL-6和IL-4水平显著下降(P<0.001)。在实验末期,与正常对照组相比,模型组小鼠耳部肿胀度显著增加(P<0.001),耳部皮肤组织出现明显的炎性细胞浸润,脾脏指数显著升高(P<0.01);与模型组相比,青蒿软膏低、中剂量组小鼠耳部肿胀度显著改善(P<0.001),青蒿软膏低剂量组小鼠耳部皮肤组织的炎性细胞浸润减轻,脾脏指数显著下降(P<0.05)。结论青蒿软膏对湿疹有明显的治疗效果,其机制可能与调节Th1/Th2细胞功能平衡、抑制过敏性炎症反应有关。

关键词：青蒿软膏湿疹免疫调控治疗小鼠 Th1/Th2细胞过敏性炎症反应

基于胶质细胞GR/CX3CR1双信号探讨柴金解郁安神片含药血清减轻体外抑郁模型大鼠ACC神经元突触损伤的机制

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中国病理生理杂志 2024年第6期40卷 997-1007页

作者：刘检杨蕙赵洪庆孟盼王宇红湖南中医药大学第一附属医院湖南长沙410007 抑郁类疾病中医药防治湖南省重点实验室湖南中医药大学科技创新中心湖南长沙410208

目的:基于胶质细胞糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)/CX3C趋化因子受体1(CX3C chemokine receptor 1,CX3CR1)双信号探讨柴金解郁安神片(CJJY)含药血清对体外抑郁模型中大鼠前扣带皮层(anterior cingulate cortex,ACC)神经元突触损伤的保护机制。方法:原代培养SD大鼠ACC脑区星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元,并分别进行鉴定;采用200μmol/L皮质酮(corticosterone,CORT)联合1 mg/L脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)建立模拟抑郁环境的体外细胞模型,实验设正常组、模型组(CORT+LPS)、GR阻断剂(GR-)组(CORT+LPS+RU486)、GR激动剂(GR+)组(CORT+LPS+dexamethasone)、CX3CR1阻断剂(CX3-)组(CORT+LPS+AZD8797)、CX3CR1激动剂(CX3+)组(CORT+LPS+fractalkine)、CJJY组(CORT+LPS+CJJY含药血清)、CJJY联合GR激动剂(CJJY/GR+)组(CORT+LPS+CJJY含药血清+dexamethasone)组和CJJY联合CX3CR1激动剂(CJJY/CX3+)组(CORT+LPS+CJJY含药血清+fractalkine);高内涵细胞成像分析技术观察星形胶质细胞、小胶质细胞和ACC神经元形态学变化;ELISA法检测细胞上清液中促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)、促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)、CORT、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)、IL-6和谷氨酸(glutamate,Glu)水平;免疫荧光染色检测星形胶质细胞中GR和囊泡谷氨酸转运体1(vesicular glutamate transporter 1,VGluT1)表达水平,以及小胶质细胞中CX3CR1和腺苷A2A受体(adenosine A2A receptor,A2AR)表达水平;Nissl染色和β-tubulin染色观察神经元突触损伤情况。结果:CJJY含药血清能减轻体外抑郁模型中大鼠星形胶质细胞损伤,抑制小胶质细胞激活,同时抑制细胞上清液中ACTH、CRH、CORT、TNF-α、IL-1β、IL-6和Glu水平异常增高(P<0.05或P<0.01),有效调控GR、VGluT1、CX3CR1和A2AR表达异常(P<0.05或P<0.01),并减轻大鼠ACC神经元树突和树突棘损伤。结论:CJJY含药血清通过调控胶质细胞GR/CX3CR1双信号而减轻体外抑郁模型中大鼠ACC神经元突触损伤。

关键词：抑郁症柴金解郁安神片前扣带皮层神经元突触损伤糖皮质激素受体 CX3C趋化因子受体1

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基于法律法规框架下药物临床试验研究者必备的能力与要求

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中国医药导刊 2024年第2期26卷 109-113页

作者：蒋发烨曹玉南方医科大学附属广东省人民医院(广东省医学科学院) 广东广州510080 青岛大学附属医院山东青岛266003

《药物临床试验机构监督检查办法(试行)》将于2024年3月1日起正式实施,强调药物临床试验机构备案管理后研究者的责任和风险防控意识,加大违法违规行为的查处力度。国家药品监督管理局对药物临床试验数据的现场核查结果显示,研究者在履... 详细信息

《药物临床试验机构监督检查办法(试行)》将于2024年3月1日起正式实施,强调药物临床试验机构备案管理后研究者的责任和风险防控意识,加大违法违规行为的查处力度。国家药品监督管理局对药物临床试验数据的现场核查结果显示,研究者在履职能力和对临床试验质量的把控方面仍然存在诸多问题,包括研究者资质欠缺、不能保证试验条件、《药物临床试验质量管理规范》(GCP)意识不足、知情同意过程与试验记录不规范、方案违背、受试者权益保护不充分、质控不到位、试验用药品管理不规范等,影响临床试验质量。为不断提升药物临床试验质量,本研究在强调开展临床研究的重要性和必要性的同时,基于现行GCP对研究者职责要求,探讨研究者必备的能力与要求,如保护受试者权益和安全、做好临床试验风险防控、严格遵守临床试验方案、加强系统培训、掌握试验技术和GCP及其他相关法规知识等内容,进一步明确临床试验高质量发展时期研究者的使命,旨在强化研究者尤其是主要研究者(PI)的主体责任意识,有效助推临床试验高质量发展。

关键词：药物临床试验研究者职责质量控制受试者权益保护

N-甲基亚硝基脲诱导p53+/-小鼠胸腺淋巴瘤模型的建立

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药物评价研究 2024年第11期 2607-2612页

作者：叶润泽张勇林志屈哲李双星张頔杨艳伟王三龙刘甦苏霍桂桃中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室中国药科大学基础医学与临床药学学院中国食品药品检定研究院实验动物资源研究所

目的通过N-甲基亚硝基脲（MNU）诱导p53+/-小鼠产生胸腺T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）。方法采用单次ip给予p53+/-小鼠75 mg·kg-1MNU，并于给药后进行一般症状观察、摄食量及体质量测定；给予MNU 10周后全自动生化分析仪检测血清碱性... 详细信息

目的通过N-甲基亚硝基脲（MNU）诱导p53+/-小鼠产生胸腺T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）。方法采用单次ip给予p53+/-小鼠75 mg·kg-1MNU，并于给药后进行一般症状观察、摄食量及体质量测定；给予MNU 10周后全自动生化分析仪检测血清碱性磷酸酶（ALP）、乳酸脱氢酶（LDH）水平；解剖后进行大体检查，HE染色后进行胸腺组织病理学检查；免疫组化检测胸腺CD20、CD3、CD68表达。结果与对照组比较，p53+/-小鼠的摄食量和体质量降低（P<0.05、0.01），第9～10周可见消瘦、弓背及呼吸急促症状，甚至动物死亡；血清ALP明显降低（P<0.01）,LDH明显升高（P<0.01）；大体病理学检查胸腺体积增大，呈浅黄白色，镜检可见胸腺恶性淋巴瘤；免疫组化检测胸腺恶性淋巴瘤CD3和CD68呈阳性表达，CD20呈阴性表达。结论单次给予75 mg·kg-1MNU可诱导p53+/-小鼠产生胸腺恶性淋巴瘤，且为T细胞来源，其形态学与免疫学特征与T-LBL相似。

关键词： N-甲基亚硝基脲 p53+/-敲除小鼠胸腺 T淋巴母细胞淋巴瘤模型建立

柴金解郁安神片调控CaMKII和Cofilin双信号通路改善抑郁症海马谷氨酸能神经元突触重塑

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中国药理学通报 2024年第8期40卷 1523-1532页

作者：刘检唐林赵洪庆刘林杨蕙李薇孟盼王宇红湖南中医药大学第一附属医院医学创新实验中心湖南长沙410007 抑郁类疾病中医药防治湖南省重点实验室湖南中医药大学科技创新中心湖南长沙410208 中药粉体与创新药物省部共建国家重点实验室培育基地湖南中医药大学科技创新中心湖南长沙410208

目的探讨柴金解郁安神片调控钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKII)和Cofilin双信号通路,改善抑郁症海马谷氨酸能神经元突触重塑的分子机制。方法皮质酮联合脂多糖建立抑郁症体外细胞模型,实验设正常组、模型组、GR阻断剂组、GR激动剂组... 详细信息

目的探讨柴金解郁安神片调控钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKII)和Cofilin双信号通路,改善抑郁症海马谷氨酸能神经元突触重塑的分子机制。方法皮质酮联合脂多糖建立抑郁症体外细胞模型,实验设正常组、模型组、GR阻断剂组、GR激动剂组、CX3CR1阻断剂组、CX3CR1激动剂组、柴金解郁安神片组、柴金解郁安神片联合GR激动剂组、柴金解郁安神片联合CX3CR1激动剂组,观察星形胶质细胞、小胶质细胞、前扣带皮层(anterior cingulate cortex,ACC)和海马神经元形态结构变化;检测ACC和海马谷氨酸能神经元激活及突触重塑情况;免疫荧光、Western blot分别检测海马谷氨酸能神经元内突触重塑相关谷氨酸受体2A(GRIN2A)、GRIN2B、CaMKII、MK2、Cofilin蛋白表达水平。结果柴金解郁安神片能明显改善胶质细胞、ACC和海马神经元损伤,并抑制ACC和海马谷氨酸能神经元异常激活,同时下调GRIN2A、GRIN2B、MK2蛋白,上调CaMKII、Cofilin蛋白,继而改善海马谷氨酸能神经元突触可塑性损伤和突触重塑。结论柴金解郁安神片能有效改善抑郁症海马谷氨酸能神经元突触重塑,其分子机制与调节突触重塑相关NR/CaMKII、MK2/Cofilin信号通路有关。

关键词：抑郁症谷氨酸能神经元突触重塑 NR/CaMKII MK2/Cofilin 柴金解郁安神片