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PAX 6新发移码和无义变异导致中国先天性无虹膜病一家系临床表型和基因型分析

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中华实验眼科杂志 2024年第10期42卷 927-931页

作者：王冬冬杜娇黄子旭但汉东林作鹏宋宗明河南省人民医院河南省立眼科医院郑州大学人民医院郑州450003 武汉英视特生物科技有限公司武汉430000

目的分析先天性无虹膜病一家系的临床表现及其致病原因,并分析候选变异对蛋白结构的影响。方法采用家系调查研究方法,收集2023年6月于河南省立眼科医院就诊的中国河南地区汉族先天性无虹膜病一家系2代3人的临床资料,其中患者1例。详细... 详细信息

目的分析先天性无虹膜病一家系的临床表现及其致病原因,并分析候选变异对蛋白结构的影响。方法采用家系调查研究方法,收集2023年6月于河南省立眼科医院就诊的中国河南地区汉族先天性无虹膜病一家系2代3人的临床资料,其中患者1例。详细询问患者及其家系成员病史,并进行全面眼科检查,包括视力、眼压、眼前节照相、彩色眼底照相、超声生物显微镜、光学相干断层扫描等。采集该家系成员外周血,对患者进行全外显子组测序,其他成员采用Sanger测序验证。对新发现的变异位点进行致病性和蛋白结构分析。结果先证者男,23岁,双眼视力较差、无虹膜、角膜变性、晶状体轻度混浊、前房较浅且眼压高、周边视网膜变性、黄斑发育不良。先证者父母临床表型未见明显异常。全外显子组测序显示,PAX 6基因外显子10存在移码和无义变异c.734_735del(***245Asnfs*20),该变异为第734~735位碱基缺失,导致其245位精氨酸变异为天冬酰胺,并在其后19个氨基酸处提前出现终止密码子。该变异在HGMD、Clinvar、千人基因组和gnomAD数据库均未见收录。先证者父母未携带该变异,符合家系共分离。通过SMART工具进行亚结构鉴定发现该变异位于HOX结构域中。氨基酸保守性分析发现PAX 6基因翻译的氨基酸序列第245位精氨酸在人、小家鼠、家犬、非洲爪蟾、猕猴等物种中高度保守。经ACMG《序列变异解读标准和指南》评估,该变异被分类为致病性变异(PVS1+PS2+PM2+PP3)。蛋白结构分析显示,PAX6蛋白的同源结构域和富含脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸的结构域缺失。结论PAX 6基因新发移码和无义致病性变异c.734_735del(***245Asnfs*20)是该先天性无虹膜病家系的致病变异位点,该变异使PAX6蛋白同源结构域和富含脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸的结构域缺失。

关键词：无虹膜家系移码变异 PAX 6基因基因分析

VEGF在糖尿病视网膜病变破坏血-视网膜屏障机制中的研究新进展

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国际眼科杂志 2024年第8期24卷 1260-1265页

作者：王苏涵张乐颖秦婷婷王娇娇宋宗明河南大学人民医院、河南省人民医院、河南省立眼科医院河南省郑州市450003 新乡医学院河南省新乡市453003

糖尿病视网膜病变(DR)是成年人视力下降甚至失明的常见原因之一,由多种发病机制共同作用,其机制虽尚未完全阐明,但血-视网膜屏障破坏是DR的关键过程。血管内皮生长因子(VEGF)作为高度内皮特异的促血管内皮生长因子,是视网膜病理性新生... 详细信息

糖尿病视网膜病变(DR)是成年人视力下降甚至失明的常见原因之一,由多种发病机制共同作用,其机制虽尚未完全阐明,但血-视网膜屏障破坏是DR的关键过程。血管内皮生长因子(VEGF)作为高度内皮特异的促血管内皮生长因子,是视网膜病理性新生血管形成、破坏血-视网膜屏障的关键因子,因此全面地了解VEGF促进DR血-视网膜屏障破坏的病因病机,成为深入探索DR发病机制的关键。文章围绕DR探讨了VEGF与视网膜血管内皮细胞间的通透性、血管炎性反应、细胞凋亡反应、氧化应激、线粒体损伤以及内质网应激之间的相关机制,以期为VEGF在DR破坏血-视网膜屏障机制研究提供参考。

关键词：糖尿病视网膜病变血-视网膜屏障血管内皮生长因子(VEGF)

Notch1和自噬对高糖诱导下的人视网膜色素上皮细胞的作用

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眼科新进展 2024年第10期44卷 780-785页

作者：秦婷婷王苏涵张乐颖王娇娇宋宗明新乡医学院研究生院河南省新乡市453003 河南省人民医院眼科河南省立眼科医院河南省郑州市450003 河南大学人民医院眼科河南省郑州市450003

目的观察高糖条件下Notch1与自噬之间的关系,并探讨Notch1抑制剂DAPT和自噬抑制剂3-MA对高糖培养的人视网膜色素上皮细胞的影响。方法预实验选定25 mmol·L^(-1)葡萄糖作为ARPE-19细胞的高糖培养液,5 mmol·L^(-1)3-MA作为自噬抑制剂浓... 详细信息

目的观察高糖条件下Notch1与自噬之间的关系,并探讨Notch1抑制剂DAPT和自噬抑制剂3-MA对高糖培养的人视网膜色素上皮细胞的影响。方法预实验选定25 mmol·L^(-1)葡萄糖作为ARPE-19细胞的高糖培养液,5 mmol·L^(-1)3-MA作为自噬抑制剂浓度。将体外培养的ARPE-19细胞随机分为对照组(添加5 mmol·L^(-1)葡萄糖培养48 h)、高糖组(添加25 mmol·L^(-1)葡萄糖培养48 h)、高糖+DAPT组(添加25 mmol·L^(-1)葡萄糖+40μmol·L^(-1)DAPT,40μmol·L^(-1)DAPT先处理2 h,然后更换25 mmol·L^(-1)葡萄糖处理48 h)及高糖+3-MA组(添加25 mmol·L^(-1)葡萄糖+5 mmol·L^(-1)3-MA,5 mmol·L^(-1)3-MA处理2 h,然后更换25 mmol·L^(-1)葡萄糖处理48 h)。采用透射电镜观察各组细胞超微结构;CCK-8和划痕实验检测各组细胞增殖和迁移情况;Western blot检测各组细胞Notch1和自噬相关蛋白LC3、Beclin1的蛋白表达情况;RT-PCR法检测各组细胞中Notch1、LC3、Beclin1的mRNA相对表达量。结果透射电子显微镜下对照组细胞结构正常,核呈圆形或卵圆形,自噬小体少量可见;高糖组细胞损伤略微明显,胞质不均且可见较多自噬溶酶体。与对照组相比,高糖组细胞增殖、迁移能力均上升,Notch1、LC3、Beclin1的mRNA和蛋白表达水平均增高(均为P<0.05);与高糖组相比,高糖+DAPT组细胞增殖、迁移能力均下降,Notch1、LC3、Beclin1的mRNA和蛋白表达水平均降低(均为P<0.05);与高糖组相比,高糖+3-MA组细胞增殖、迁移能力均下降,LC3、Beclin1的mRNA和蛋白表达水平均降低(均为P<0.05)。结论高糖可激活Notch1和自噬过程并促进ARPE-19细胞的增生,而Notch1抑制剂DAPT和自噬抑制剂3-MA在一定程度上可抑制自噬的进程,发挥抑制细胞增生的作用。

关键词：自噬 Notch信号通路人视网膜色素上皮细胞高糖

CHRDL1基因无义变异引起大角膜免疫反应

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中华眼视光学与视觉科学杂志 2024年第6期26卷 450-459页

作者：史平玲但汉东王艳歌王娇娇张贝贝魏圆梦唐贺李苗宋宗明郑州大学人民医院河南省人民医院河南省立眼科医院郑州

目的: 确定先天性大角膜一家系致病基因变异, 并探讨该基因致病机制。方法: 实验研究。于2022年7月采集一X连锁大角膜(MGC1)家系先证者1例和其他家系成员2例的外周静脉血标本。并详细采集患者病史后, 对患者行最佳矫正视力(BCVA)、眼压... 详细信息

目的: 确定先天性大角膜一家系致病基因变异, 并探讨该基因致病机制。方法: 实验研究。于2022年7月采集一X连锁大角膜(MGC1)家系先证者1例和其他家系成员2例的外周静脉血标本。并详细采集患者病史后, 对患者行最佳矫正视力(BCVA)、眼压、裂隙灯显微镜联合前置镜、眼前节分析(OrbscanⅡ)、角膜地形图和眼底彩色照相检查。应用包含439个基因的眼前节疾病检测Panel和包含22个基因的青光眼检测Panel进行靶向捕获富集及高通量测序, 筛选与疾病表型相关的致病基因变异, 并使用Sanger测序进行验证。利用RT-PCR和免疫蛋白印迹法检测CHRDL1基因mRNA和蛋白的表达;荧光显微镜观察绿色荧光蛋白的表达。通过转录组测序和生物信息学分析, 检测CHRDL1无义变异对分子功能和信号通路的影响。数据均采用独立样本t检验进行分析。结果: 先证者被诊断为MGC1, 眼压最高达27 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);角膜中央厚度右眼为469 μm, 左眼为470 μm, 均减少;角膜直径右眼为13.95 mm, 左眼为13.65 mm。基因检测结果显示, 先证者CHRDL1基因存在c.36delC(***12*)半合子无义变异。与pHBLV-CHRDL1wt组比较, pHBLV-CHRDL1Tyr12*组CHRDL1蛋白表达显著下降(t=24.16, P<0.001), CHRDL1Tyr12*变异能够激活免疫系统信号通路并促进炎症因子和趋化因子表达。结论: CHRDL1基因c.36delC(p. Tyr12*)无义变异为MGC1家系的变异位点, 该变异激活的免疫信号通路可能在MGC1的发病机制中发挥重要作用。

关键词：大角膜青光眼 CHRDL1基因免疫反应

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外泌体miRNA在眼病治疗中的研究进展

国际眼科纵览 2024年第1期48卷 29-34页

作者：常雪柯王艳歌高优歌侯慧敏宋宗明郑州大学人民医院、河南大学人民医院、河南省人民医院、河南省立眼科医院、河南省眼科研究所郑州450003

外泌体是一种小的细胞外囊泡,内含DNA、RNA、蛋白质等多种细胞成分。外泌体中的miRNA可免受核糖核酸酶的降解从而介导细胞间信息交流,并参与细胞的增殖与凋亡、炎症反应、氧化损伤和新生血管形成等生理或病理过程。眼内的外泌体miRNA来... 详细信息

外泌体是一种小的细胞外囊泡,内含DNA、RNA、蛋白质等多种细胞成分。外泌体中的miRNA可免受核糖核酸酶的降解从而介导细胞间信息交流,并参与细胞的增殖与凋亡、炎症反应、氧化损伤和新生血管形成等生理或病理过程。眼内的外泌体miRNA来源广泛,并在许多眼病中存在差异性表达,在眼病发生与发展中具有重要调控作用。外泌体miRNA的研究有望为眼病治疗提供新的靶点和为新药研发提供实验依据。本文对外泌体miRNA在眼病治疗方面的研究进展进行综述。

关键词：外泌体 miRNA 眼科疾病

The essential role of N6-methyladenosine RNA methylation in complex eye diseases

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Genes & Diseases 2023年第2期10卷 505-520页

作者： Xiaohua Li Binyun Ma Wenfang Zhang zongming song Xiaodan Zhang Mengyu Liao Xue Li Xueru Zhao Mei Du Jinguo Yu Shikun He Hua Yan Henan Provincial People’s Hospital Henan Eye HospitalHenan Eye InstituteHenan Key Laboratory of Ophthalmology and Visual SciencePeople’s Hospital of Zhengzhou UniversityPeople’s Hospital of Henan UniversityZhengzhouHenan 450003China Department of Medicine/Hematology Keck School of Medicine of the University of Southern CaliforniaLos AngelesCA 90033USA Department of Ophthalmology Lanzhou University Second HospitalLanzhouGansu 730030China Department of Ophthalmology Tianjin Medical University General HospitalLaboratory of Molecular OphthalmologyTianjin Medical University. Department of Pharmacology and Tianjin Key Laboratory of Inflammation BiologySchool of Basic Medical SciencesTianjin Medical UniversityTianjin 300052China Department of Pathology and Ophthalmology USC Roski Eye InstituteKeck School of MedicineUniversity of Southern CaliforniaLos AngelesCA 90033USA

There are many complex eye diseases which are the leading causes of blindness,however,the pathogenesis of the complex eye diseases is not fully understood,especially the underlying molecular mechanisms of N6-methyladenosine(m6A)RNA methylation in the eye diseases have not been extensive *** review summarizes the latest advances in the studies of m6A modification in the pathogenesis of the complex eye diseases,including cornea disease,cataract,diabetic retinopathy,age-related macular degeneration,proliferative vitreoretinopathy,Graves’disease,uveal melanoma,retinoblastoma,and traumatic optic *** further discuss the possibility of developing m6A modification signatures as biomarkers for the diagnosis of the eye diseases,as well as potential therapeutic approaches.

关键词： Degeneration Eye diseases Fibrosis Inflammation m6A RNA methylation Tumor

Functional non-homologous end joining patterns triggered by CRISPR/Cas9 in human cells

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Journal of Genetics and Genomics 2018年第6期45卷 329-332页

作者： Fayu Yang Xianglian Ge Xiubin He Xiexie Liu Chenchen Zhou Huihui Sun Junsong Zhang Junzhao Zhao zongming song Jia Qu Changbao Liu Feng Gu School of Ophthalmology and Optometry Eye Hospital Wenzhou Medical University State Key Laboratory and Key Laboratory of Vision Science Ministry of Health and Zhejiang Provincial Key Laboratory of Ophthalmology and Optometry Wenzhou 325027 China The Second Affiliated Hospital and Yuying Children's Hospital of Wenzhou Medical University Wenzhou 325000 China Henan Eye Institute Henan Eye Hospital Henan Provincial People's Hospital and People's Hospital of Zhengzhou University Zhengzhou 450003 China

CRISPR/Cas9-mediated genome engineering technologies are now widely applied in various organisms,including mouse and human cells（Cong et al.,2013;Mali et al.,2013;Yang et al.,2013;Hsu et al.,2014）.The most widely us... 详细信息

关键词： GFP Functional non-homologous end joining patterns triggered by CRISPR/Cas9 in human cells PCR RNA HEK

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眼底多模式影像的进展及其现阶段存在的问题

中华眼底病杂志 2022年第2期38卷 93-97页

作者：宋宗明郭晓红河南省立眼科医院河南省眼科研究所河南省人民医院眼科郑州大学人民医院郑州450003

眼底疾病认知的更新离不开眼底多模式影像的快速发展。特别是近年来广角及超广角眼底照相、超广角荧光素眼底血管造影、吲哚青绿血管造影、眼底自身荧光及光相干断层扫描血管成像等检查的应用,让临床医师对周边部视网膜病变的观察更为直... 详细信息

眼底疾病认知的更新离不开眼底多模式影像的快速发展。特别是近年来广角及超广角眼底照相、超广角荧光素眼底血管造影、吲哚青绿血管造影、眼底自身荧光及光相干断层扫描血管成像等检查的应用,让临床医师对周边部视网膜病变的观察更为直接;自适应光学及荧光寿命成像检眼镜的应用,使临床医师在细胞及代谢层次对眼底疾病有了更进一步的认识。多模式影像之间相辅相成,可以从不同角度、不同层次反映疾病的病变特征。同时,眼底影像的数字化及智能化也在快速发展。但是如何正确使用多模式影像,如何正确理解人工智能在眼科影像的应用以及如何从影像中归纳总结,也是每位眼科医生需要思考的问题。

关键词：视网膜疾病脉络膜疾病述评多模式影像

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光感受器661细胞系早期低氧损伤转录组测序的生物信息学分析

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中华眼底病杂志 2021年第3期37卷 214-223页

作者：杨琪翔史平玲卢聪宋昊宋宗明郑州大学人民医院河南省人民医院河南省立眼科医院河南省眼科研究所郑州450003

目的观察661W细胞低氧条件下基因表达水平和信号通路的早期改变,寻找潜在功能性靶基因。方法将培养的小鼠661W细胞分为低氧处理组、常氧对照组。低氧处理组细胞置于37℃、体积分数分别为1%、5%CO2的三气培养箱中培养;常氧对照组细胞置... 详细信息

目的观察661W细胞低氧条件下基因表达水平和信号通路的早期改变,寻找潜在功能性靶基因。方法将培养的小鼠661W细胞分为低氧处理组、常氧对照组。低氧处理组细胞置于37℃、体积分数分别为1%、5%CO2的三气培养箱中培养;常氧对照组细胞置于37℃、体积分数为5%CO2培养箱中培养。培养4 h后,采用高通量测序技术对两组661W细胞进行转录组测序,筛选显著差异表达基因(DEG)。对筛选得到的DEG进行聚类热图分析、基因注释(GO)功能富集分析、京都基因与基因组百科全书(KEGG)的信号通路富集分析和蛋白互作网络(PPI)分析。采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)对DEG mRNA表达进行验证。结果共筛选出506个DEG,其中上调基因459个,下调基因47个。GO功能富集分析结果显示,DEG主要富集的生物过程是细胞对低氧反应、糖酵解、细胞增生负调控及凋亡等。KEGG信号通路富集分析结果显示,糖酵解与糖异生、果糖代谢、磷酸戊糖途径以及淀粉和蔗糖代谢等糖代谢途径被显著富集。缺氧诱导因子(HIF)-1α信号通路、糖酵解、FoxO信号通路、胰岛素信号通路和腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信号通路参与了上述过程。PPI分析结果显示,低氧相关的关键基因是Aldoa、Aldoc、Gpi1、Hk2、Hk1、Pfkl、Pfkp、Vhl、Fbxo10、Fbxo27。RT-PCR检测结果显示,低氧处理组细胞中15个DEG mRNA表达水平均较常氧对照组升高,差异有统计学意义(P<0.05)。N-myc下游调控基因-1(Ndrg1)、Mt1及血管内皮生长因子A(VEGFA)mRNA表达水平有低氧时间依赖性。结论低氧下DEG主要为糖代谢相关基因、细胞对缺氧反应相关基因以及调控增生和凋亡相关基因。HIF-1α信号通路、糖酵解、FoxO信号通路和AMPK信号通路参与了低氧下661W细胞的早期改变。Aldoa、Aldoc、Gpi1、Hk2、Hk1、Pfkl、Pfkp、Vhl、Fbxo10、Fbxo27可能在661W细胞应对低氧反应中起到关键作用。Ndrg1、Mt1及VEGFA可作为研究缺血、缺氧相关眼底疾病的潜在功能性靶基因。

关键词：光感受器细胞缺氧转录组计算生物学